Способ получения индола или его алкилзамещенных

 

О ов Ис-С=А,Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик ()529604

К АВТОРСКОМУ СВИДВТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (51) М Кл

С 07 Р 209/04 (22) Заявлено 09.04.75 (21) 2122258/04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет—

Государственный комитет ссср оо делам нзооретвний н открытий (53) УДК 547.752..07 (088.8) Опубликовано 25.07.79. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 05.08.79

В. Е. Тимофеев, 3. А. Дульцева, Н. Н. Суворов, (О. А. Григорьев, В. П. Кузнецова, Г. Е. Крамерова, С. А. Наумов, Н. С. Тимофеева, А. П. Ушаков и В. Н. Шурыгин (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ11ОЛУЧВНИЯ ИIIДОЛА

ИЛИ ЕГО АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индола или его производных, которые находят широкое применение в синтезе лекарственных препаратов.

Известны синтетические и каталитнческие методы получения индола и его производных. Наиболее близким к предлагаемому является каталитический способ получения индола и его замещенных циклизацией фснилгидразона ацетальдегида (ФГА) или соответствующих арилгидразонов карбоксильных соединений под действием активированных гетерогенных катализаторов в среде инертного органического растворителя при 300 †4 С. В качестве катализатора в основном используют активированную

А(кОз.

Согласно известному способу наряду с основной реакцией циклизации фенилгидразона ацетальдегида в индол идут побочные реакции термического разложения ФГА, вследствие чего образуются различные побочные продукты реакции, склонные к полимеризации на поверхности катализатора.

В результате активность окиси алюминия в процессе циклизации ФГА быстро снижается и для ее восстановления необходимо проводить регенерацпк) катализатора. Кроме того, образующиеся побочш)с продукты рсакц)ш затрудня!от выделенне и очистку цслеBhIx продуктов. Выход нндоля Ilo известному способу 30 --60", „. в зявисн 10cTII от способа приготовлеш!я окиси алюминия.

Цель изобретения — 110Bb! Illc!Ièñ выходя и чистоты целевого про (укITO. я также ун(личенис срок» «Тх A(I)f I ката lilзяторя 10 регенерации.

3ТО ДОСТП1 с)(ТГ!1 TCМ. ЧТО В Кс)с!ЕСГВЕ Ка1 сlлизаторов используют фторпды металлов, cx!åøàfIíûc составы из двуx и111 нескольк Ix фторндов металлов и смешанные составы из ок;(слов металлов li фторидов металлов.

Катал нзя1 орями xlol ) T !)ы пь, и!!при)!ер, фторнды магния, фториды цинка. c)iceè фтоРНДа Мс!ГН11ИЯ li фТОРИДсс1 >1И X()O)i;i, 1(ООс). 11 Tl>l, марганi(я, I«!! кс.1я, цнll!.я, с."I!>сli фто(1>l!дя

МЯ Н11 Я С OKIICс>1>!Н d 110 1Н Н Н и. Т ПТс!НЯ, П !!11Ксl и т. и. Соотно)пенне компоне!ггов в смсшан20 Hhlx к ггализяторах может ко.!сбят!.ся в широких If()cдсляx. Тяк, например, вь1(-окх lo

КсlТ<1;1 IITII IC Cf(, IO ЯКТНВНОСТЬ В ПРОЦЕССС II()Oи В1 Я Е Т C ) i C l i I d I f I I I>I I I> К а Т Я,1 I l 3 d TO () I I d ОС и О В С

Mgl„» A(Oi, в котором весовое cooT»OI»e529604 ние первого компонента ко второму может находиться в пределах 1: 0,05 — 99,0.

Предлагаемые катализаторы перед проведением процесса активируют путем термической обработки при повышенных температурах (предпочтительно 500 — 600 С) .

Некоторые из предлагаемых катализаторов, особенно на основе фторида магния, промышленно доступны, отличаются достаточной влаго-, температуростойкостью, хорошо формуются, имеют высокую механическую прочность и выдерживают многократные регенерации прожиганием в токе воздуха без потери активности.

При использовании какого-либо из указанных катализаторов снижается оптимальная температура реакции синтеза индола и достигается значительное повышение его выхода по сравнению с выходом в процессе, проводимом на активированной у — Al»03 что способствует снижению скорости закоксовывания катализатора и увеличению цикла его работы до регенерации.

При использовании для синтеза индола катализаторов, представляющих собой чистые или смешанные фториды металлов, в качестве инертного растворителя для ФГА предпочтительно применять ацетонитрил или нитрилы других карбоновых кислот, так как эти растворители способствуют повышению выхода индола по сравнению с ароматическими углеводородами.

При использовании катализаторов, представляющих собой смеси окислов металлов с фторидами металлов, например катализатора следующего состава, вес /р. А!»Оз 75 и MgF» 25, повышению выхода индола способствует проведение реакции в токе водорода. На примерах синтеза 3-этилиндола из фенилгидразона масляного альдегида и 2-метилиндола из фенилгидразона ацетона показано, что эти катализаторы могут применяться для получения замешенных индолов с удовлетворительным выходом.

Непрерывный процесс индолизации ФГА и арилгидразонов карбонильных соединений на предлагаемых катализаторах можно вести как при атмосферном, так и пониженном или повышенном давлении с неподвижным катализатором в «кипящем» слое катализатора или с движущимся катализатором.

По предлагаемому способу синтез индола из ФГА при атмосферном давлении на неподвижном катализаторе осуществляют путем пропускания раствора ФГА в инертном растворителе (бензоле, толуоле, ацетонитриле и т. п.) в смеси с инертным газом— разбавителем (СО», N»H» и т. п.) или без газа — разбавителя через предварительно активированный и нагретый до 180 †4 С, предпочтительно 240 †2 С, слой катализатора. При этом ФГА и растворитель vcпаряют как на лобовом слое катализатора, так и вне каталитической печи в перегревателе.

16

1$

ze

И

4$

4

Исходный ФГА получают по известной методике, например из фенилгидразина основания и ацетальдегида. Желательно применять свежеперегнанный ФГА в виде его 5 ЗОО/р-ных растворов в инертном растворителе.

Выделение индола из катализатора, полученного в результате конденсации жидких продуктов реакции и растворителя, производят обычными способами, например ректификацией.

Способ разработан на лабораторной каталитической установке с объемом реактора

50 мл и проверен HB опытной установке с объемом реактора 300 мл.

В обоих случаях используют образцы катализаторов с размером зерен 2 Х 3 мм.

Выход индолов рассчитывают на пропущенный фенилгидразон по данным анализа катализатора методом ГЖХ и в отдельных случаях подтверждают результатами, полученными при выделении индолов методом ректификации. Синтезированные соединения охарактеризованы температурой плавления, данными элементарного анализа и специфическими реакциями.

Пример 1. Через трубчатый реактор длиной 230 мм и внутренним диаметром 17 мм, установленный вертикально, снабженный электрообогревом и карманом с термопарой и заполненный 50 мл катализатора (состав, вес /о. А1»Оз 75 и MgF» 25) непрерывнс при атмосферном давлении пропускаю".

20",o- ный толуольный раствор ФГА со скоростью 25 +- 2 мл/ч и азот высокой чистоты со скоростью 3 л ч.

Раствор ФГА и азот подаюг в верхнюю часть реактора на слой катализатора, а продукты реакции выводят из нижней асти через холодильник, охлаждаемый проточной водой: Температура в средней части слоя катализатора 270 +- 5 С.

Г1роцесс синтеза индола ведут при полной конверсиифГА до появления в катализаторе следов последнего (О,! — 0,2 /о). B результате за 33 ч непрерывной раооты до проскока

ФГА собирают 670 г катализатора, в котором по данным ГЖХ содержится 14,5% индола и 2,3 /р анилина. Выход индола (из расчета на пропугценный ФГА) 75О/р.

После отгонки толуола и разгонки остатка на ректификационной колонке эффективностью 10 т. т. получают технический индол с содержа нием основного вещества 99,0О/р и т. пл. 49 — 50 С. Выход выделенного методом ректификации технического индола 71% (из расчета на ФГА) . После перекристаллизации из петролейного эфира т. пл. индола 52 — 63 С.

Пример 2. Через трубчатый реактор длиной 800 мм и внутренним диаметром 26 мм, установленный вертикально, снабженный электрообогревом и карманом с термопарой и заполненный 300 мл катализатора (состав, вес. /о. MgF» 83 и СгГз 17) непрерывно

529604

5 при атмосферном давлении пропускают

24О/р-ный толуольный раствор ФГА со скоростью 110 1О мл/ч. Тех)Г)сратура в средней части слоя катализатора 270 — 280 С.

После появления в катализаторе следов

ФГА (анализ методом ГЖХ) процесс синтеза индола прекра)цают и проводят регенерацию катализатора непосредственно в реакторе путем прожигания в токе воздуха при

500 — 550 С. Прожигание ведут до отрицательной реакции на СОр в потоке воздуха, выводимого из реактора. Снижают температуру в реакторе до 270 С и возобновляют каталитический процесс синтеза индола.

В результате за 6 циклов синтеза с продолжительностью одного цикла от 30 до 46 ч и суммарным временем каталитического процесса 158 ч получают 13,6 кг ката,)пз;)тора. содержап его по данным ГЖХ 13,7O)o индола и 3,34О/о анилина.

Выход индола (из расчета на пропугценный ФГА) 68,2О/р. Из катализатора выделяют 1,8 кг техническог0 индола с со Icðæ3í.";åì основного вегцества 98,8",О и т. Ил. -18 — 5?0"(..

Выхо > «ь!дел cн!iОГО меTОдом 1)PKTифи K )и)! и

ТсхНН Icc1i0I 0 ии,)0 )3 65.9",, !) (i!3 расчет3 на

ФГА) . После псрекристаллизации из пет00,?C)!Ио! 0 эф) ир T, ii l. II H. !ОГИ! 5) 1 53 С.

В таблице приведены условия получения целев!.! х продуктов.

Вп всех примерах каталитический процесс ос,ice! I)iaIII0! в реакторе, описанном в !Ipl!. л)ере 1, Н3 Ооразцах кат<)лизатора 00 ьемом 50 л (размер зерен 2 Х 3 мм) при атмосферном давлении. В примерах 3 — 12 приведены результагы использования предлагаемых катализаторов для синтеза иидола из ФГА. В примере 13 катализатор (состав, вес.Г/„-: IgFq 83 и СГЕ 17) приведен для синтеза 3-этилиндола из фенилгидразона масляного альдегида, а в примере !4 катализатор (состав, воc. "/.;;: А1.(? 50 и Мо.Гр.

50) применен „:я CIIII;cза 2-и! тил:;: !0,!;! из !1)pI!и и)-и )ра ...;;И1;))! т ))нВ0 всех случнях 3;.! i каз3II!!00 в ИГ)II le!?ñIх

В!)СМ Па О!) ГЬI;; 3 Ка ГII. 1И 3 " Г,) ;? )! Х ХИ, 3 КТИ ив иост), !С с)п кас Гсs) про.кока свеч)))Г)Г)!др ): 0!!3 НЕ и.::.ОЛЮ;.ИЕ! C».

529604

В а O rt nl а 03 В О Г= -i O (D Я Ю <:» сО» t сО И Ю G) n)» rl О О l » Ю

1- 1 М т» а я»о н:» л»».» д»о

+ +» +» » » +! н +»»-»»-» и н

О О О О O О О O Л Ш О О

Г- Г» !» CO tQ CO t t t

Л nl cU сц сИ," » я я cU .«,» cU» »

+» +»

О О

».о

Г4 с!

fD

+l

О сО

o !, o

o o o о о

Q о »

er, о И

CO <

Е» М ! ! !

m о

O О 3 с СО»0

И сИ Л » < rt O . » Л я Л Л сИ Л о о o o o о о o o o о о о о р л с л л л «» - -» cu » л л cu cu л

» ж

С4 !

Ж Q) !

О ! -! !

Ц

Ц ы о С4 (9 »л

О»: Х»= о o g o

Ж Ж (D в o

Л Л <

Ц

С4

E щ Ж 3 в

P. 3. и

0J»

o z o o

< о ! д, (д у х

О О о м ю,)

< о г(Q с4 м, oo ол о»»;» а

Я Л Л

o o < с4 ! д Ра с 43

ы О m

:» Л о

Я о

»0 о о с4

<ЪЭ

< о (4

+

Мф Ь", >а

Р," о а

Л t

529604

Формула изобретения

1О

Составитель Г. Мосина

Редактор Л. Письман Техред О. Луговая Корректор Е. Лукач

Заказ 4397, 56 Тираж 512 Подписное

ЦН И И ПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 I 3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения индола или его алкилзамешенных каталитической циклизацией арилгидразонов карбонильных соединений в среде инертного органического растворителя над предварительно активированным катализатором при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, а также увеличения срока службы катализатора до регенерации, циклизацию соответствуюгцего арилгидразона ведут в присутствии катализатора — фторида металла или смеси фторидов металлов, или смеси фторида металла (фторидов металлов) с окислом металла (окислами металлов).

2. Способ по п. 1, отличающиися тем, что циклизацию арилгидразона ведут в присутствии катализатора — фторида магния или смеси фторида магния с фторидом другого металла (фторидами других металлов), взятых в весовом соотношении фторида магния к фториду другого металла (фторидам других металлов) 1: 0,01 — 0,02, или смеси фторида магния с окисью алюминия. взятых в весовом соотношении 1: 0,05 — 99,0.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что циклизацию арилгидразонов карбонильных соединений ведут при 180 †4 С.