Способ получения 5-фторурацила

 

322053

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскин

Сациалистическин республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 24ЛХ.1970 (№ 1472781/23-4) М. Кл. С 07d 51 30 с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 23.Х,1972. Бюллетень ¹ 32

Дата опубликования описания 19.1.1973

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете йлинистрав

СССР

УДК 547.854.4.07(088.8) Авторы изобретения

А. А. Лаздиньш, Д. Я. Сникере, А. К. Вейнберг, С. А. Гиллер, И. Л. Киунянц, Л. С. Герман и Н. Б. Казьмина

Заявители Ордена Трудового Красного Знамени Институт органического синтеза

АН Латвийской ССР и Институт элементоорганических соединений

АН СССР

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРУРАЦИЛА

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 5-фторурацила, который может найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известный способ получения 5-фторурацила заключается в том, что урацил, суспендированный в ледяной уксусной кислоте, обрабатывают элементарным фтором B атмосфере инертного газа, например азота, в течение

12 — 15 час при температуре окружающей среды с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Выход 52% от теоретического, считая на исходный урацил.

Однако такой способ имеет большое разбавление исходных веществ, неудовлетворительный способ выделения целевого продукта и большую гродолжительность процесса, а также сравнительно низкий выход целевого продукта (52 — 55% ) .

Цель изобретения — разработка способа получения 5-фторурацила, пригодного для применения в промышленных условиях, при устранении перечисленных недостатков, Для этого процесс ведут при гидродинамическом режиме Re)40000, более высоких концентрациях исходных веществ (7 — 8 г урацила в 100 мл уксусной кислоты), разбавлении фтора азотом, предпочтительно в соотношении

1: 2 — 2,5, и аовышенной и переменной скоростях подачи газовой смеси (сначала процесса

1,2 — 1,5 л)час на 1 г урацила до появления фтора в отходящих газах, затем 0,15—

0,18 л(час до конца реакции). Общая продолжительность реакции не более 1,5 час. После

5 окончания реакции реакционную смесь нагревают до 90 — 95 С.

Это отличие существенно, так как было установлено, что при фторировании урацила в ледяной уксусной кислоте элементарным фто10 ром сперва образуется продукт присоединения фтора и уксусной кислоты 5-фтор-6-ацетоксидигидроурацил, который при нагревании образует 5-фторурацил с обратным отщеплением уксусной кислоты. 5-Фторурацил при охлаж15 денни раствора выпадает в виде осадка.

80 — 85% от общего количества получаемого

5-фторурацила выделяют фильтрацией, остальное количество получают при выпаривании фильтрата. Общий выход 5-фторурацила

20 составляет 80 — 84% от теоретического.

Таким образом, интенсивный гидродинамический режим позволяет повысить концентрацию исходных веществ и увеличить скорость подачи газовой смеси фтор — азот, в результа25 те чего продолжительность реакции сокращается в 8 — 10 раз, а расход уксусной кислоты— примерно в 7 раз. Выход перекристаллизованного целевого продукта, как уже было сказано, увеличивается с 52 — 55 до 80 — 84% от теоЗО ретического, а съем продукции в объемной

32"053

Составитель Л. Пеняева

Техред 3. Тараненко

Редактор T. Пилипенко

Корректор В. )Колудева

Заказ 4423/12 Изд. № 1646 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-36, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2 единице аппаратуры в единицу времени в

75 раз.

Описываемый способ получения 5-фторурацила реализован в изометрическом реакторе с циркуляционной трубой из нержавеющей стали марки 1Х18Н9Т емкостью 0,5 л при гидродинамическом режиме Re)40000. Применение данных реакторов позволяет моделировать процесс в любых масштабах.

Пример. В реактор загружают 300 мл ледяной уксусной кислоты и 21,6 г урацила. При интенсивном гидродинамическом режиме (Re)40000) в суспензию урацила подают газовую смесь фтор — азот (1: 2,14) со скоростью 27,5 л1час до появления фтора в отходящих газах, потом со скоростью 3,4 л/час до исчезновения урацила в реакционной смеси.

Температурный режим реакции 20 — 25 С. Метод контроля урацила в реакционной смеси— бумажная хроматография (система: этилацетат — 90 -ная муравьиная кислота — вода в соотношениях 65: 5: 5, бумага Filtrak FN-11, урацил Rf 0,30 — 0,33).

Продолжительность реакции фторирования не более 1,5 час. Реакционную смесь, представляющую суспензию 5-фтор-6-ацетоксидигидроурацила в уксусной кислоте, нагревают при 90 — 95 С до полного разложения 5-фтор6-ацетоксидигидроурацила на 5-фторурацил.

Время нагревания примерно 45 мин. (Метод контроля разложения продукта присоединения вышеуказанный, для 5-фтор-6-ацетоксидигидроурацила Rf 0,82 — 0,85, 5-фторурацила Rf

0,48 — 0,50). При охлаждении раствора выпа4 дает 5-фторурацил, который отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира. Получают 18,8 г продукта. При выпаривании фильтрата дополнительно выделяют

5 42г.

Продукт перекристаллизовывают из воды (31; 10 — 11) при обработке углем, сушат при

60 — 70 С, получают 19,3 г чистого 5-фторурацила. С использованием маточного раствора

10 выход чистого 5-фторурацила составляет

21,4 г, т. е. 84 от теоретического. Т. пл. 283—

284 С с разложением.

ИК-спектр (нуйол, см †); широкая полоса

3195, 3150, 3082 (NH), 1728, 1670 (С=О цикла), 1430, 1250, 1225 (пол.). УФ-спектр 3.о "

265 нм (е 7532) Хо, имаон 270 нм (е 4467). гю

Предмет изобретен|ия

Способ получения 5-фторурацила путе и фторирования суспендированного в ледяной уксусной кислоте урацила элементарным фтором в атмосфере инертного газа, например азота, с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и интенсификации процесса, последний ведут при гидродинамическом режиме

-ЗО Яе)40000, концентрации урацила 7 — 8 г в

100 мл уксусной кислоты, сначала при температуре 15 — 25 C с обязательным последующим нагреванием реакционной смеси до температуры 90 — 95 С.