Способ получения димеров 5-ди/ 2-галоидэтил/амино-6- алкилурацилов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ и и 5266! 9

Союз Советскик

Сониалнсгнческих

Республик (61) дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 02.04.74 (21) 2011065/04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 30.08.76. Бюллетень ¹ 32

Дата опубликования описания 12.11.76 (51) М Кч г С07D239/10//

//А 61 К 31/505

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.854.4 (088.8) ло лелем изобретений и открытий (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

E. П. Студенцов, Т. А. Чумак, В. В. Шашкина и E. Г. Сочилин

Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт им. Ленсовета (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕРОВ

5-ДИ-(2-ГАЛОИДЭТИЛ)-АМИ НО-6-АЛ КИЛУРАЦИЛОВ

Изобретение относится к новому способу получения новых соединений, а именно димеров 5-ди- (2-галоидэтил) -BMHHO-6-алкилурацилов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности как группа физиологически активных веществ.

Способы получения указанных соединений в литературе не описаны.

Целью изобретения является разработка способа получения димеров 5-ди-(2-галоидэтил)-амино-6-алкилурацилов в форме высокореакционноспособных кремнийорганических производных.

Предлагаемый способ заключается в том, что 5-ди- (2 -галоидэтил) -амино-6-алкилурацил или его N -алкилпроизводные силилируют комплексом триметилхлорсилана и триэтиламина в присутствии безводного органического растворителя с образованием 2,4-бис-(трпметилсилилокси)-5-ди-(2 - галоидэтил)-амино6-алкилпиримидина или 1,6-диалкил-4-триметилсилилокси-5-ди-(2 - галоидэтил) - ампнопиримидопа-2, которые затем нагревают в вакууме 15 — 30 мм рт. ст. при температуре 80—

120 С в тече.гпе 10 — 30 час.

Выделение целевых димеров осуществляют путем десилилпрования спиртом и кристаллизацией.

B качестве растворителя могут быть использованы такие органические растворители, как эфир, бензол, диоксан. При этом необходимо соблюдать тщательную осушку растворителей и защиту реакционной массы от влаги воздуха ввиду высокой чувствительности силиловых эфиров к разложению под действием воды.

Г1 р и м е р 1. Димер 5-дп-(2-хлорэтил) -амино-6-метилур ацила (допана) .

5,32 r (0,02 моль) сухого, порошкообразного

5-ди- (2 - хлорэтил) - амино — 6 - метплурацила

10 (допана) суспендируют в 30 мл абсолютного эфира, приоавляют ч,9 г (0,45 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана и затем прикапывают 4,1 г (0,02 моль) сухого триэтиламина. Наблюдается разогрев реакционной

15 массы до 40 С. Смесь интенсивно перемешивают в течение суток с тщательной защитой от влаги воздуха. Осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают в атмосфере сухого азота, промывают абсолютным эфиром и

"0 фильтрат выпаривают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса.

Получают 7,95 r (96%) 2,4-бис-(триметилсилилокси)-5-ди-(2 - хлорэтил)-амино — 6 - метилпиримпдпна (силиловый эфир допана) в

Б виде светло-желтого густого масла, быстро гидролизующегося влагой воздуха. 7,95 г силилового эфира допана нагревают при 110 — 115 C и остаточном давлении 20—

30 мм рт. ст. в течение 25 час. Смолоподобный

30 продукт растворяют в 40 мл метанола, кипя526619

ЙО

5.) 60

Ь5 тят !О мин, обрабатывают осветляющпм углем, фильтруют и раствор выпаривают в вакууме. Пенообразный остаток обрабатывают хлористым метиленом (Зр, 40 мл), нерастворимый осадок (непрореагировавший допан) отделяют, в фильтрат упаривают в вакууме до

10 мл и смешивают при взбалтывании со

100 мл сухого гексана. Растворители декантируют с выпавшего масла, которое затем выдсрживают в вакууме до полной кристаллизации. Операцию переосаждения повторяют.

Получают 2,9 г (59%) димера допана; светло-желтое, аморфное вещество с т. разл. около 80 С.

Найдено, %. С 43,30; Н 5,15; Cl 21,28;

N 17,04.

C i8H25CI3N6O4

Вычислено, %. С 43,60; Н 5,08; Cl 21,45;

N 16,96.

Найденный мол. вес 489,5 (методом изотермической перегонки, растворитель — ацетон).

Вычисленный мол. вес 495,92.

Полученный димер допана хроматографически однороден: Ру=0,18 в тонком слое окиси алюминия (III степень активности) в системе хлористый метилен — метанол (9: 1).

УФ-спектР (в метаноле): Л„а«258 нм (lg8

4,05); Л,„„, 235 нм (1де 3,94); рН 1 (0,1 н.

НС1) Л„акс 258 нм (lge 4,09); Л,кк 235 нм (Ig8

3,98); РН 13 (0,1 í. NaOH) Лмакс 290 нм (lg8

3,96); Л,„„„253 нм (lg8 3,85).

Пример 2. Димер-1-метил-5-ди-(2-хлорэтил)-амино-6 - метилурацила(1 - метилдопана).

5,5 г (0,02 моль) сухого, тонко растертого

1-метил-5-ди — (2 - хлорэтил) - амино - б - метилурацила (1-метилдопана) суспензируют в

40 мл абсолютного диоксана, прибавляют

3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана, затем медленно приливают

3,06 г (0,015 моль) абсолютного триэтиламина.

Смесь перемешивают в течение суток с надежной защитой от влаги воздуха. Затем смесь фильтруют в атмосфере сухого азота, промывают осадок абсолютным диоксаном (25 мл )(2), абсолютным эфиром (20 мл Q 2) .

Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме (с подачей в капилляр сухого азота) при температуре не выше 50 С. После полной отгонки растворителей смолоподобный остаток постепенно кристаллизуется.

Получают 6,3 г (90%) l,б-диметил-4-триметилсилилокси-5 ди- (2 - хлорэтил) - аминопиримидона-2 в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 63 — 66 С. Вещество быстро гидролизуется влагой воздуха до исходного соединения.

Поэтому без дальнейшей очистки оно сразу используется в последующих синтезах.

6,3 г (0,018 моль) l,б-диметил-4-триметилсилилокси - 5 — ди- (2-хлорэтил) -аминопиримидона-2 нагревают при 120 С и остаточном давлении 15 — 20 мм рт. ст. в течение 24 час. Темно-коричневый план растворяют в 60 мл этилового спирта, обесцвсчивают углем, фильтруют и выпаривают полностью и вакууме. Остаток экстрагируют хлористым метиленом (3)()(50 мл), фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме до 15 мл и смешивают со 100 мл сухого пентана. Выпавший аморфный осадок отфильтровывают и сушат в вакуум-эксикаторе над Р205. Получают 2,96 г (63 /с) димера

1-метилдопана; светло-желтые аморфные кристаллы с т. разл. 70 — 75 С (после дополнительной кристаллизации из смеси бензо "t— гексан 1: 2).

Найдено, %. С 45,49; Н 5,72; Cl 20,09;

N 16,13.

С20Н29С13М604.

Вычислено, %. С 45,86; Н 5,58; Cl 20,30;

N 16,04.

Rg=0,33 в тонком слое окиси алюминия (III степень активности) в системе хлористый метилен — метанол (9: 1).

УФ-спектр (в метаноле): Л„„„261 нм (lge

3,97) ., Пример 3. Димер 5-(2 -хлорэтил, 2"-фторэтил) -амино-б-метилурацила (фтордопана) .

Силилируют 5 г (0,02 моль) 5-(2 -хлорэтил, 2"-фторэтил) -амино - 6 - метилурацила (фтордопана) триметилхлорсиланом по примеру 1.

Получают 7,6 г (98/с) 2,4-бис-(триметилсилокси) -5- (2 - хлорэтил, 2 - фторэтил) -амино-6метилпиримидина в виде светло-желтого, прозрачного масла.

7,6 г силилового эфира фтордопана нагревают в вакууме при 110 — 115 С/20 мм рт. ст. в течение суток. После охлаждения твердый плав растворяют в 30 мл горячего метанола, обрабатывают осветляющим углем, фильтруют и раствор упаривают в вакууме до 10 мл и смешивают со 100 мл абсолютного серного эфира. После ночи стояния выпавший белый осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси абсолютный этанол — эфир (1: 3).

Получают 2,0 г (43%) димера фтордопана в виде бесцветного аморфного вещества с т. разл. около 70 С.

Найдено, %. С 45,91; Н 5,60; F 8,07; Cl 7,53;

18,06.

С18Н25Е2С1Х604.

Вычислено, %. С 46,70; Н 5,44; F 8,21; Cl

7,66; N 18,15.

Я =0,21 в тонком слое окиси алюминия (III степень активности) в системе хлористый метилен — метанол (9: 1) .

Найденный мол. вес 457,5; вычисленный—

462,9.

УФ-спектР (в метаноле): Л: акс 260 нм (/gal

3,86); Л.„„„232 нм (lge 3,501); рН 1 (0,1 н.

НС1) Л„„с 260 нм (lge 3,93); Л, 233 нм (lge

3,60); рН 13 (0,1 í. NaOH) Лмакс 283 HM (Ыв

3,64); Л„„„243 нм (lge, 3,70).

526619

Формул а изобретения («1(ii,)" .СН4. .11,Х

1Н.п Ч (CH )-,%0

08i(t Н-,)-, ГН 1Н Х

)М

СН 1 .НдУ

Составитель С. Чернова

Текред 3. Тараненко

Корректор И. Позняковская

Редактор Т. Никольская

Заказ 2269/2 Изд, № 1703 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4Я

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения димеров 5-ди-(2-галоидэтил) -амино-6-алкилурацилов общей формулы

cH2cHvx CHqt- H Л

Н 1 "-Ит -" Г1 1 + t, СН,у

О

Ф .к1 с1 0

R

К где R — низший алкил;

R — атом водорода, низший алкил;

Х, Y — атом галогена, отличающийся тем, что 5-ди- (2 -галоидэтил) -амино-6-алкилурацил или его N -алкилпроизводные силилируют комплексом триметилхлорсилана и триэтиламина в присутствии безводного органического растворителя с образованием 2,4-бис-(триметилсилилокси) -5-ди- (2 галоидэтил) - амино - 6 - алкилпиримидина или 1,6 - диалкил-4-триметилсилилокси - 5-ди- (2 - галоидэтил) - аминопиримидона-2 общих формул где R, R, Х и Y имеют указанные значения, которые затем нагревают в вакууме 15 — 30 мм рт. ст. при 80 — 120 С с последующим выделе20 нием целевого продукта путем десилилирования спиртом и кристаллизации.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в эфире, бензоле или диоксане.