Способ получения производных индола или их солей
(и) 522 l35
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскчх
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.10.72 (21) 1843832/04 (51) М. Кл.2 С 07D 209/04 (23) Приоритет — (32) 03.11.71 (31) 51086 (33) Великобритания
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений
Опубликовано 30.08.76. Бюллетень чо 32 (53) УДК 547.757.07 (088.8) и открытий
Дата опубликования описания 17.05.77 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Джордж Ричард Бирчал, Вальтер Хепвус и Стефен Коллер Смит (Великобритания) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лтд» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
i 83 ь 11
С вЂ” В5 р 4
) з
Изобретение относится к способу получения новых производных индола, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Использование известной в органической химии реакции взаимодействия арилгидразина с кетоном в присутствии кислого катализатора с образованием производного индола применительно к р-кетоэфирам или у-кетоэфирам позволило получить новые производные индола, а также их соли, обладающие высокой биологической активностью.
Согласно изобретению предложенный способ получения производных индола общей формулы 1 где R> обозначает гетероциклический радикал, выбранный из радикалов: пиримидинила, хинолила, изохинолила, циннолинила, хиназолинила, хиноксалинила, бензтиазолинила и бензоксазолильного радикала, причем указанный гетероциклический радикал связан с атомом азота индольного ядра через углеродный атом кольца, который сопряжен с атомом азота кольца в указанном гетероциклическом
5 радикале, и гетероциклический радикал можег иметь (или не иметь) не более двух заместителей, выбранных из C> q алкильного, Ci q алкоксильного, С q алкилтио, амино, галоидного, трифторметильного, трихлорметпльного и
10 фенильного заместителей;
R2 обозначает водород или С,-алкильный радикал;
R> и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород или ме15 тильный радикал;
Кз представляет собой радикал формулы — СОКУ или — СН ОКз, в которых Кт обозначает окси, CI q-алкокси, бензилокси, фенокси, ди-CI в-алкиламино-CI s20 алкокси, (Сз е-циклоалкил) -метокси, амино, CI s-алкиламино, ди-С1 q-алкиламино, анилино или N-1,3-дициклогексилуреидорадикал и
R8 обозначает водород или Ci — Сз-алканоильный радикал;
25 R6 обозначает водород или метилендиоксиили этилендиоксирадикал, или не более, чем два заместителя, выбранных из CI s-алкокси, CI q-алкильного, циклоалкильного с не более чем 5 атомами углерода и ди-Ст з-алкилами30 норадикалов и атомов галогена, 527135 м-о
10
Гидразинпроиз водное, используемое в качестве исходного продукта, получено сле50 дующим образом.
Смесь фенилгидразина (66 мл), 2-амино4-хлор-6-метилпиримидина (86 г) и тригидрата уксуснокислого натрия (120 r) в воде (2л) нагревают с обратным холодильником в
55 течение 16 час. Смесь охлаждаюти доводятдо рН 9,0 путем пр ибавления 40 вес О/О водной гидроокиои натрия. Полученный осадок собирают путем фильтрации и затем промывают водой (2 л) и эта иолом (200 мл). Твердый
60 осадок кристалл изуют из этанола с,получением N-фенил-N- (2-амино-6-метилпиримид и н-4- ил)-гидразина; т. пл. 173 — 174 С.
Аналогичным образом из соответствующих. исходных веществ могут быть получены соь единения, приведенные в табл. 1, или их солей, заключается в том, что соединение формулы II где R и R6 имеют значения, указанные выше, и Q представляет собой аминорадикал или радикал формулы III
N=!", 1 з К 1И ю где R9 обозначает водород или метильный, или этильный радикал, и
- Rlo обозначает метильный, этильный или фенильный радикал; или кислую аддитивную соль его подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
К,— СΠ— СНг — CRç К4К5, IV где К2 Кз R4 К5 имеют значения, указанные выше; при нагревании, предпочтительно при температуре 60 — 120 С, предпочтительно в присутствии кислоты, например левулиновой, уксусной, соляной, серной, надхлорной или полифосфорной, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.
Подходящими аддитивными солями кислот соединения формулы II являются, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат или фторбор ат.
Некоторые соединения формулы 1 имеют по крайней мере один асимметричный атом углерода, так, например, -когда R и R будут различны. Эти асимметрические соединения могут расщепляться на соответствующие оптически активные формы (например, энантиаморфные) при помощи обычных методик.
Подходящие соли в случае, когда соединение формулы 1 достаточно основное, включают фармацевтически приемлемые аддитивные со ли кислот, например гидрохлорид, гидробромид или соль лимонной кислоты.
Подходящей солью в случае, когда R7 обозначает гидроксилрадикал, является соль, в которой анион производится из соединения формулы I, и катионом является фармаце»тически приемлемый катион, например щелочной металл, щелочноземельный металл, соль алюминия или аммония, или соль с фармацевтически приемлемым органическим основанием, например триэтаноламин.
Особенно активными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются:
1- (7-хлорхинол-4-ил) -5-метокси-2 - метилиндол-3-илуксусная кислота;
1- (7-хлорхиназолин - 4 - ил) -5 - метокси - 2метилиндол-3-илуксусная кислота;
1-(7-бромхиназолин-4-ил) - 5 - метокси - 2метилиндол-3 - илуксусная кислота;
1-(7-фторхиназолин - 4-ил) - 5 - метокси - 2метилиндол-3-илуксусная кислота;
5 - метокси-2-метил - 1 - (2-метилхиназолин4-ил) - индол - 3-илуксусная кислота;
1-(7-хлорциннолин-4-ил) - 5-метокси - 2-метилиндол-3 — илуксусная кислота;
1-(7-хлорхиназолин - 4-ил) - 2,5 - диметилиндол - 3-илуксусная кислота;
1-(2,6 - диметоксипиримидин -.4 - ил) - 2,5диметилиндол-3-илуксусная кислота;
1-(7-хлорхиназолин — 4 - ил)-5-фтор - 2-метилиндол-3 - илуксусная кислота; метил 1-(7-хлорхиназолин - 4-ил)-5-метокси2-метилиндол-3-илацетат и метил-1-(7-хлорхинол - 4 - ил)-5-метокси-2метилиндол-3-илацетат и фармацевтически приемлемые соли их.
Пример 1.
N-Фенил-N-(2 - амино - 6- метилпиримидин4-ил)-гидразин (7 r) суспендируют в левулиновой кислоте (25 r) и смесь греют при 100 С в течение 1 час, в то время как поток сухого хлористого водорода пропускают через эту смесь. Смесь затем нагревают далее в течение
5 час при температуре 100 С и после охлаждения ее разбавляют этилацетоном (150 мл).
После фильтрации осадок собирают и промывают его эфиром (150 мл). Твердый осадок суспендируют в горячей воде (150 мл, приблизительно 70 С) и добавляют водную гидроокись аммония (d 0,880) до тех пор, пока рН раствора не достигнет 10. Полученную смесь отфильтровывают, пока она еще горячая, фильтрат осторожно обрабатывают ледяной уксусной кислотой до тех пор, пока не прекратится образование осадка. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют.
Твердый остаток добавляют к метанолу (100 мл), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждают и фильтруют. Твердый остаток кристаллизуют из мета иола (300 мл) и таким образом получают 1- (2-амино-G-метилпиримидин4-ил)-2 - метилиндол-3-илуксусную кислоту; т. пл. 154 — 155 С (разложение).
Ь
Таблица 1
Характерные свойства: т. пл., С
R1
R6
СН3
Хинол-4-ил
Хиназолин-4-ил
Хиназолин-4-ил
Бензтиазол-2-ил
СО,Н
СО,С.Н55-СН30
СН3
СОН
Хинол-4-ил
СО,С,Н, СО.С Н, СО,СгН, H
СН
5-СН30
СО Н
СО,Н л
5-СН30
СН
5- СН30
Н л
СО,СН, 5-СН30
5- СН30
5-11 сн312
5-СНзо Н3
СО,С,Н, СогСН3
СОН л
5-СН3
5-СН30 л
СО,СН, 4-Метил-2-фенилпиримидин-6-ил
Хинол-4-ил
Хинол-2- ил
7-Хлорхинол-4-ил
Хинол-2-ил
Хиназолин-4-ил
2-Фенилхинол-4-ил
7-Хлорхинол-4-ил
6- Хлор-4-метилхинол-2- ил
7-Хлор-2-метилхинол-4-ил б-Хлор-4-метилхинол-2-ил
7-Хлор-2-метилхинол-4-ил
7- Хлорхинол-4- ил
7-Хлорциннолин-4-ил
Хиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
6,8-Дихлорхиназолин-4-ил
Хиназолин-4-ил
Хинол-4-ил
Хиназолин-4-ил б-Метокси-4-метилхинол-2-ил
7-Метилхинол-4-ил
Хиноксалин-2-ил б-Хлорхинол-2-ил
8-Хлорхинол-4-ил
7-Бромхинол-4-ил
7-Метоксихинол-4-ил
7-Метилхинол-4-ил
6-Метокси-4-метилхинол-2-ил
Хинол-2-изохинол-1-ил
7-Трифторметилхинол-4-ил
6,7-Дихлорхинол-4-ил б-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил б-Хлорхинол-2-ил
235 — 240
65 — 7
121 — 3
158 — 60
160 — 2
ЯМР 2-6,15
ЯМР 66,12
ЯМР 6 6,12
248 — 50
262 — 5
173 — 5
101 — 3
ЯМР 6 6,12
ЯМР z 6,21
137 — 8
ЯМР 6,17
226 — 7
258 — 9
113 — 5
190 — 3
240 — 1
112 — 4
135 — 7
ЯМР 66,1
103 — 5
142 — 5
ЯМР -. б, 1
ЯМР-. 6,1
110 — 2
193 — 5
272 — 3
251 — 3
123 — 5
268 — 9
108 — 10
195
180 — 2
258 — 60
98 — 100
ЯМР т 7,6
104 — 5
527135
Продолжение табл. 1
Характерные свойства: т. пл., С
R„.
Rii
R) CoQCHQ
5-СНзО
СО,С,Н, СО,СН
Изохинол-1-ил
СН
7-Хлорхиназолин-4-ил
7- Хлорхинол-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
5-СнзО
7-Хлорхиназолип-4-пл
СН
5-CHs
5-Г
СО C,Í
СО3СН3
CONHPh
CONH С,Н„
СО Н
5-СНзО
7-Хлорхинол-4-ил
7-Хлорхиназоли -4-ил
5-СН
5-СНзО
5-СНзО
5-СнзО
5- Н-Сзн70
5 СнзО
СнаОН
СНБО СОСН3
СО С Н5
СО СН
CH3
СН3
7-Хлорхи ол-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
Бензоксазол-2-ил
2-Метоксихиназоли -4-ил
Смесь .2, 4, 6-трихлорпиримидина (50 мл) и фенилгидрази на (45 мл) добавляют к раствору тригидрата уисуснокислого |натрия (100 г) .в воде (270 мл) IH этаноле (720 мл).
5 Полученную смесь держат при комнатной температуре в течен ие трех дней, Полученный кристаллический осадок собирают после фильтрации, промывают этанолом (100 мл) и сушат при температуре 60 C
10 с получением N-фенил-N- (2,6-дихлорпнримидин-4-ил)-гидразина; т. пл. 114 — 116 С.
Пример 3. Смесь левулиновой кислоты (15 г) и ацетальдегида N-1-(7-хлорхиназолина-4-ил) -п-метоксифенилгидразин хлоргидра15 та (3,3 г) нагревают при 95 — 100 С в течение
18 час. Смесь сливают в воду (примерно
300 мл) и выпавшее в осадок бледно-желтое твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в смеси воды (80 мл) .и раствора
20 аммония (удельный вес 0,88, примерно 5 мл) 8-Хлорхинол-4-ил
7-Бромхинол-4-ил б-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил
6,7 -Дихлорхинол-4-ил
7-Трифторметилхипол-4-ил
7-Метоксихинол-4-ил
Ю
2,6-Диметоксипиримидин-4-ил
Аналогичным образом получают а- (1- (7клорхиназол и н-4-ил) -5-метокси- 2- метиландол-3-ил)-изомасляную кислоту; т. пл. 105—
107 С, |и а-(1 - (7-хлорхиназолин-4 - ил) - 2,5диметилиндол-3-ил)-пропионовую кислоту; т. пл. 98 †1 С (моногидрат) из соответствующих исходных Бещеспв.
Пример .
Смесь N-фенил-N- (2,6-дихлор пири мидин - 4ил)-гидразина (30 r) и левул иновой кислоты (50 r) нагревают при температуре 100 С и течение 3 час в то время, как через эту смесь пропускают хлористый водород. Смесь охлаждают и добавляют воду (400 мл), получен ную смесь фильтруют с получением 1(2,6-дихлорпиримидин-4-ил) - 2-метилиядол -3илуксусной кислоты; т. пл. 205 — 207 С.
Г ндрази нпроизводное, иапользуемое в качестве исходного материала, получают следующим образом.
COCH
CON HCH3
CONH2
СО,(СН,), N(CH3)з
СОдс нд(п) СО С Н
CO3c Hap h
CO Ph
СО СН С,Нп
CO Ph
ЯМР -.6,18
ЯМР -. 6,20
143 — 4
ЯМР -. 6,15
ЯМР -. б, 20
ЯМР -.6,18
ЯМР -. 6,22
ЯМР 6,20
168 — 9
147 — 8
ЯМР т 6,23
ЯМР -. 6,2
103 — 5
ЯМР -. 6,23
ЯМР -. 6,15
ЯМР 6,2
ЯМР -. 7,55
122 — 4
ЯМР -.7,7
103 — 5
132 — 3
105 — 7
197 — 8
122 — 3
155 — 8
143 — 5
ЯМР -.6,18
ЯМР -. 7;65
Т. пл. 125 — б
Т. пл. 152 — 4
527135
Таблица 2 р СН СОтН
Б
CH-, Т. пл., С
Rg
90 — 93 (полугидрат)
104 — 106
102 †1
95 — 100 (моногидрат)
115 †1
97 — 99 (полугидрат) 7-Фторхиназолин-4-ил
7- Б ромхиназолин-4- ил
8-Хлорхиназолин-4-ил
7-Метилхиназолин-4-ил
Метокси
7- Хлорхиназолин-4-ил
2-,Метилхиназолин-4-ил
Метил
Меток си
Таблица 3
Характеристики
R) 7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Бромхиназолин-4-ил
8-Хлорхиназолин-4-ил
7-Метилхиназолин-4-ил
Метокси
Меток си
Метил
Метокси
7-Хлорхиназолин-4-ил
2-Метилхиназолин-4-ил
Раствор промывают этилацетатом (2)(25 мл).
При добавлении хлорида натрия (примерно
10 г) к водной фазе образуется желтый твердый осадок. Его собирают фильтрацией и затем растворяют в воде. Раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до тех пор, пока осаждение не закончится. Смесь фильтруют с образованием в виде твердого остатка моногидрата 2-метил-5-метокси-1- (7-хлорхиназолин-4-ил)-индол-3-илуксусной кислоты; т. пл.
98 — 100 С.
Исходные материалы были получены следующим образом.
К раствору 4,7-дихлорхиназолина (2,0) в сухом 1,2-диметоксиэтане (50 мл, высушен над
Аналогичным образом, используя а-метиллевулиновую кислоту и гидрохлорида N - (7хлорхиназолин-4-ил - и - метоксифенилгидразон)-ацетальдегида в качестве исходных веществ, получают а- (1- (7-хлорхиназолин-4:ил)5-метокси - 2 - метилиндол-3-ил)-пропионовую кислоту; т. пл. 110 †1 С. алюмосиликатом натрия) добавляют и-метоксифенилгидразонацетальдегида (1,6 r) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают пример5 но до 25 С и осадок хлоргидрата N -(7-хлорхиназолин-4-ил - и — метоксифенилгидразона)ацетальдегида; т. пл. 193 — 195 С (разложе. ние), собирают фильтрацией.
10 Пример 4. По способу, аналогичному способу, описанному в примере 3 (но аммониевую соль не отделяют в каждом случае), получают следующие соединения, исходя из соответствующих производных фенилгидр азона, 15 приведенных в табл. 2
Производные гидразона, приведенные в табл.
3, используемые в качестве исходных веществ при приготовлении индольных производных
- (за исключением последнего, в отношении ко20 торого следует смотреть пример 3), приготавливают аналогично примеру 3
:ЯМР— ОСН, при 6,13
Т. пл. 156 — 158 С
ЯМР— ОСНЗ при 6,20;
Т. пл. 130 — 132=С
Т. пл. 200 — 205 С (разложение).
Т. пл. 190 — 192 С (хлоргидрат) 527135
Таблипа 4
СН СО Н
6 сн
Характеристики, Т. пл., С
R) Rs
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
6,8-Дибромхиназолин-4-ил
7-Хлор-2-метилхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил .
Хиназолин-4-ил
5-OC Í;, 5 — СгН., 5-ОСНз
5-трет. -бутил
5-метил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
5,7-Дихлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
2-Метилхиназолин-4-ил
5 б-этилендиокси
4,6-диметил
Смесь 4- и 6-ОСН, Смесь 4,5- и 5,б-диметил
5-бром
5-OCH
5-фтор
5,б-метилендиокси
5-CI
5-С,Н
5-ОСНз
5-СН, 5-0СН, 2-Изопропилх иназолин-4-ил
2-Метилхиназолин-4-ил
2-Этйлхиназолин-4-ил
Производные гидразона приведены в табл. 25 в данном примере; приготавливают по спосо5. Используют в качестве исходных веществ бу, аналогичному описанному в примере 3.
П р и м ер 5. Раствор гидрохлорида N -(7хлорхиназолин - 4 - ил)-и-метоксифенилгидразона ацетальдегида (3,2 г) и 5-оксипентан2-она (1,1 г) в этаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 час.
Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме Остаток хроматографируют на силикагеле (100 r) при использовании в качестве элюента петролейного эфира (т. кип. 40 — 60 С),содержащего увеличивающееся количество эфира.
Таким образом получают 1- (7-хлорхиназолин-4-ил) - 3 - (2-оксиэтил) - 5 - метокси-2метилиндол; т. пл. 148 — 150 С.
Аналогично из гидрохлорида N - (7-хлорхиназолин - 4 - ил)-и-метилфенилгидразон ацетальдегида и 5 - оксипента - 2 она получают
1 - (7 - хлорхиназолин-4-ил)-2,5-диметил-3-(2оксиэтил)-индол в виде стекла (чистый по данным ТСХ и имеющий удовлетворительный спектр ЯМР) — СНз т 7,60 и — СНз т 7,70) .
Пример 6. Смесь гидрохлорида N -(7хлорхиназолин - 4 - ил)-п-метоксифенилгидразон ацетальдегида (25 г) и левулиновой кислоты (50 r) в уксусной кислоте (120 мл) на гревают с обратным холодильником в течение 1 — 2 час. Темно-красную смесь затем добавляют к воде .(1,5 л). Полученное твердое
5 вещество отделяют фильтрованием и растворяют в смеси воды (50 мл) и 5 н. водного раствора гидроокиси аммония (50 мл). Раствор экстрагируют эфиром (3;к,50 мл) и водный слой подкисляют уксусной кислотой до рН 4.
10 Смесь затем экстрагируют этилацетатом (3;к, Х50 мл) и экстракты промывают водой (30 мл), а затем насыщенным раствором хлористого натрия (30 мл) и сушат сульфатом магния. Упаривание растворителя дает тем15 но-коричневый сироп, который кристаллизуется при добавлении метанола (40 мл), давая
1 - (7 - хлорхиназолин-4-ил)-5 метокси-2-метилиндол - 3 — илуксусную кислоту в виде желтого твердого вещества, т. пл. 205 — 208 С.
20 Прим ер 7. По способу, аналогичному описанному в примере 3 (но аммониевую соль не выделяют в каждом случае), из соответствующего замещенного фенилгидразона получают соединения, приведенные в табл. 4
120 (1/4 Н,О)
108 — 109 (1/2 НгО)
123 — 130 (Н О)
103 — 108 (1/4 НгО)
120 — 122
212 †2
128 †1
117
94 — 98
114 †1
96 — 100 (1/2 НрО)
130 — 135
99 — 100 (Н,О)
105 — 108 (Н,О)
213 — 217
2-СНЗ при 7,80
ЯМР 2-изопропил при 8,60 и 8,68
Т. пл. 95 — 100 С (Н О)
ЯМР-ОСН, при 6,18
527135
Таблица
Характеристики, Т. пл., С
R(4-ОС,Нз
4-С,Н
4-ОСНз
4-ОСНз
4-трет.-бутил
3,4-этилендиокси
3,5-диметил
3- О СН3
3,4-диметил
4-бром
4-ОСНз
4-фтор
3,4-метилендиокси
4-Cl
4-фтор
4-ОСНз
4-СНЗ
4-ОСНз
4-С Н>
2-Изопропилхиназолин-4-ил
2-Метилхиназолин-4-ил
2-Этилхиназолин-4-ил
Хиназолин-4П р н м е р 8. По способу, аналогичному описанному в примере 3,1- (7-хлорхиназолин4-ил=) 5-метокси-2-метилиндол - 3 - илуксусную кислоту получают из гидрохлорида N -(7хлорхиназолнн-4-ил) - и - метоксифенилгидразон ацетона и левулиновой кислоты, а также из гидрохлорида N -(7 - хлорхиназолин-4-ил)и-метоксифенилгидразонбензальдегида и левулиновой кислоты.
Исходные вещества получают, как описано в примере 3.
Так, нз и - метоксифенилгидразонацетона и
4,7-дихлорхиназолина получался гидрохлорнд
N - (7-хлорхиназолин — 4 — ил) -и-метоксифенилгидразон ацетона (данное соединение было нестабильным; как показывала ТСХ, свободное основание было чистым, когда выделялось вначале, но оно разлагалось при хранении), а из n - метоксифенилгидразона бензальдегида и 4,7 - дихлорхиназолина приготавливают гидрохлорид N (7 - хлорхиназолин - 4 - ил)-п-метокснфеннлгидразнн бензальдегида; т. пл. 227 — 228 С.
П р и м ер 9. Смесь 1 - (7 - хлорхиназолин4 - ил) n - метоксифенилгидразина и (2,0г) левулиновой кислоты (8,0 r) нагревают при
90 — 95 С в течение 4 час. Темно-красную смесь выливают в воду. Желтый осадок собирают фильтрованием, растворяют в смеси раствора 2 н. водного аммиака (25 мл) и воды (25 мл) н фильтруют. Фильтрат промывают эфиром (2КЗО мл) и водный слой подкисляют уксусной кислотой до рН 4, получая по5 лугидрат 1 - (7 - хлорхиназолин 4 - ил)-5метокси-2-метнлнндол-3-илуксусной кислоты; т. пл. 94 — 9б С (р азл.) . Полугидр ат. (1,8) р астворяют в этнлацетате (50 мЛ), раствор сушат сульфатом магния н упаривают в ваку10 уме. Получающееся в результате желтое стек ло обрабатывают метанолом (1О мл), получая безводную 1 - (7 - хлорхиназолин-4-ил(5 - метокси - 2 - метилиндол 3 - ил)-уксусную кислоту; т. пл. 206 — 208 С.
15 Аналогичным образом, но исходя из соответствующего оксосоединения, получают следующие производные, приведенные в табл.б.
Исходное вещество получают с помощью
20 следующих двух методов.
1. Раствор 4,7 — дихлор хин а зол и н а (1,0 г) и и-метоксифенилгидразина (0,7 г) в 1,2-днметоксиэтане (25 мл, высушенном над алюмо снликатом натрия), нагревают с обратным хо25 лодильником в течение 1 час.
Полученную красную смесь концентрируют в вакууме, получая вязкий остаток, в который добавляют воду (50мл) иэтилацетат (50мл).
Водный слой экстрагируют этилацетатом (2)(7-ХаорхННааоаНН<-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
6,8-Дибромхиназолин-4-ил
7-Хлор-2-метилхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхинззолин-4-ил
5,7-Дихлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
7-Хлорхиназолин-4-ил
2-Метилхиназолин-4-ил
192 — 194 (разложение; гидрохлорид)
190 — 191 (разложение; гидрохлорид)
113 †1 (разложение, гидрохлорпд)
174 †1 (разложение; гидрохлорид)
ЯМР трет.-бутнл при 8,65-.
203 †2 (разложение; гидрохлорид)
Стекло, ЯМР 3,5-ди-СНз при 7,55 „
97 — 101
205 †2 (разложение; гидрохлорид)
185 — 178 (разложение)
Стекло, ЯМР ОСН, при 6,2-.
198 — 200 (разложение; гидрохлорид)
209 — 210 (разложение; гидрохлорид)
200 — 206 (разложение; гидрохлорид)
Сироп, ЯМР— СНЗ при 7,2-.
Сироп, ЯМР— СН,, дублет при 8,9Сироп, ЯМР— CHe при 7,8-.
Сироп, ЯМР— ОСНЭ при 6,1-.
Сироп, ЯМР— 4-СН, при 7,85
