Способ получения производных 7-трихлорацетамидо-3- дезацетоксицефалоспорановой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено27.06.75 (21, 2058382/

/2147958/04 (23) ПриоРитет 05.09.74(32) 06.09.73 (51) M. Кл.е

С 07 11 501 "60/!

//А61 К 3" /545

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 7 33 2 1 50 (33) Франция (43) Опубликовано05,10.76.Бюллетень №37 (45) Дата опубликования описания 18.02.77 (53) УДК 547.86,07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Бущодон, Пьер Qe Руа и Майер Наум Мессер (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фиома

"Рон-Пуленк С. А." (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ТРИХЛОРАЦЕТАМИДО-3-ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

3tI 0NH

0 1

С003

СС, Соме м

0 (";Н 20

С00Е

Изобретение относится к способу получения новых производных 7-трихлорацетамидо-3-цезацетоксицефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в синтезе цефалоспорановых антибиотиков.

Известен способ получения различныхпроизводных 3-дезацетоксицефалоспорановойкислоты действием галоидпроизводных фосфора на 7R -ацетамидогруппу производных пени10 циллина с последующей обработкой образовавшегося иминохлорида спиртом и взаимодействием полученного иминоэфира с R—

-хлорангидридом.

Предлагаемый способ получения производ15 ных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты общей формулы где R — метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, П -метоксибензил, 7l -нитро.,15 бензил или фенацил, заключается B TQM что производные цефалоспорина обшей формулы где R имеет приведенные выше значения;

R < — бензил — или феноксиметил, обрабатывают одним из реакционноспособНых производных трихлоруксусной кислоты.

Примеоом реакционноспособных пооизвод— ных трихлоруксусной кислоты могут служить ее галоидангидриды и ангидриды, предпочтительно хлорангидрид.

Реакцию проводят в основном органическом растворителе, таком, как пиридин, при (-20) — 10 С.

Для получения целевого продукта можно использовать калиевую соль трихлоруксусной кислоты в виде раствора в инертном органическом растворителе, таком, как ацетонитрил.

531488

Формула изобретения

Oei CoNE

000Е

Составитель E. Зинченко радакгор Т. Шаргакова Текред Н. Акдрейеук Корректор Л. Боринская

Заказ 5404/). 2 2 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример. К раствору 1,38 г трихлорэтилового эфира 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты в 1 5 мл пирио дина, охлажденному до -10 С, в течение

3 О мин прибавляют при интенсивном перемешивании 1.,04 мл трихлорацетилхлорида, перемешивают 2,5 час при (-3) — (-1) С, выливают в смесь 100 мл воды и кусочков льда, декантируют каштановый пастообраз)чый продукт от жидкой фазы, тщательно растирают его с 50 мл воды, обрабатывают

200 мл этилацетата, промывают органическую фазу 3 х 200 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха в вакууме (12 мм рт.ст.) при 30 СПолученное твердое вещество растворяют в

20 мл бензола, хроматографируют раствор на колонке с 20 r силикагеля (0,05-0,20мм, рН нейтральный, диаметр колонки 1,5 см, высота 20 см), элюируя последовательно

300 мл бензола, 300 мл смеси бензол — 29 этилацетат (99,5-1 по объему), 600 мл смеси бензол-этилацетат (99 -1 по объему), собирают фракции по 25 мл, объединяют фракции 6-36, концентрируют досуха в вакуо уме (12 мм рт.ст.) при 30 С и получают 25

450 мг трихлорэтилового эфира 7-трихлорацетамидодезацетоксифалоспорановой кислоты, твердое светло-каштановое вещество, 0,63 в системе хлороформ-этилацетат

zc) o (B0 — 20 по объему); 5<5,1 = + 71 % (с = 0,5, хлороформ) .

Вычислено, %: С 29,35; Н 2,05;

N 5,71; S 6,53; С1 43,42.

Найдено, %: С 29,4; Н 2,2; N 5,65;

S о6,45; С(43,3, 36

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ): 2,25 (S,3Н) — СН; 3,35 и 3,55 (АБ, и 18,2Н)- SCH —; 4,80 и 4,95 (АВ, Ь = 14,2Н)— COOCH СС6; 5,12 (CI,Ь = 5,1Н) — Н в положении 6; 5,70 (d d, t = 5,8, 1 Н)-Нв положении 7; 7,75 (d) Ь = 8,1Н) — H.

ИК-спектр, см 1; 3400, 1720, 1510 (амид); 1782 — (карбонил j3 -лактама);

1725, 1212, 820 (сложный эфир); 1635 (двойная этиленовая связь).

Аналогичным образом получают Г) -метоксибензиловый эфир 7-трихлорацетамидо4 дезацетоксицефалоспорановой кислоты, 3

О, 5 9 в системе хлороформ — этилацетат (80го о

20 по объему); fk) > = 154,8 (, с = О, 92, хлороформ) .

Вычислено, %: С 45,06; Н 3,57; N5,84;

S 6,68; СВ 22,17.

Найдено, %: С 45,4; Н 3,70; N 6,1С

5 6,65; С6 22,3.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ): 2,16 (S,3H)-ÑÍ; 3,25 и 3,40 (АВ, Я =9,5, 2Н) — SCH —, 3,80 (S,ЗН)-ОСН; 4,98 (8,Ь = 5, 1H)- Н в положении 6; 5,18 (S,2H)-COOCH -, 5,60 (с),g 3 = 5, и 9, 1Н) — Н в положении 7; 6,86 и 7,30 (АА, ВВ, 4Н) — С Н, 7,62 (J) Ь = 9,1Н)- NH.

ИК-спектр (бромоформ), см: 3405, 1720, 1 51 5 (амид), 2840, 1240, 1030, 8 20 (Tl -метоксифенил ); 1 7 8 0 (карбонил -лактама); 1720, 1220 (сложный эфир);

1635 (двойная этиленовая связь); 1360 (метил); 820 (трихлорметил) .

Способ получения производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты общей формулы где R — метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, Tl -метоксибензил, -нитробензил или фенацил, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение общей формулы где R имеет вышеприведенные значения; бензил или феноксиметил, обрабатывают одним из реакционноспособных производных трихлоруксусной кислоты.