Саавта Мииистроа СССР аа делам изобретвиий и открытий (31) Р 2203542.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано30.09.76.Бюллетень №36 (53) УДК 547.757..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 21.02.77

Иностранцы

Владимир Грстка (ЧССР), Манфред Хюбнер, Манфред Кур, Феликс Хельмут Шмидт и Вальтер Аумюллер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НЗ

1 н-N= С-(00R

20 (00Б

Изббретение относится к области полу:, чения новых производных индол-2-карбоновой кислоты, которые могут найти примене- ние в фарм ацевтич еской про мы шл ени ости.

B литературе описан способ получения индол-2-карбоновой кислоты циклизацией гидра зонов в присутствии кислотных агентов, например разбавленная серная кислота, ледяная уксусная кислота или спиртовой раствор хлористого водорода. 10

Использование известного способа применительно к производным индол-2-карбоновой кислоты позволило получить новые производные индолкарбоновой кислоты обшей форму- лы I

Н в которой R u R означают низший алкилоI вый или алкокси- ocTGTQK или атом галогена,И

2 причем R u R > могуг быть одинаков ими или различными, а также Я < вместе с R > может образовывать алкиленовый мостикс 3-5 атемами углерода.

Под низшим алкил-соответствукщим низшим алкоксиостатком понимается группа с

1-5, в особенности с 1-2 С-атомами. Галоген означает фтор, хлор и бром, причем хлор является предпочтительным.

Согласно изобретению обрабатываю-кислотными конденсационными средствами со единения оошей формулы и в которой R, R и К р имеют вышеприведеяное значение, причем при отшеплении аммиака образуется индолпроизводное, и. ле чего полученный эфир окрыляется в карбоновую

1кислоту.

530642

)циклизации гидразонов Ц может проводиться с кислотами, например гвлогенводо родными, серной, сульфокислотвми и сильн1о кислотными ионитами, в полярных раствор»ителях, как например спирте, ледяной уксусной кислоте или воде, но также могут прйI меняться полифосфорная кислота или ката» лиэаторы вЂ” трехфторичный бор, соли металлов, например хлориды меди или цинка, иЛи окислы металлов, например окись алюминця, при повышенных температурах.

Полученные карбоновые кислоты могут

» быть переведены в соли известными приемами.

Пример 1. Этиловый эфир 4,5-тер-, раметилениндол-2-карбоновой кислоты и4,Р-тетраметилениндол-2-карбоновая кислота.

6,4 г 6-амино-1,2,3,4-тетрагидронаф- l талингидрохлорида диазотируются в раство-, р ре соляной кислоты с 2,65 r нитритв нат-. рия и раствор соли диазония порционно до бавляется к раствору 5,0 г этилового эфира

2-метилацетоуксусной кислоты в калиевой щелочи (8,5 r гидроокиси калия в 21 мл фф воды). Затем подкисляется смесью 21 мл концентрированной соляной кислоты и 100 r льда и выпавший в осадок гидразон поглощается эфиром, раствор сушится над сульфвтом натрия и эфир отгоняется в вакууме. йф идрвзон не кристаллизуется. Растворяется он в 90 мл этанолв и пропускается хлорис- тый водород при о лаждении льдом до нвсь»щения. Затем нагревают при двльнейшемпропускании хлористого водорода в течение N

7 мин с обратной флегмой, охлаждают и льют реакционную смесь. нв лед. Продукт извлекается эфиром, эфирный раствор сушит ся, концентрируется и остаток вводится в толуол или циклогексан для кристаллизации, Этиловый эфир 4,5-тетраметилениндол-2о

-кврбоновой кислоты плавится при 130-132 С выход 4, 5 г (53% от теоретического) .

Для омыления этиловый эфир (4,5 г) нагревают с 3,8 г гидроокиси калия в 50 мл 46 метанола в течение 1,5 чвс с обратнойфле = мой, при этом выпадает в осадок калиевая соль 4,5 тетраметилениндол-2-карбоновой кислоты, которая йерекристаллизовыввется

Н3 небольшого количества Bogb», Раствор ка- ® лиевой соли в воде смешивается с соляной кислотой и благодаря этому выпадает восвдок свободная 4,5-тетрвметилен-индол-2-кврбо»»овая кислота, которая может перекриствллизовыввться из этанолв; точквплвв- и пения 236 C. (с разложением); выход 3,2 (80".о от тсорети»еского).

Аналогичным образом получают:

4, 5-Д»»хл ори»»шо»»-2- кврбоновую кислоту.

Т<»»к»»»»:»»»л».»»»»я 4 )-253 С (с рвзложени. ®

4, ем, иэ уксусного эфира). Получение следуе»г через 3,4-дихлорфенидгидразин и 3,4-дихлорфенилгидраэин этилового эфира пировиноградной кислоты, точка плавления 108о.

111 С, путем реакции циклизации с полифосфорной кислотой и омыления роэникаюшеро- - эфира;Пример 2. 4,5-Диметилиндол-2,каобоновая кислота . .

Аналогичным образом, как описано впримере 1,60,6 r3,,4-диметиланилина диазотируются с 37,0 г нитрита натрия и превращаются с 73,0 r этилового эфира 2-метил». ацетоуксусной кислоты в 3,4-диметилфенил гидраэон этилового- эфира пировиноградной кислоты, который не кристаллизуется. Боль;шая часть. темно-коричневых загрязнений может удаляться путем обработки раствора гидразона в лигроине силиквгелем. После выпаривания лигроинв гидрвзон (81,1 г;

49% от теоретического) растворяется в. этаноле и при охлаждении льдом пропускается хлористый водород до насыщения. За- тем при дальнейшем пррпусквнии хлористого водорода йагревают в течение 15 мин с обратной флегмой, охлаждают реакционную смесь и отсасывают. Фильтрат упари»ввется до сухого остатка и остаток извлекается путем многократного настаивания

1 с подогретым лигроином. Лигроин концентрируется и охлаждается, выкриствллизовыва .I юшийся при этом эфир (31,6 г, 42% от теоретического) отсвсывается и для омыления нагревается 1 чвс с обратной флегмой с

27 г гидроокиси калия в 230 мл метанола.

Затем охлаждается, отсвсыввется, фильтрат обрабатывается активироввнным углем и упвривается до сухого остатка, Остаток поглощается водой, еще раэ осветляется активироввнным углем и подкисляется соляной кислотой. Продукт отсвсывается и дввжд». перекриствллиэовывается из изопропанолв.

Тогда 4,5-диметилнндол-2-кврбоновая кис- лота (3, 6 г, 1 3% от теоретического) показывает т.пл. 247-250 С (с разложением).

Аналогичным образом получают из 5-вминоиндана 4, 5-триметилениндол-2-карбс»новую кислоту; т.пл. 230-233 С (с раэлоо жением, из смеси этанол-вода), через этиловый эфир 4,5-триметилениндол-2-каубоо новой кислоты; т.пл. 169-170 С.

Пример 3. 1-Фенэтилбигуаниднвя соль ЗН-бензо- (e ) .-индол-2-кврбоновой кислоты.

3Н-бензо- (е) индол-2-кврбоноввя кислота растворяется в расчитвнном количестве

2 н. нвтриевой щелочи и высаживается нат рневая соль ЗН-бензо- jej -индол-2-карбон»»»вой кислоты путем смешивания твердого»»аФ530642 сн

Ъ (Н N =С (:ООЙ

Составитель

Заказ 5265/679 Тираж 575 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., a. -.)/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ф рийхлорида, соль отсасывается, промывается.

I небольшим количеством воды и сушится.

11,7 г этой натриевой соли и 11,4 г

1-фенэтилбитуанидгидрохлорида нагреваются

,в течение 3 час с обратной флегмой в у

500 мл этанола. Образующийся натрийхлоид отсасывается, фильтрат кониентрируетс1 остаток перекристаллизовывается иа воды. оединение кристаллизуется с 1 моль крис таллизапионной воды. Выход 17,2 r (80%; Я о ,"рт теоретического); т.пл. 149-152 С.

Аналогичным образом получают следую пие соединения: 1- Утилбигуанидную соль ЗН-бензо- (е) = -индол-2-карбоновой кислоты; точка плавле,ния, 145-148 С (пз воды);

1-фенэтилбигуанидную соль 4, 5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты; точка плавлео ния 147-149 С (иэ воды).

4-метокси-5-метилиндол-2-карбоновую

90 кислоту с точкой плавления 222-224 С (с разложением из уксусного эфира);

4,5-диметоксииндол-2-карбоновую кислоо ту с точкой плавления 245-247 С (с разложением, из смеси этанол-вода).

4-этил-5-метилиндол-2-карбоновую кислоту с точкой плавления 244-246 С (с о разложением, из смеси этанол-вода).

4 бутокси 5.м«тилиндоп- 2-карбоновую о 46 кислоту с точкой плавления 149-150 С; этиловый эфир 4,5-диметилиндол-2-карбоновой кислоты; точка плавления 143-145 С о соответствующая кислота с T.ïë. 250 С (с о разложением); этиловый эфир 5-метокси-4-метилиндол-2-карбоновой кислоты и 5-метокси-4-метилиндол-2-карбоновую кислоту; о этиловый эфир: точка плавления 158 С (иэ толуола); о кислота: . точка плавления 233 С (< разложением, из 2-нитропропана); этиловый эфир 4-метокси-5-метилиндол-2-карбоновой кислоты и 4-метоксп-5-ме».илиндол- .2-карбоновую кислоту; этиловый эфир: точка плавления: 117о

120 С (из этанола); кислота: точка плавлео ния 222-224 С (с разложением, из уксусного эфира);

4-хлор-5-метилиндол-2-карбоновая кисло-Q о ,та; точка плавления 279-28 1 С (с разло-, жением), Редактор П. Герасимова Техред И

;5-бром-4 метилиндол-2-карбоновую кис1;лоту и 4-хлор-5-метоксииндол-2-карбонов о кислоту; т.пл. 273-274 С (с разложением из смеси метанол-вода);

5-хлор-4-метоксииндол-2-карбоновуюки лоту; т.пл. 253-255 С (с разложением, иа уксусного эфира

5- хлор-4 -метилнндол-2-карбоновую кисо лоту; т .пл. 256 С (иа смеси: уксусный эфирбензол);

5-фтор-4-метилиндол-2-карбоновую кисо лоту; т.пл. 220-222 С (с рааложением, иа смеси, этанол-вода);

4-бром-5-метилиндол-2-карбоновую кис лоту; т.пл.278-279 С (из уксусного эфира).

Формула изобретения

Способ получения производных индол-2-карбоновой кислоты обшей формулы I где R и R вЂ” низший алкиловый или алкокси» остаток или атом галогена,.причем,R и R ìoãóò быть одинаковыми или различными; Я вместе с R может также образовывать алкиленовый мостик

l с 3-5 углеродными атомами. илиихсолей, отличающийся тем, что соединения общей формулы Ц где R» и Я имеют вышеуказанные значения; об раб атывают к ис потны ми а гент а ми с последующ. м омылением образовавшегося при

;этом, эфира и выделением целевого продукта р свободном виде или переведением его в

l соль известными приемами.

И. Бочарова

Ковач Корректор В. Куприянов

Способ получения производных индол-2-карбоновой кислоты или их солей

Способ получения производных индола или их солей // 527135

Способ получения полигидроксильных эфиров индолил-1- алкановых кислот // 526287

Способ получения индолилмолочной кислоты // 521840

Способ получения -алкил-2-фенацил -4,5,6,7- тетрагидроиндолов // 514821

Способ получения 2-ариламиноиндолов // 511317

Способ получения индола // 510996

Способ получения индола // 510995

Способ получения индолкарбоновойкислоты или ее эфиров // 509219

Способ получения индоил-3-алкановых кислот // 502882

Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли // 2101283

Производные метотрексата, способы их получения и фармацевтическая композиция // 2109016

Изобретение относится к производным метотрексата, более конкретно, к новым производным метотрексата, пригодным в качестве антиревматического агента, агента, излечивающего псориаз, и концеростатического агента

Пролекарства 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, фармацевтическая композиция // 2124514

Изобретение относится к противовоспалительным и обезболивающим агентам, в частности к енольным сложноэфирным и эфирным пролекарствам 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, составляющих новый класс известных нестероидных противовоспалительных агентов

Ароматическое амидиновое производное и фармацевтическая композиция // 2139851

Изобретение относится к ароматическим амидиновым производным и их солям, которые обладают способностью к сильному антикоагулирующему действию посредством обратимого ингибирования активированного фактора свертывания крови, фактора X (далее обозначаемого "FXA"), и которые могут быть введены перорально

Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ воздействия на иммуносупрессию // 2197477

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где А обозначает группу СН2 или атом О, В обозначает Н или галоген, D обозначает СН2, OCH2, NHCH2, CH2CH2, R обозначает фенил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиримидил, тиофенил, каждая из этих групп может быть замещенной или незамещенной

Химические соединения // 2217142

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных МСР-1 у теплокровных животных, включающего соединение формулы I, обладающего повышенной эффективностью

2-r-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)- пергидроиндолины-1 // 2217420

Изобретение относится к новым 2-R-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидроиндолинам-1 формулы I где R - SCH3; С6Н5; CH2COOC2H5, которые проявляют противовоспалительную и анальгетическую активности, относятся к относительно безвредным соединениям и могут быть использованы в фармацевтической промышленности

1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием // 2255086

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к новому соединению - мезилату 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и его гидратам

Способ получения синтетических промежуточных индолиновых соединений // 2283304

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных индолиновых соединений общей формулы (VIII) где R1 означает C1-20 алкилкарбонилу; R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый означает низшую алкильную группу; R 4 означает Н, С1-4 алкил или его соли, который включает введение пивалоила в соединение общей формулы (VII) где R1, R2, R3 и R4 указаны выше или его соль

Способ получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола // 2297410

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола взаимодействием циклогексаноноксима с ацетиленом при давлении, близком к атмосферному, в среде диметилсульфоксида в присутствии комплекс циклогексаноноксимата натрия с диметилсульфоксидом состава 1:1 формулы в качестве катализатора, который получен взаимодействием циклогексаноноксима с гидроксидом натрия в среде ДМСО с азеотропным отгоном выделяющейся воды, при этом в качестве азеотропного агента применяют бензол или циклогексан или толуол, предпочтительно толуол, процесс ведут при температуре 100-140°С, а целевой продукт выделяют перегонкой реакционной смеси после ее нейтрализации, отделяя диметилсульфоксид и сырой продукт, с последующей экстракцией сырого продукта в двухфазной системе, состоящей из водного раствора гидроксида щелочного металла и углеводородного растворителя - толуола