Способ получения производных 2,4,-бис/азиридинил-1/-6-амино- симмтризина

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕПЙЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11); } 2 3. 2 72 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 05.05.74 (21} 2018803/04 с присоелинением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.07.76.Бюллетень № 26 (51) М, Кл.

С 07 3 251/18

Государственный комитет

Совета ) иниатров СССР оо делам иэаоретений и открытий (53) ДК 547.872.1. (088. 8) (45) Дата опубликования описания 10.10,76

А. Л. Ремизов, Б. О. Крайз, Л. Л. Малюгина и P. И. Полькина (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Научно-исследовательский институт онкологии и (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4-БИС-(АЗИРИДИНИЛ-1)-6-AM ИНО-СИММ-ТРИАЗ11ЫА

Изобретение относится к способу полу -! чения новых производных 2,4-бис-(азиридинил-1 }-6-амино-симм-триазина, которые могут найти применение в качестве биологи чески активных веществ. 5

Известна реакция. последовательного ами.—, нолиза хлористого цианура оксиалкиламинами и этиленимином.

Однако способ получения как и сами ,ооединения — производные 2,4-бис-(азири- 10

1 динил-1)-6-амино-симм-триазина общей формулы й

2О где Р— водород, метил, этил или 2-окси-.: этил;

R — водород или метил, в литературе не описаны и являются новыми, а также обладают повышенной растворимостьюв воде.t 25

Способ заключается в том, что хлорисгый цианур подвергают взаимодействию с первичным амином обшей формулы 11 н иск Гена )он) где R и К имеют указанные выше значения, в присутствии основания в среде растворителя и реакцией полученного 2,4-дихлор-6;амино-симм-триазина, с этиленимином в среде растворителя в присутствии основания. Предпочтительно реакцию хлористого цианура с амином обшей формулы 11 проводят в ацетоне или водном ацео тоне при температуре от -10 до +10 С в присутствии основания. Б качестве основания могут быть использованы избыток ами« на, водные растворы карбонатов щелочных металлов, щело;ей. В начале реакции предпочтительно поддерживать pl{ реакционной смеси 6,0-6,5, в конце — 8,0-8,5. Реакцию полученного производного 2,4-дихлор-6-амино-симм-триазина с этиленимином лучше проводить в среде органического растворителя, предпочтительно и диоксане при

5-10 С.

521272

В качестве акцептора хлористого водорода в этой реакции используют высокоосновные третичные эмины> предпочтительно триэтиламин в изомолярном,к этиленимицу количестве.

П р и м, е р 1. Получение 2,4-бис(азидиринил-1)-6-(1,3-диоксиизопропил)-амино-симм-триазина. а. Конденсация хлористого цианура с

1,3-диоксиизопропиламином. К раствору

0,02 моль хлористого цианура в 80 мл ацетона при интенсивном перемешивании и о охлаждении no - 5 С по каплям прибавляют раствор 1,3-диоксиизопропиламина в

20 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная смесь оставалась почти нейтраль4 ной (рН 6-7 при контроле с помощью рН-

-метра со стеклянным электродом). Далее жидкость осторожно подщелачивают 20 мл

1 н. ЙаОН, поддерживая щелочность в пределахсрН 8,0-8,5, а температуру на уровне -5 С. Окончив добавление щелочи, прекращают охлаждение, дают смеси принять комнатную температуру и ацетон отгоняют в вакууме йри температуре бани не выше о

30 С. Кубовый остаток охлаждают в ледяной бане и выделившийся осадок отфильтровывают, хорошо отжимают на фильтре, растворяют в 160 мл этилацетата (на холоду) и раствор сушат над безводным сульфатом магния. Водный фильтрат насыщают хлористым натрием и экстрагируют продукт реакции 150 мл этилацетата (пятью порциями. по 30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом магния.

Оба этилацетатных раствора после отделения осушителя обьединяют и упаривают в вак8уме (при температуре в бане не выше

30 С) до объема 20 мл. Остаток разбавляют 60 мл гексана и после стояния в течение 30-60 мин отфильтровывают выделивший ся осадок, который промывают на фильтре

5-10 мл гексана и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 3,8-3,9г белого порошка (78-81,5% от теоретического), который анализируют на хлор, Про-. дукт, содержащий не менее 29% галогена, можно использовать в следующей стадии синтеза, Менее чистый кристаллизуют из

20 об. ацетона, причем сгущениями маточника (в вакууме) получают дополнительное количество вещества, которое в случае необ, ходимости подвергают повторной кристаллизации. В последнем случае получают суммарно 2,3-2,4 r очищенного,вещества (4850% от теоретического). Двукратная кристаллизация продукта, полученного непосред- ственно из реакции, дает такой же чистый препарат.

2,4-Дихлор-6-(1,3-диоксиизопропил)-амино-симм-триазин — белый микрокристьллический порошок, растворимый в воде и в полярных органических растворителях. Оп6 ределенной температуры плавления не имеет, т. к. при нагревании быстро разлагается. . Найдено,%: < 23,2, 23,1; С1, 29,3, 29,5.

С6Нв М40 С

Вычислено,%: М 23,42; Ct 29,70. б) Аминирование 2,4-дихлор-6- (1, З-диок-. сиизопропил)-амино-триазина этиленимином, 0,015 моль аминируемого продукта раст-, воряют в 100 мл безводного диоксана и к о охлаждаемому раствору при +10 С и.механическом перемешивании прибавляют по кап-, лям раствор 0,045 моль этиленимина и

0,045 моль триэтиламина в 40 мл диоксана в течение 15-20 мин, после чего реакционной массе дают медленна принять ком

20 натную температуру и размешивают в течение еще 3,5 ч. Для завершения реакции смесь выдерживают в течение 1 ч при о

40-45 С,.образующийся осадок гидрохлори» да триэтиламина отделяют фильтрованием, промывают на фильтре 10 мл диоксана и объединенный фильтрат упаривают в вакууме (при температуре в бане не выше 40 C) почти досуха. Сиропообразный остаток об- рабатывают безводным эфиром до затверЗ0 девания массы, образовавшийся осадок от- . фильтровывают и кристаллизун т из восьми- кратного объема абсолютного метанола, Кристаллический продукт выделяется после выдеркки в течение нескольких часов при

35 0-2 С. Получают 1,55 г целевого вещества. Дополнительное количество продукта (0,49 г) выделяется при упаривании фильтрата на 2/3. В итоге получают 2,04 г

Щ (54% от теоретического) 2 4-бис-азипириФ динил-1-6-(1,3-диоксиизопропил)-амино-симм-триазина в виде белого порошка, не имеющего определенной температуры плавления.

45 Вещество растворяется в воде, низших спиртов, мало растворимо в этилацетате, бензоле.

Найдено,%: N 33, 95, 33, 83, С„, Н„н,.о,.

50 Вычислено,%: Й 33, 35.

Найдено: эквивалент по азиридиновой группе 128,5.

Вычислено: эквивалент по азиридиновой группе 126,14.

6@ Пример 2. Получение 2,""-бис-(ази ридинил-1 )-6-(диокси-трет-бутил) -амино-симм-триазина. а) Конденсация цианурхлорида с диокси-трет-бутиламином. Реакцию между 0,02 » моль хлористого цианура и эквимолекуляр521 272

5 ным количеством диокси-трет-бутиламин4 проводят в условиях, описанных в примере

1 с той лишь разницей, что для ускорения процесса допускают более высокие значения pH: 7,0-7,5 при загрузке амина и

8,0-8,5 при добавлении раствора едкого натра.

После завершения реакции, нв что уходит 1,5 ч, ацетон отгоняют в вакууме, апродукт реакции извлекают этилацетатом.

Высушенный экстракт сгущают в вакууме почти досуха и оставшийсч сироп обрабатывают 20-30 мл гексвна и отфильтровывают. Получают 4,06 г (80% от теоретического) неочищенного продукта, пригодного, однако для дальнейшего использования.

При необходимости вещество кристаллизуют иэ десятикратного обьема этилацетата.

2,4-Дихлор-6-(диокси-трет-бутил)-амино;-симм-триазин - белый порошок, разлага ющийся при нагревании и не имеющий оп-! ределенной температуры плавления.

Найдено,%: Ci 27,6; N 21,9, 22,2.

С Н10 "4 °

Вычислено,%: С128,5; . N 22, 12, б) Аминирование 2,4-дихлор-6-(диекси-трет-бутил)-амино-симм-триазина этиленимином.

0,015 моль вминируемого продукта растворяют в 100 мл безводного диоксана и в условиях, аналогичных приведенным в предыдущем примере, проводят реакцию, прибавляя по каплям раствор 0,045 моль этиленнмина и 0,045 моль триэтилвмина

ia 50 мл диоксана. После завершения реак1 цип и отделения гидрохлоридв триэтиламина раствор целевого продукта сгущают до объема 10 мл, разбавляют 60 мл гексана и оставляют в вакууме на несколько часов ; при 0-2 С. Образовавшийся осадок отфиль- о тровывают, кристаллиэуют из десятикратного объема абсолютного этанола и получают 2,1 г (53% от теоретического) 2,4-., -бис-(азиридинил-1 )-6-(диокси-трет-бутил)-амико- симм-тривзина в виде белого порошка, не имеющего определенной температуры плавления. Дополнительное количество это,го продукта (около 0,5 r) выделяется после упариввния спиртового фильтратв до 1/5 первоначального объема. Общий выход составляет 2,58 r (65% от теоретического).

Вещество растворимо в воде, в низших спиртах и хлороформе и мало растворимо в этилацетате и бензоле.

Найдено,%: и 31,6, 31,7.

С11 Н18 N60a

Вычислено,%: М 31,70. ,Найдено: эквивалент по азиридиновой группе 135,0.

25 порошок, разлагающийся при нагревании и неимеющий определенной температуры плавления. г

0,015 моль вминируемого продукта расч воряют в 40 мл безводного диоксанв и в ,1 . условиях, аналогичных указанным в предыщ дущих примерах, проводят реакции, прибавляя по каплям раствор 0,045 моль этилен имина и 0,045 моль триэтиЛамйна в 25 мл ,диоксана. После завершения реакции и отделения гидрохлоридв триэтиламина раствор целевого продукта упвриввют в вакууме, остаток растворяют 15 мл безводного бен,.зола и разбавляют 4.5 мл гексвнв. Выпввс-. шую маслянистую массу оставляют кристал,: лизоваться в холодильнике на ночь. Полу50 затвердевшую массу после деквнтации растворителей кристаллизуют из 35 мл безводного ацетона. После выдерживания в тече.— о ние нескольких часов при 0-2 С и фильтровании выпавших кристаллов получают 1,65 r

55 2,4-бис-(взиридинил-1 )-6-метил-(диокси-трет-бутил) -амина-симм-тривзина. Дополг нительное количество этого продукта (около 0,5 г) выделяется после упаривания ацетонового маточника до 1/4 первоначально60 го объема„

Вычислено: эквивалент по азиридиновой группе 1 33, 1 5.

Пример 3. Получение 2,4-бис-.(взиридинил-1 )-6-метил-(диокси-трет-бутил)-амино-симм-тривзина. а) Конденсацию хлористого- цианура с метил-(диокси-трет-бутил ) -амином проводят в условиях примеров 1 и 2. Однако подшелвчивание реакционной среды раствором едкого нвтра ведут в течение 3,5 ч. Отогнав в вакууме ацетон, продукт реакции извлекают этилвцетатом. Высушенный экстракт упариввют в вакууме до состояния сиропа, который последовательно разбавляют 6 мл безводного бензола и 30 мл гексвнв. При растирании или внесении затравки масло эатвердевает. Твердое вещество отфильтровывают и промывают на фильтре,. смесью бенэола с гексаном (1:2). Получают 4,3-4,4 r (80-82% от теоретического) продукта, пригодного для последующего синтеза. Для анализа вещество криствллизуют чз бенэола (1:20) . 2,4-Дихлор-б-метил-(диокси -трет-бутил)-вмино-симы-триазин - белый

Найдено,%: Qt26,3, 26,26; М 21,22, 21,15.

СН 0С1

Вычислено,%: О.26,6; 20, 95.

Аминирование 2,4-дихлор-6-(метилдиокси-трет-бутил)-амино-симм-тривзина этиленимином.

1, Способ получения производных 2,4-бис-— (аэиридинил-1 )-6-амино-симм-триазина

5 обшей формулы 1 н2Nсях(ск (122)OH)2 амина, Общий выход составчяет 2,19 r (52% от теоретического) . Вещество растворимо в вод», низших спиртах и хлороформе, Крис таллизуется иэ этилацетата, бецэода, ац»тона. ! !айдено,9 . М 29,87, 30,09.

Си }!го !460k

Вычислено,%: N 30,0.

l-!айдено: эквивалент по аэиридиновой группе 141,2, 141,5. 1О

Вычислено: эквивалент по аэиридиновой группе 140,15.

Пример 4. Получение 2,4-бис-(аэиридинил-1)-6-(триокси-трет-бутил)-BMH но-сим м-триазина. l5

0,15 моль 2,4-дихлор-6-(триокси-трет-бутил)-амико-симм-триазина растворяют в 180 мл безводного! диоксана и в условиях примера 1 проводят загрузку раствора 0»48 моль этиленимина и 0,45 моль триэтилами-, на в 50 мл диоксана, а также выдержку реакционной массы. Не дав массе охладить-. ся, отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина, промывают его 40 мл диоксака и обьединенный фильтрат сгущают до обьема 25-30 мл, что приводит к выделению осадка целевого продукта, который отфильтровывают, промывают 5-10 мл диоксана и очищают кристаллизацией из 1215 мл метанола. Выход 3,0 г (71% от теоретического), Полученное вещество представляет собой мелкокристаллический порошок, растворимый в воде, в низших спиртах и трудно растворимый в большинстве органических растворителей. Определенной температуры плавления не имеет, так как при нагревании быстро разлагается.

Найдено,%: 830,2, 30,3.

С1.! Н 8 И О>

Вычислено,%: N, .-,78.

Найдено: эквивалент по азиридиновой группе 140,0, 141,0.

Вычислено: эквивалент по азиридиновой группе 141,15.

Формула изобретения где Й вЂ” водород, метил, этил или 2-оксиэтил;

Й - водород или метил, о т л и ч аю ш и и с я тем, что хлористый цианур подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы !1 где Б, и R имеют указанные выше значения, в присутствии основания в среде раст« ворителя с последующим взаимодействием полученного производного 2,4-дихлор-6-амино-симм-триазина с этиленимином в среде растворителя в присутствии основания, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что взаимодействие» с первичным амином проводят в среде ацетона или водного ацетона при температуре от -10 до о

+10 С, исподьэуя в качестве основания из-, быток первичного амина или водный раствор неорганического основания, поддерживая рН среды в пределах 6,0-6,5 в начале реакции и 8,0-8,5 в конце.

3. Способ по.пп. 1, 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что взаимодействие с этиленимином проводят в среде диоксана при о

5-10 C в присутствии -зомолярного по отношению к этиленимину количества! триэтилСоставитель А. Орлов

Редактор Л. Новожилова Техред.А. Богдан, Корректор A. Лакида

Заказ 4900/545 Тираж 575 Подпис ное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж.-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4