Способ получения кристаллического моногидрата цефалексина калия или кристаллического моногидрата цефалексина натрия
ОП ИСАНИЕ (II) 525430
Союз Советских
Социалистических
Республик
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено07.06.73 (21) 1929889/04 (23) Приоритет — (32) 08 06.72 (31) 260885 (33) США
2 (51) М. Кл.
С 07 D 501/60
С 07 II 501/04
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 15.08.76.Бюллетень ¹ 30 (53) УДК 547.86.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 17.02.77
Иностранцы
Эдмунд Стенли Грейнтек, Фредерик Ланни Граб и Фредерик Доменик Рув (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель
Иностранная фирма
"Бристоль Майерс Компани" (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТА
ПЕФАЛЕКСИНА КАЛИЯ ИЛИ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО
МОНОГИДРАТА ЦЕФАЛЕКСИНА НАТРИЯ или кристаллическэгэ монэгидрата цефалексина натрия, имеющегэ следующие показатели рентгенэграфических исследэваний, полученные в пэрэш кээбразнэм рентгенэвскэм дифрактэметре:
Линия Межслоевое Относительная дифракции расстояние интенсивность (8(А ) ) . и дифр ции
20
17,99
16,32
1 1,07 (широк. )
9,36
8,30
7.92
l0
2
4
17,68
15,68
l0,42
9,50
7,75
2
25
Изобретение относится к новому споссбу получения кристаллического моногидрата цефалексина калия или натрия, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Известны кристаллические формы и гидраты свободных кислот цефалексина.
Предлагаемым способом получают не описанную ранее кристаллическую форму моногидрата цефалексина калия или натрия, обладающую высокой стабильностью. 10
Предлагается способ получения кристаллического моногидрата цефапексина калия, имеющего следующие показатели рентгенографических исследований, полученные в порошкообразном рентгеновском дифрактометре,,15
Линия Иежслоевое Относительная цифракции расстояние интенсивность (, о)1 линий дифракции
8
11
12
13
14
16
6,00
4,75
4,58 (широк,)
4, 3 2 (широк. )
4,06
3,82
3,67
3,32
3,15 (широк.)
3, 00 (широк. )
2,78
25
30
15
525430
6 5,91 30
7 5,10 25
8 4,6 7 (широк. ) 7 О
9 4,34 30
10 425 15 5
11 4,00 50
12 3,88 30
13 3,78 (широк.) 30
14 3,65 (широк.) 30
15 353 10 10
16 3,35 (широк.) 5
17 3,27 (широк.) 5
18 3,12 5
19 3,04 (широк.) 30
20 2,72 10 15
Способ заключается в том, что растворяют цефалексин в органическом растворителе в присутствии не менее одного эквивалента основания и получают раствор, который обрабатывают раствором хорошо растворимой в безводных растворителях натриевой или калиевой соли органических кислот, либо алкоксидом калия или натрия. Полученный продукт выделяют.
Согласно изобретению исходный цефалексин находится в форме егомоногидрата. Этот цефалексин растворяют обычно в безводном органическом растворителе (галогенированный углеводород, такой как хлористый метилен, хлороформ или тетрахлорэтан, либо алиЗО фатический спирт, такой как изопропиловый спирт). К раствору цифалексина добавляют не менее одного эквивалента основания, которое представляет собой обычно третичный
35 амин, такой как триэтиламин. Кристаллические соли натрия или калия образуются путем введения в указанный выше раствор предварительно полученного раствора хорошо растворимой в растворителях натриевой или ка4О лиевой соли органических кислот, таких как уксусная, масляная капроновая, или алкоксида натрия или калия, такоги как трет-бутоксид натрия или калия. Наиболее предпочтительными основаниями являются 2-этилгек45 саноат натрия или калия из-ва доступности и достаточно высокой степени растворимости в органических растворителях. Необходимо, чтобы натриевое или калиевое основание растворялось в безводном растворителе и лучше в безводном спирте, таком как изопропиловый спирт, метанол, этанол или трет-бутиловый спирт.
Пример 1. Синтез моногидрата цефалексина натрия.
К 12 г (0,0327 молям) моногидрата цефалексина в 100 мл изопропилового спирта (ИПС) при 25 С добавляют 16 мл (О, 113 молей) триэтиламина (ТЭА) и 16 мл деионизированной воды, К полученному прозрачф ному раствору добавляют 100 мл ИПС и в течение 5 мин прибавляют 20 мл (0,036 молей) 30%-ного раствора этилгексаноата натрия (ЭГН) в ИПС, После перемешивания
v в течение 30 мин при 2 5 С добавляют 200 мл
ИПС. После перемешивания в течение 1 час о при О С реакционную смесь фильтруют и осадок высушивают в вакуумной печи в о течение 15-20 час при 20-25 С. После сушки получают белый кристаллический порошок, выход 11,45 r (90%).
Вычислено, %: С 49,60; Н 4,66; 10,85;
Н,О 4,65.
С 6 Ч Й 0 М Н О
Найдено, %: С 49,39; Н 4,76; N10,64;
Н „0 5,25.
Биологическая активность: теоретическа
397, экспериментальная 915 мкг/мг.
Форма кристаллов - от круглой (в форG ме мяча) доиглообразной, т. пл. 175-225 С (с одновременным разложением).
Пример 2. Синтез моногидрата цефалексина калия.
К 12 г (0,0327 молям) моногидрата ца фалексина в 100 мл изопропилового спирта о при 25 С добавляют 16 мл (0,113 молей)
ТЭА и 12 мл деионизированной воды. К полученному прозрачному раствору добавляют
100 мл ИПС и в течение 5 мин добавляют
22 мл (0,036 молей) 30 /-ного раствора этилгексаноата калия (ЭГК) в ИПС. После перемешивания в течение 30 мин при 25 С добавляют 200 мл ИПС. После перемешио вания в течение 1 час при О С реакционную смесь фильтруют и осадок высушивают в вакуумной лечи в течение 15-20 час при 20о
2,э С. После сушки материал представляет собой белый кристаллический порошок, выход
1 1,85 r (89%).
Вычислено, %: С 47,60; Н 4,47; N10 40;
Н О 4,48.
С &Н1 NSO К Н20"
Найдено, %: С 48,40; Н 4,139; 11,08;
Н O 369.
Биологическая активность: теоретическая
860, экспериментальная 864 мкг/мг.
Форма кристаллов — розетки, т. пл. 190230 С (с одновременным разложением).
Пример 3. Синтез моногидрата цефалексина натрия.
Приготавливают суспензию 550 мг (2,5 ммоля) моногидрата цефалексина в
2 5 О мл ацетонитрила и к этой суспензии при
2 5 С добавляют 1,2 5 MH (5%) воды. Добавляют.
1,0 мл (7 ммолей) ТЭА. При этой темпера туре быстро фильтр чот. Натриевую соль по лучают добавлением по каплям 1 мл 30%ного раствора ЭГН в ацетоне (1,8 ммолей).
525430
Спектр ПМР (в чистом растворе в
П О}
Пики, наблюдаемые Разброс Количество в следующих поло- точек атомов вожениях (м) дорода
Соответствует следующим химическим группам
Синглет
Дублет
Дублет
Си нглет
Фенил
С -Н ч
Ь ОН вЂ” растворитель для получения спектра
Снг С С
1
7,43
5,6
5,0
4,67
2,8-3,7
1,8
AB
Синглет
Быстро выпадает твердый осадок. Полученную смесь быстро разбавляют 75,0 мл этилацетата, спустя 1 час белые кристаллы оч фильтровывают и промывают этилацетатом.
Сушат и получаютпродуктсвыходом 470 мг 5
{89%)
Вычислено, %: С 49,60; Н 4,69; gl0,85;
Ь 8,28; HzO 4,65;
С16 1 4 604 Ма Н О
Найдено, %: С 49,49; Н 4-,62; N 10,99;
58,57; Н О 4,63.
Пример 4. Способ приготовления моногидрата цефалексина натрия. 30
А. Приготовление ЭГН - ИПС ° Н О
Приготавливают ЭГН - ИПС (38,9% ЭГН) (KF H О = 0,25%), содержаший до 25% ЭГН и 10% воды, согласно следующей процедуре.
Перемешивают 644 мл ЭГН-ИПС (38,9% М
ЭГН) и добавляют к нему 100 мл деионизи» рованной воды. Приготавливают изопропаноловый раствор, вводя изопропанол до достижения общего объема 1000 мл. Основной раствор используют для кристаллизации. 40
Б. Приготовление моногидрата цефалексина натрия.
1. 1000 r (2,88 ммолей) цефалексина (в обезвоженном состоянии) смешивают с 8 л высушенного хлористого метилена и 600 мл 45
ТЭА (4,28 молей) при 20-25 С (1,5 моля
ТЭА на 1 моль цефалексина). Перемешивают до полного растворения (может быть небольшая муть).
2. После полного растворения добавляют 60
200 г активированного древесного угля
DQ1 CO КЗ) и суспензию перемешивают 15 мин.
3. Эту суспензию фильтруют и отжатый осадок, остаюшийся на фильтре, промывают 55 .хлористым метиленом до полного переноса продукта в хлористый метилен (необходимо
12 л).
4. Раствор хлористого метилена нагревают по 38-40 С {указанная температура блиб- 60
Биологическая активность: теоретическая
897, экспериментальная 908 мкг/мг.
Форма кристаллов - короткие стержни и иглы.
Соединения, полученные в примерах 1-3, имеют следуюшие спектральные характеристики.
ИК-спектр (в таблетках KB>): 3200-3600 (NH, ОН (НгО ), 1760 {CO, Q -лактам), 1680 (СО, амидный), 1600 (COO ), 705 см { фенил) . ка к температуре кипения). К раствору хлористого метилена добавляют 600 мл метанола и тотчас же после этого в течение нескольких минут добавляют 2000 мл предварительно приготовленного раствора ЭГН-ИПС ° Н O.
Скорость введения в раствор ЭГН-ИПС НгО должна быть достаточно низкой, чтобы не прс исходило сильного помутнения (но в то же время по возможности высокой, так как, ес ли не будет быстрой кристаллизации, возможно разложение, и в результате продукт получают с низкой биологической активностью).
После окончательного введения ЭГН-ИПС ° НО
2 раствор слегка мутнеет.
5. В течение 4-5 мин вводят 6 л этилацетата. В процессе введения этилацетата температуру поддерживают равной примерно о
38 С. Данный раствор затравливают кристаллами цефалексина натрия, и кристаллиза« ция начинается очень быстро. В случае,если кристаллизация не происходит через 5 мин, к раствору добавляют 1,5 д этилацетата.
Суспензию перемешивают 20 мин и в течение последуюших нескольких минут вводят еше 4,5 л этилацетата (общее количество этилацетата 12,0 л). о
6. Суспензию перемешивают при 35-38 С в течение 15 мин и температуру медленно о понижают в течение 30 мин до 20 С. Полученную суспензию перемешивают в течео ние 1 час при 20 С.
7. Суспензию фильтруют и отжатый оса
425430
Мзногидрат цефалексина калия
Линия Межслоевое Относительная дифракции расстояние интенсивность
И ) линии дифракции 30
1 17,99 10
2 16,32 100
3 11,07 (широк.) 10
4 9,36 15
5 8,30 45
З5
6 7,92 20
7 6,00 5
8 4,75 30
9 4,58 (широк.) 25
10 4,32 (широк.) 5 40
11 4,06 35
12 3,82 30
13 3,67 20
14 3,32 15
15 3,15 (широк.) 5
16 3,00 (широк.) 15
17 2,78 5
Моногидрат цефалексина натрия.
Линия Межслоевое Относительная дифракции расстояние интенсивность 50 дО)) линий дифракции
1 17,68 15
15,68 100
3 10,42 50
4 9,50 20 55
5 7,75 80
5,91 30
7 5,10 25
4,67 (широк. ) 7 О
9 4,34 30 60
45 док, оставшийся на фильтре, промывают 12 л смеси этилацйтата и .хлористого метилена (50: 50), а затем 12 л этилацетата. Отжатый осадок высушивают в вакуумной печи о примерно при 25 С. В лабораторных услови- 5 ях этот отжатый осадок высушивают в вакуум-эксикаторе в течение ночи (можно высуо шивать при 30 С в высоком вакууме).
8. Выход натриевой соли цефалексина составляет примерно 1000 г (88-90%). 10
Рентгеновские пленки получены в порошкообразном рентгеновском дифракторе при исследовании моногидратов цефалексина натрия и цефалексина калия.
Картины дифракции рентгеновских лучей 1 указанных выше материалов получают в рентгеновской камере Бебая-Шерера диаметром
114,6 мм. Излучение осуществляют с использованием CUK излучателя с ванадиевым фильтром. Порошок размером частиц 200мГш 2О (О, О 76 . : 1) вводят в капилляры Линдеманна диаметром 0 3 мм. Ниже приводятся показатели межслоевого расстояния (с) (A ) ), а также относительные интенсивности линий
ыи<Ьпакции, наблюдаемые визуально.
3О
3О
3О
5
3О
1О
11
12
13
14
16
17
18
19
4,25
4,00
3,88
3,78
3,65
3,53
3,35
3,27
3,12
3,О4
2,72 (р к.) (широк.) (широк.) (широк. ) (широк. ) (широк.) Формула изобретения
Линия Межслоевое дифракции расстояние (6 (А ))
1 17,68
2 15,68
3 10,42
4 9,50
5 7,75
6 5,91
7 5,10
8 4,67 (широк.
9 4,34
10 4,25
1l 4,00
l2 3,88
Относительная интенсивность линий дифракции
100
20
30
) 70
15
30
1. Способ получения кристаллического моногидрата цефалексина калия, имеюшего следующие показатели рентгенографическж исследований, полученные в порошкообразном рентгеновском дифрактэметре;
Линия Межслоевое Относительная дифракции расстояние интенсивность (g (А ) ) линий дифракци
17,99 10
2 16,32 100
3 11 07 (широк ) 10
4 9,36 15
5 8,30 45
6 7,92 20
7 6,00 5
8 4,75 30
9 4,58 (широк.) 25
10 4,32 (широк.) 5
11 4,06 35
12 3,82 30
13 3,67 20
14 3,32 15
15 3, 1 5 (широк. )
16 3,00 (широк.) 15
17 2,78 5 ли кристаллического моногидрата цефалексина натрия, имеющего следуюшие показатели рентгенографических исследований, полученные в порошкообразном рентгеновском дифрактометре:
525430
Составитель E. Зинченко
Техред О. Луговая Корректор Н. Ковалева
Редактор Е. Хорина
Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
13 3,78 (широк.) 30
14 3,65 (широк.) 30
15 3,53 10
16 3,35 (широк.) 5
17 3,27 (широк.) 5
18 3, 12 (широк. ) 5
19 3,04 (широк.) 30
20 2,72 10
> т л и ч а ю шийся тем, что цефалек.ин растворяют в органическом растворителе 10 присутствии не менее одного эквивалента снования и полученный при этом раствор
>брабатывают раствором хорошо растворимой безводных органических растворителях нариевой или калиевой соли органических ки- 15
:лот или алкоксидом натрия или калия.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю m и й— с я тем, ч "о растворение цефалексина осуществляют в галогенированном углеводороде или алифатическом спирте, например хлористом метилене, изопропиловом спирте или ацетонитриле.
3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что растворение цефалексина ведут в присутствии третичного амина.
4. Способ по и. 1, отличающийс я тем, что, ь качестве хорошо растворимой натриевой или калиевой соли органических кислот используют 2-этилгексаноат натрия или калия.
