Способ получения производных 6- трихлорацетамидопенициллановой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублин (») 540572 (6ИДополнительный к патенту(22) Заявлено 25.06.75 (21) 2057510/2145949/04 (23) Приоритет 05.09,74 (32) 06.09.73 (31) 7332149 (33) Франция (43) Опубликовано 25.12.76. Бюллетень № 41 (45) Дата опубликования описания 23.08.77 (51) М. Кл.

С 07 0 499/48

А 61 К 31 43

Государственный комитет

6оаата Миниотфоа СССР

w делам изобретений и открытий (53) УДК

615.779.932.07 (088.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Жаи Бушодон,11ьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

"Рон-Пуленк С. А," (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ б — ТРИХЛОРАЦЕТАМИДО—

ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ сн

- (11) Сн ) О СООТГ

Изобретение относится к способу получения новых производных сульфоксида 6 - трихлор. ацетамидопенициллановой кислоты, которые могут найти применение в синтезе цефалоспориновых антибиотиков.

Известны способы получения различных производных пенициллановой кислоты действием галоидных производных фосфора на 6 - R - ацетамидопроизводные пенициллина с образованием 6 - R-иминохлорида (обработка последнего спиртом приводит к получению иминоэфира) и гидролиз азаметиновой связи под действием R> - хлорангидрида с получением 6- R, - ацетамидогруппы (1), (2), (3), Предложен способ получения новых сложных эфиров сульфоксида 6 - трихлооацетамидопенициллановой кислоты формулы 0

Снз

СС4СОИн и (Ц

I () ОООЙ где и - метильный, трет,бутильный, 2,2,2-трихлтзрэтильный, бензильный, гт - метоксибензильный, ц - нитробензильный или фенацильный радикал.

Способ заключается в том, что производные пенициллина формулы

5 где R — имеет указанные значения, а Я1

l5 бензнл- или фенок симетил, обрабатывают трихлоруксусной кислотой или одним из ее реакционноспособных соединений.

Это замещение проводят действием трихлоруксусной кислоты или одним из ее реакционно20 способных производных, например, галоидангидрида или ангидрида. Предпочтительно используют хлорангидрид трихлоруксусной кислоты и процесс проводят в среде такого основного органического растворителя, как пиридин, при температуре от — 20

25 до+10 С, .540572

Продукты формулы И можно получить окислением производного пенициллина формулы

В, СОЯН

@+y (П1)

0 eoCZ где R ий, имеют указанные значения.

3zo окисление осуществляют обычными методами, используемыми для окисления производных

6, . аминопенициллановой кислоты. Обычно используют перекись водорода, органические перкислоты, яапример rl - нитропербензойную кислоту илк неркодат натрия.

I1Ðo » формулы П I получают этеркфикацией пенициллина формулы где и — бензильный радикал (пенициллин 8 ) яли феноксиметильный радикал (пенициллин У) .

Продукты формулы I I можно также получить этерификацией производного пенициллина формулы

Снз ()

СН

0 СОБАК в которой R имеет указанные значения.

Эта этерификация может быть проведена в условиях, описанных для получения продукта формулы П I, исходя иэ пенициллина формулы I Y.

Продукты формулы V, могут быть получены окислением пенициллина формулы I Y в условиях, описанных для окисления продукта формулы Й! в продукт формулы 1 I.

В приведенных примерах основные полосы поглощения в инфракрасной области продуктов охарактеризованы их волновыми числами (С м ), Пример 1. К охлажденному до W 1Q С

pacraopv 31,2 r трихлорэтилового эфира 1- р -окиси-;

6 - Р . фенилацетамидопеницнллановой кислоты в

180 мл безводного пиридина по каплям в течение

30 мин прибавляют при интенсивном перемешивании 16,6мл трихлорацетклхлорида. Перемешивают еще 1 ч ЗО мин при температуре, повышающейся от (— )7 до (— )2 С в конце прибавления, Потом коричневую смесь выливают в 500 мл воды с кусочками льда. Высаждается пастоо бра зный каштановый продукт. Жидкую фазу удаляют декантацией, а продукт тщательно растирают с 200 мл води, потом обрабатывают 1 л этилацетата, Органическую фазу 3 раза промывают 500 мл воды, сушат иад сульфатом натрия, фильтруют и концепт .:;, ют при пониженном давлении (12 мм рт. ст) при 30 С.

Полученное raeppoe вещество растворяют. в 200 мл бензола и хроматографкруют полученный раствор на колонке с силккагелем (500 r 0,05 — 0,2 мм, рБ нейтральный, диаметр колонки 6 см, высота 45 см) .

Элюируют последовательно 1л бензола, 2л смеси бензолэтилацетат (99,5 — 0,5 по объему), 6 л смеси бенэол — зтилацетатат (99 — 1 по объему), потом 10 л смеси бензол — этилацетат (98 —,2 по объему), собираю фракции по 500 мл. Объединяют фракции с левятнадцатой по тридцать вторую и концентрируют досуха прк пониженном давлении (12 мм рт. cr.) при 40оС. Получают 14 r трихлор:;этилового эфира 1 - p окиси - 6;.. g тркхлорапетв. мидопенкциллановой кислоты в виде твердого светло- желтого вещества.

Трихлорэтиловый эфир 1 - P - окиси - б - P - фенклацетамидопенициллановой кислоты получают следующим образом.

К охлажденному до — 5 С раствору 55,9 г трихлорэтилового эфира пенициллина Ст в 600 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании в течение 2час раствор 24,2г 98 o-ной ц-нитропербензойной кислоты в 1,5 r хлороформа, поддерживая температуру ниже О С. Перемешивают еще 2 часа при 0 С, потом отфильтровывают вьшавтую в осадок И - нитробензойную кислоту, Фильтрах последовательно промывают 3 раза ЗОО мл насыщенного ледяного раствора бикарбоната натрия к 2 раза 300 мл ледяной воды, потом сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст) при 30 С обрабатывают остаток 300 мл диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 53,35 г трихлорэтнловдго эфира 1 - P-окиси . б - P - фенилацетамидопенициллановой кислоты, который имеет следующие характеристики: спектр ПМР (CDCI,): 1,28 ($, ЗН) — СНэ, 1,75 (S 3H) — СНз 3,55 (S 2Н) — CH2CO —; 4,6 и 4,85 (dd, АВ, Ja12,2 Н) — СООСН ОС!,; 4,65 (S, 1Н) — Н1 в положении 3; 4,9 (d, J"=-4,5„1H) — Н в положении 5; 5,95 (dd, =10 и 4,5, 1Н) — Н в положении 6,7 (d, J =10, 1Н) - NH-:. 7„2 (S, SH) Cs HsИК-спектр (в растворе бромоформа):3395, 1680, 1503 - амид, 1800 - карбонил P - лактама, 1775, 1275, 820 - сложный эфир, 1035 - сульфоксид, 1390 1370 - гем диметил 770 715 - анин.

11 р и м е р 2. К охлажденному до (— )10" С раствору 42 г vl - метоксибензилового эфира 1 - P-окиси - 6 - P - фенилацетамидопенициллановой кислоты в 250 мл безводного пиридина прибавляют

55 по каплям в течение 30 мин при интенсивном перемешивании 22 мл трихлорацетилхлорида. Перемешивают еще 1 час 30 мин при температуре (-) 4 о — (— ) 2 С. Вьшивают коричневую реакционную смесь в 500 мл воды с кубиками льда. Осаждается

60 каштановый пастообраэный продукт, после декан540572

5 6 тации жидкой фазы этот продукт тщательно расти. ают с 200 мл во з и р и м е р, охлажденному до (-)10 С рают с мл воды и обрабатывают 1 л этилацетата. Раствору 28 08 r фенацилового эфира 1 - P - окисиганическую фазу разапромывают500млводы, -6 - p - фенилацетамидопенициллановой кислоты в сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концен- 150 мл пиридины по каплям в течение 15 мин при трируют досуха при пониженном давлении (12 мм 5 интенсивном перемеши б ремешивании при авляют 14,4 г . ст. при . олученный твердый продукт трихлорацетилхлорида. Перемешивают еще 1 час растворяют в 100 мл бензола, а полученный раствор 30 мин при темпераггТе ми с 4 С— где минус — минус 2 С и хроматографируют на колонке с 500 г силикагеля выливают смесь в 1 л . В л ледянои воды. ьшавшую в — мм, р нейтральный, диаметр колонки осадок пасту тщательно растирают с 200 мл воды и

6 см, высота 43 см) . Элюируют последовательно 1 л Iy обрабатывают 1 л этилацетата. Органическую фазу бензола, 6 л смеси бензолэтилацетвт (99 — 1 по объеь у), промывают трижды 200 мл ледяной воды, сушат

10 л смеси бедзол — этилацетат (98 — 2 по объему), 10 л над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют смеси бензол — зтилацетат (97 — 3 по объему),- собирают досуха при пониженном давлении (12 мм т. ст.) мл. ъединяют фракции с трид- при 30 С. Твердый остаток растворяют в 200 мл мм рт. ст.) цать четвертой по пятьдесят ше ю к етую» концентриру. д бензола и полученный раствор хроматографируют ют досуха при пониженном давлении (12 мм на колонке с 500 г силикагеля (0,05 — 0,20 ьм, Н рт. ст.) при 30 С. Полу »ют 12 5 г уид, r Г1 . нитробензи- неитральный, диаметр колонки 5,5 см, высота ловый эфир 1 - P - окиси — 6 - ф - т пени цилланов

- P рихлорацетамидо. 50 см), ЭлюиРУют последовательно 3 75 л бензола цилл овой кислоты в виде твердого светло- 3,75 л смеси бензол — этилацетат (99 — I no

-желтого вещества, кото ое об р обладает следующими З1 объему), 3 л смеси бензол — этилацетат (98 — 2 по характеристиками: (силикагель 0,50 (силикагель объему), 5 л смеси бензол — этилацетат (96 — 4 по (силикагель; хлороформ — этилацетат, объему), 10 л смеси бензол — этилацетат (95 — 5 по поо ъему . объему). Собирают фракции по 125 мл. ОбъединяВычислено,%; С 43,43; Н 3 85 м с с э.

; N 5,63; $644; ют фракции со сто тринадцатой по сто восемьдесят

21,37 пятую и концентрируют досуха при пониженном

Найдено,%: С 43,6; Н 380

Cl 21,5.

N 6 0; $6,35; давлении (12 мм рт. ст.) при 40 С. Получают 9,35 r фенацилового эфира 1 - p - окиси - 6 р

С ек Р пМР (СОС! ). 110 ($3Н . д ци и " де (S, 3H) CH 3 80 (° pa желтого вещества котоРое имеет следу

3» — СНз 1,70 тве ого ж — з... ) — Нз, 4,68 (S, IН) — Н е ю=4,5, I Н) — Н в положении R 0,45 силн

»»» Нз-»,5,88 (dd, 80 — 20 по объе

J-10 и 4,5, 1Н) — Нв положении б б 90 7,30 и, (АВ, го + о

J&,4H) — С Q-; 850 (О J =10 IН) — - спектр ЯМР (С0С!з): 1,58 (S, ÇH) — CH>, ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3350 Зб 1,90 ($, ÇH) — CH3, 4,85 (S, IН) — Н в положении 3;

1720, 1515 — амид, 2838, 1245, IQÇQ 820 и 5,20 (д, =4,5, IН) — Н в положении 5; 5,1 и 5,"5

1200 - сло

-м е ток с и ф е пил, 1 8 О О - к а р б о вил р . л а к т а м а 1 7 4 5 (А В, «1 8, 2 Н } — С О О С Н С О

» — — 5,92 (dd, » =4,5 и

1030- с л

- сложный эфир, 1390 1368 - гем- иметил, 10) — Н в положении 6; 7 4 — 7 90 — — массив, -сулфоксид820 три орме, 5Н) Л Ы (бА=Щ Н) Н

n - Метоксибенэиловый э ч 1д,чр P окиси 6 P„40 . -спектР (в РаствоРе бРомоф оРма):3340, 1712, ют аналогично и

- фенилацетамидопенициллановой кислоты получа- — д, - карбонил p - лактама, 1752, аналогично примеру 1, но из 69 г n - метоксибен- 1195 сложный эфиР, 1697 - кет зилового эфи а пени — и э ир, - кетон, 1387,1369-гемиЗОг и- т ф р пенициллина в 750 мл хлороформа диметил, 960 - сУльфокси, 812- нитропербензоиной кислоты в 2 л хлороксид, - трихлорметил. форма. После кристаллизации из 100 мл хлоро о - М енил ма и 300 мл эф и из мл хлорофор- 4б фенилацетамидопенициллановой кислоты может мл эфира получают 51 г продукта в виде быть и твердого б елого вещества, имеющего следующие фена

ыть получен аналогично примеру 1, но иэ 40 68 г

» характеристики: щ фенацилового эфира пенициллина 6 в 450 мл спек ПМР (CDCI : тр (з): 1,05 (S, ÇH) — СНз. 1 65 хлороформа и 18,09 r к - нитропербензойной кисз,, лоты в 1,8 л хлороформа. Получают 41,5 г фенаци— з,, (S 2Н) — СОСΠ—; 3,80 ($, а0 ловог

460 (S )— з,, (, 1 ) — Н в положении 3; 4,93 — (, у —,, пенициллановой кислоты в виде пенообразного бес) — в положении 5; 506 и 5,22 (АВ, .1 122Н) СООСН 598 — (dd, Jz5 и 10, IH) — Н в положении 6; 7,1(d, J <10, IН) — NH —. 6,90 и 7,30 (АВ, J =9,4Н) — С,H,—; 7,У2 (S, 5H) -С,Н, 65 еаеКТр ЯМР (CDCI ): 1,48 ($, ЗН) — СН, 1,83

ИК вЂ” спектр (в растворе бромоформа) 3395

1680, i510 — ами

» — д, 1798 - карбонил p - лактама, IН) — Н в положении 3; 4,97 (С1» 1 = 4, 1Н) — Н в поло1745» 1200 — сложный эфир 2828 1245 1030 820 женин 5; 5,20 и 5,65 (AB, J = 16,2Н)--COOCH,СΠ—; фоксид 1390 1368- 595 (dd 1 4и 10 i®)-Н положении

60 =, ) — NH; 7,1 — 7,6 (9H) ароматических;

540572 оставитель 3. Басырова

Техред И. Асталощ

Редактор Т, Загребельная

Корректор Н. Золотовская

Заказ б062/72

Тираж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьпий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 у ик-спектр (в растворе бромоформа): 3395, 1680, 1507 — амид, 1797 - карбонил P - лактама, 1760, 1205 — сложный эфир, 1702 — кетон, 1392, 1375 - тем - диметил, 965 - сульфоксид.

Формула изобретения

Способ получения производных 6 - трихлорацетамидопенициллановой кислоты формулы

1

СС13 СОХИ

CHg соотг, где и — метильный, третбутильный, 2,2,2-трихлорэтильнцй, бензильный, n - метоксибензильный; n - нитробензильный или фенацильный радикал, отличающийся тем, что производно пенициллина формулы

Н нны значения, а, — ензилили феноксиметил, обрабатывают трихлоруксусной кислотой или одним из ее реакционноспособных производных.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Выложенная заявка ФРГ N 1937962, кл. 12 р

4/01, 1970.

2. Выложенная заявка ФРГ N 2029195, кл. 12 р

4/01, 1972, 3. Выложенная заявка ФРГ Р 2228670, кл. 12 р

4/01, 1973.

3 а„еоын (и)

СНЗ

C00R где Я имеет указа е и б