Способ получения производных 7-амино-3-цефем-3 -4- карбоновой кислоты или их солей

 

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 512474 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 27.06.73(21) 1 940203/04 (23) Приоритет - (32) 29.06.72 (31) 97 88/7 2 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05.01.77.Áþëëåòåíü №1 (45) Дата опубликования описания04.04.77

2 (51) М. Кл.

С 07 1 501/04

С 07 501/60//

//А 61 К 31/545

Гасударственный номитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений н открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Иностранцы

Риккардо Скартаццини и Ханс Биккель (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7- Р -АМИНО-3-ЦЕФЕМ-3-О1т -4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения производных 7- Р -амино-3-цефем-3-OR -4-карбоновой кислоты или их со3 лей, которые могут найти применение в м дицине. 5

Основанный на известной реакции изомеризации д -цефемсоединений в Ь -цефемсоединения в присутствии основания, предлагаемый способ получения производных

7- р-амино-3-цефем-3-012 4-карбоновой 10 кислоты общей формулы

В1

Х

Rq

R1 .к1 Г

OR

15 где R< — R имеют вышеприведенные значения, или его соль обрабатывают слабоосновным третичным амином, например этил20 диизопропиламином, предпочтительно в органическом растворителе, таком, как слабоосновные третичные амины, и полученное соответствующее производное 7- -амино-3-цефем-3-О1 -4-карбоновой кислоты вы25 целяют в свободном виде. сов, где К„ — ацил органической карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода;

К4 - водород или R< и R4 вместе образуют 1-оксо-3-аза-1.4-бутилен, замешенный в положении 2 на фенил, 4-оксифенил, 1,4-циклогексадиенил, тиенил или фурил и в положении 4 на два низших алкила;

R — простая или этерифицированная в простой эфир органическим остатком, содержащим до 1 8 атомов углерода, оксигруппа;

R> — незамещенный или замещенный на фенил низший алкил, или их солей, заключается в том, что 2-цефемсоединение общей формулы

542474

Адил может представлять собой ацил органической карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода, в частности ацил незамещенной или замешенной алифатической, циклоалифатической, циклоалифа- б тически-алифатической, ароматической, аралифатической, гетероциклической или гетероциклически-алифатической карбоновой кислоты (включая муравьиную кислоту), а также ацил полупроизводного угольной кисло- m ты.

R> обычно содержит до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода.

Для синтеза солей, например солей щелочных и щелочноземельных металлов, солей аммония и аминов, применяют щелочи, аммиак, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические и аралифатические первичные, вторичные или третичные моно-, ди или полиамины, оксиалкиламины, алкиленамины, циклоалкиламины, гетероциклические основания, например триэтиламин, 2-оксиэтиламин, бис-(2-оксиэтил)-амин, три-(2-оксиэтил)-амин, 1-этилпиперидин, бициклогексиламин, N, N дибенЛ зилэтилендиамин, пиридин, коллидин, хинолин.

Целевые соединения, содержащие основную группу, могут образовывать кислотноМ

-аддитивные соли с неорганическими, например соляной, серной или фосфорной, и с органическими, например трифторуксусной или 4-метилсульфоновой кислотами.

Изомеризацию 2-цефемсоединения в 335

-цефемсоединение проводят в присутствии слабоосновных третичных аминов, таких, как низшие алкиламины, третичные гетероциклические основания ароматического характера, в перву;о очередь третичные алифатические, азациклоалифатические или аралифатические основания, например N, N, N-триметиламин, ) > -диметил- Н -этиламин, N, N, N -триэтиламин, N, -диизопропил- N --этиламин, N --метилпиперидин, N -бензил- N, N -диметиламин, а также их смеси, например смесь пиридина и триэтиламина.

Изомеризацию можно осуществлять в присутствии производного карбоновой кис- gg лоты, подходящего для образования смешанного ангидрида или галоидангидрида карбоновой кислоты, например в пиридине в присутствии ангидрида уксусной кислоты.

Обычно работают в свободной от воды сре- д де, иногда в присутствии растворителя, например хлорированного, алифатического, циклоалифатического или ароматического углеводорода. Используемые слабоосновные третичные амины, жидкие в условиях реак- щ ции, также могут служить растворителем.

Реакцию проводят при (-30) — 100 С в атмосфере инертного газа, например азота, и/или в закрытом сосуде.

Получаемые 3-цефемсоединения известным способом, например путем адсорбции и/или кристаллизации, отделяют от примесей 2-цефемсо единений.

Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, УФ-спектр снимают в 95 /-ном этаноле, а ИК-спектр в метиленхлориде, для тонкослойной хроматограzo фии используют силикагель и (о(3 опреде3 ляют в хлороформе.

Пример 1. 50 мг дифенилметилового эфира 3-метокси-7- Р -фенилацетиламино-2-цефем-4- d. -карбоновой кислоты в 0,5 мл диметилсульфоксида и 5 мл этилдиизопропиламина выдерживают 17 час при комнатной температуре, разбавляют толуолом, промывают водой, 2 н.соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и получают смесь (-6:

4) дифенилметиловых эфиров 3-метокси-7- Р -фенилацетиламино-2-цефем-4- cC—

-карбоновой и 3-метокси-7- -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую хроматографируют на 50 г силикагеля. Исходный дифенилметиловый эфир элюируют смесью толуол-этилацетат (4:1 ) ..

Выход 27 мг, т.пл. 174-177 С (метиленхлорид-пентан) . Выход целевого дифенилметилового эфира 18 мг, К 0,37 (толуол-этилацетат, 1: 1 ) .

УФ-спектр, Л „,,дк И) ммк: 258(6340), 264 (6350), 281 (5600), плечо.

ИК-спектр, мк: 2,94, 3,02, 5,62, 5,83, 5>93, 6,26 и 6,70.

Для синтеза исходного вещества раствор

11,82 r натриевой соли 3-метокси-7- P—

-фенилацетиламино-3-цефем-4=карбоновой кислоты (получена при энзиматическом дезацетилировании натриевой соли 3-ацетилоксиметил-7- -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты в присутствии очищенного экстракта энзима из 3oci flue ьиЫ штамм АТСС 6633 с последующей лиофилизацией реакционного раствора) в

200 мл воды наслаивают 400 мл этилацетата, подкисляют концентрированной фосфорной кислотой до рН 2, отделяют водную фазу, экстрагируют этилацетатом (2 х 150 мл), промывают экстракты водой (4 х 50 мл), сушат над сульфатом магния, концентрируют до 400 мл, прибавляют избыток дифенилдиазометана, выдерживают 3 час при комнатной температуре и отфильтровывают зер542474 нистый кристаллический осадок. Фильтрат концентрируют до 200 мл, при нагревании добавляют циклогексан, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают при

-40Ñ, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его из смеси ацетон-циклс гексан и получают дифенилметиловый эфир

3-метокси-7- Р -фенилацетиламно-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 176—

176,5oC; Ld-3> = -6 + 1 (с=1,231), 10 при проявлении в парах йода или в УФ-свете при 254 ммк R< 0,42 (хлороформ-ацетон, 4:1), R< 0,43 (толуол-ацетон, 2:1) и Я 0,41 (метиленхлорид-ацетон, 6:1). 1Ь

1,03 r дифенилметилового эфира 3-метокси-7- (-фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,05 г йодида N (-метил- М, N -дициклогексилкарбодиимидия в атмосфере азота растворяют в 25 мл 20 абсолютного ТГФ, нагревают 1 час до 35 -С, добавляют еше 1,05 г йодида Я -метилЙ, И -дициклогексилкарбодиимидия в

15 мл абсолютного ТГФ и выдерживают

17 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем упаривают в вакууме, растворяют остаток в метиленхлориде, пропускают через колонну с 50 г силикагеля дезактивированного 1 0% дистиллированной воды, и элюируют метиленхлоридом (4 х 100 мл). Концентрируют элюат и хроматографируют на колонне с 90 г силикагеля, дезактивированного 10% дистиллированной воды. Используя 900 мл смеси то» луол-метиленхлорид (3:7), удаляют неполярные загрязнения. При элюировании метиленхлоридом (2 х 200 мл) и лиофилизации из бензола получают дифенилметиловый эфир 3-йодметил-7- Р -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр, мк: 3,00, 5,62, 5,82, 5,95, 6,70, 7,32 и 8,16.

Для синтеза агента йодирования в круглодонной колбе на 250 мл с магнитной мешалкой, обратным холодильником и бал@ лоном для азота растворяют 42 г свежеперегнанного Й> Н -дициклогексилкарбоI диимида в 90 мл метилйодида в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают 72 час при 70 С, из красно-бурого раствора отгоняют избыток метилйодида в вакууме, вязкий красно-бурый остаток растворяют в 150 мл абсолютного толуола при 40 С, выдерживают несколько часов, отделяют кристаллы на стеклянном нутч-фильтре, снабженном баллоном для азота, промывают фильтрат ледяным толуолом (3 х 25 мл) и этим же толуолом промывают слабо-желтоватую кристалли- и) ческую массу на нутч-фильтре до обесцвечивания. После высушивания в течение

20 час при 0,1 мм рт.ст. и комнатной температуре получают йодид Я -метил- Й,N —

-дициклогексилкарбодиимидия в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 111-113 С.

ИК-спектр (хлороформ), мк: 4,72 и

6,00.

Раствор 0,400 г дифенилметилового эфира 3-йодметил-7- 5 -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл

90 /-ной уксусной кислоты охлаждают в о ледяной бане до 0 С и при интенсивном перемешивании прибавляют порциями 2,0 г порошкообразного цинка, выдерживают о

30 мин при 0 С, отфильтровывают непрореагировавшийся цинк на нутч-фильтре со слоем кизельгура, остаток на фильтре несколько раз взмучивают в свежем метиленхлориде и фильтруют. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, прибавляют абсолютный толуол и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют при перемешивании в 50 мл метиленхлорида и 30 мл

0,5 М раствора К НР04, водные фазы экстрагируют метиленхлорйдом (2 х 30 мл), органический слой и экстракты промывают повторно насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 22 г силикагеля, дезактивированного 1;0% воды, Злюируя метиленхлоридом и метиленхлоридом, =одержашим 2% метилацетата, выделяют дифенилметиловый эфир 3-метилен-6-фенилацетиламиноцефам-4- с(. -карбоно вой о кислоты, т. пл. 144-147 С (метиленхлорид-гексан); <"- р = -18 + 1 (c=0,715). ао о

УФ-спектр wage (E ) ммк: 254(1540) и 260 (1550).

ИК-спектр, мк: 2,94, 5,65, 5,74, 6,94, 6,26 и 6,67.

Раствор 1,0 r дифенилметилового эфира

3-метилен-7- Р -фенилацетиламиноцефам-4- о -карбоновой кислоты в 250 мл метиленхлорида обрабатывают в течение

8,5 мин при -70 С смесью кислорода и озона (0,265 ммоль/мин озона), прибавляют 1 мл диметилс льфида., перемешивают 30 мин при -70 С и 1,5 час при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме. Остаток, содержащий смесь дифенилметилового эфира 7- Р -фенилацетиламиноцефам-3-он-4- Е-карбонэвой кислоты и

1 оксидифенилметилового эфира 7- Р -фенилацетиламиноцефам-3-он-4- 1 -карбоновой кислоты, растворяют в 50 г метанола о и при 0 С прибавляют избыток диазометана (раствор в диэтиловом эфире), переме542474

7 шивают 15 мин при 0 С, выпаривают в ва о кууме и хроматографируют остаток на50 r силикагеля. Дифенилметиловый эфир 3-метокси-7- -фенилацетиламино-2-цефем-4- о(. -карбоновой кислоты элюируют смесью толуол-зтилацетат (4:1 ), 1 0,57 (толуол-этилацетат, 1:1), т. пл. 174-177 С (метиленхлорид-пентан).

УФ-спектр, Л MAxc (ммк: 258 (4000).

ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,74, 5,92, 6,15 и 6,66, Пример 2. Как в примере 1, получают 0,3 г аморфного дифенилметилового эфира 3-метокси-7- (-(Q — oL—

-трет-бутилоксикарбониламино- (. -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который лиофилизуют из диоксана, I.d.2 = 1 + 1 (с = 0,98); при проявлений в парах йода Py - 0,33 (диэтиловый эфир). р (м, кс (с), ммк: 264 (6300).

ИК-спектр, мк: 2,94, 5,62, 5,84, 5,88 (плечо), 6,25 и 6,71.

Для синтеза используют 2 г соответствующих дифенилметиловых эфиров 3-метокси-7- P -(Р— о -трет-бутилоксикарбониламино- d. -фенилацетиламино)-2-цефем-4- d. — êàð60íoâîé кислоты, т. пл. 1 66— о

168 С (метиленхлорид-пентан); 1 (+ 178 + 1 (с = 0,771); при проявлении

8 в парах йода К " 0,61 (диэтиловый эфир).

УФ-спектр (этанол), Л „„д () ммк:

257 (3550).

ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (плечо), 5,92, 6,16, 6,64 (плечо) и 6,74.

После хроматографирования (элюирование диэтиловым эфиром) выделяют 1,49 г непрореагировавшего продукта.

Пример 3. Аналогичным образом полу-чают дифенилметиловые эфиры

3-н-бутокси-7- ) --фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты, бесцветные о пластинки, т. пл. 168-170 С (метиленхлорид-диэтиловый эфир); (d-1 = + 55+ ю

1 (с = 0,38); мдкс 264 ммк (Я

7300); полосы поглощения в ИК-спектре при 2,96; 5,62; 5,81; 5,92; 6,26 и

6,62 мк, и дифенилметиловый эфир 3-метокси-7- Р -(5-бензоиламино-5-дифенилмет око икарб он илвалер ила мино) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфное вещество, R> 0,45 (толуол-зтилацетат, 1:1 );

258 (f. 7450), плечо; 264 (E 7050) и 268 ммк (Е 6700); полосы поглощения в ИК-спектре при 5,65, 5,78, 6,03 и

6,64 мк.

Подобным образом синтезируют дифенилметиловые эфиры 3-0R -7- P — Г D — d

I

-трет-бутилоксикарбЬниламино- д -(Я )-ацетиламино1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты, перечисленные в табл. 1.

° зт о

CD

С0

{0 ч „-г„

CO t ь) С0 с 3

Г t

Я CO с» с 3

CD t

{0 Ю

CO С т1

С0 t

{0 с0 t

С0 Я

{O CO

{0 С0

CO C1l

{Q Ю

CO C0

О) C1I

CU CD

CO G

CD O« с т1 {0

CD cO ст1 {р

С0 CD

CD с1

C1I CO

А сс т

«

g о

И (D

{0 (D с 1

CO

{Q о

{{ 1

CD о

0) о

J о х ( а

С

+!

CD с т1

+

О и и

{D т

Zl о

{ 1

V с1 о

I ст) ж

Ж 1 сто о

Ф

Ж с0 с т1 о о сто о

{«

Ы ф.и

К,С, 1

Л о

М с

Я

1 о

М

{"

О о с>

Ct1

С0

CU с0 CO

Я ю CO

CD {О

{Q ,. o с0

C0 a tЯ - С0 о о т-{

CO с1

CD

Л оо оо

G CD

t с0

С0 т

{С CO с 1 GI

1ч

Я

{D

1«

«1

Cg

1-1 с )

\ с ъ о (» о

И (D

И ооо ооо

CO CO С0 сл С0

m7G

{д {0 с0

Л Я с т1

И т т

И а

{9

ы

CJ

<42474 о т1

CO g CO

{0 CO

CO C0

03 д с ;" CO ст CD сто с )

CO CO CU t

Gl Ю С0 CO о

1

Сс

{ с 1

{D g

3

Ф

g т-

Я

1 о.— ь о (G

ОG

>о с 1 а

Л {0 оо

Lr с0 сi1 i

GG оо

1 с 3 св .л м Gl

X с11 Л

ы {

«

1 с1

«т м

З

Р

C{ о а

«« о ж

И

-& о ж

542474

Пример 4. Смесь 0,200 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7- P—

- (3 - g(-трет- бутилоксикарбониламино- сС -(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,5 мл анизола и 10 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при ОсС, добавляют 50 мл холодного толуола и упаривают в вакууме. Остаток размешивают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают оса- 1О док, сушат, растворяют в 6 мл воды, добавляют 2 н. соляную кислоту до рН 1,5, промывают раствор 20 мл этилацетата, добавляют по каплям 20 /-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,0, разбавля- 15 ют 20 мл ацетона и 10 мл диэтилового эфира и выдерживают 16 час при 0 С. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и диэтиловым эфиром, сушат и получают

3-метокси-7- Ь вЂ” 3 — g -амино- А—

-(1,4-циклогексадиенил) -ацетиламино )—

-3-цефем-4-карбоновую кислоту, внутренняя соль; т. пл. 170 С (разл.); при проявлении в парах йода Р -0,26 (н-бутанол-уксусная кислота — вода, 67: 10: 23)

25 и R 0,58 (изопропанол — муравьиная кислота — вода, 7 7: 4: 1 9 ) .

УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота), макс (. 267 ммк (6100).

УФ-спектр (0,1 н.бикарбонат натрия), амакс (<): 268 ммк (6600).

Пример 5. Смесь 0,095 r дифенилметилового эфира 3-метокси-7- —

- (D « aL -трет-бутилоксикарбониламино— с) -(4-оксифенил)-ацетиламино) -3-цефем35

-4-карбоновой кислоты, 0,25 мл анизола и 5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при 0 С, прибавляют 50 мл холодного толуола, упари40 вают, в вакууме, размешивают остаток с циэтиловым эфиром, фильтруют, сушат, растворяют в 5 мл воды, добавляют 2 н. соляную кислоту до рН 1,5, промывают раствор 20 мл этилацетата, добавляют по каплям 20 /о-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,0, наблюдая образование бесцветного осадка. Разбавляют 8 мл ацетона, выдерживают 16 час при ОоС, отфильтровывают осадок, промывают его ацетоном и диэтиловым эфиром, сушат в вакууме и получают 3-метокси-7- P — (. D — Ф--амино- К -(4-оксифенил)-ацетиламино -3-цефем-4-карбоновую кислоту, внутренняя соль; т. пл. 180оС (разл.); при проявлении в парах йода R 0,24 (н-бутанол:

-уксусная кислота: вода, 67:10:23) и

R< 0,57 (изопропанол: муравьиная кислота: вода 77:4:19).

УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота), л акс (С); 228 (12000) 271 (6800).

УФ-спектр (G,i н.бикарбонат натрия), макс (): 227 (10500), 262 (8000), плечо.

Используя подходящие реагенты, получают 3-н-бутокси-, т. пл. 141-142о

R - 0,21 j > макс 267 ммк (E 7300);

З-этокси-, аморфное вешество, R< 0,17; л макс 263 мм (E 550), и 3-бензилокси-7- ) — (2 — pL -фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту, R О, 17:

Л макс 266 (Я 6500) ммк, в виде внутренней соли.

Для элюирования перечисленных кислот применяют систему этилацетат -пиридин— уксусная кислота — вода, 62:21:6:ll, а

УФ-спектр снимают в 0,1 н. бикарбоната натрия.

Кроме того, синтезируют 3-метокси-7gl

P -(R )-3-цефем-4-карбоновые кислоты, Указанные в табл. 2.

542474

14

Таблица 2

Метоксикарбонилацетиламино

Бромацетиламино

0,25 — 0,35 н-Бутанол-уксусная кислота-вода (75:

: 7,5: 21) 264

5,66

Фенилоксиацетиламино

0,3 — 0,4 То же (2-Тиенил ) -ацетиламино

0,5 — 0,6 н-Бутанол-пиридинуксус235; ная кислота — вода (38: 24: 8: 30)

264 (с -Карбокси- с . -фенилацетиламино) н-Бутанол-пиридинуксусная кислота — вода (40: 24: 6: 30) Ацетоацетиламино

p,3 - p,4 н-Бутанол-уксусная кислота-вода (75: 7,5: 21) 238;

265

Цианоацетиламино

0,35 — 0,45 н-Бутанол-пиридинуксусная кислота-вода (38: 24: 8: 30) 264 4,32; 5,65

265 4,44; 5,66

K -Цианопрописниламино

0.4 0,5 То же

d.-Циано- с --фенилацетилэмино н Бутанол-уксусная кислота-вода (75: 7,5: 21) 0,3 -0,4

267 4,42; 5,65

2-Хлорэтиламинокарбониламино

0,3 -0,4

То же

5,67

264

Дихлорацетиламино

0,40 с - -Сульфо- K -фенилацеTHJMMHHO н-Бутанол-уксусная кислота-вода (67: 10: 23) 0,10 0,20

241

266

aL,-Фениламинокарбонилацетиламино

То же

5,65

0,30

Этилацетат-уксусная К

0,5 -0,6 кислота (9: 1)

265 5,66

524474

Продолжение таблицы 2 макс

Злю ент мм

Метоксиацетиламино

0,30

5,64 н-Бутанол-уксусная кислота-вода (67: 10: 23) 264 5,63

0,45

Бензоилацетиламино

0,40

5,66

Хлорацетиламино

5,65

То же

266

0,50

3-Бутеноиламино

5,65

0,65

oL -М етилтиоацетиламино

5,70

266

0,60

268 5,64

0,45

3-Хлорпропиониламино

264 5,63

Дибро мацетиламино

03 -0,4 То же

Пивалиламино

265

4,66;

5,65 267

0,4 — 0,5 То же

0,4

266

5-М етил-З-фени л-4-изо-. оксазо лилкарбониламино О, 3 — О, 4 То же

265

0,25 — 0,3 о -Метилфенилтиоацетиламино

Бис-метоксикарбонилацетиламино с . -Азидо- * -фенилацетиламино оС-О,О-Диметилфосфоно- с -фенилацетиламино

4-Аминометилфенилацетиламино

Зтилацетат-пиридин« уксусная кислота-вода (60:20:6:11) н-Бутанол-пиридинуксусная кислота-вода (38:24:8:30) 267

О, ЗО н-Бутанол-уксусная кислота-вода (75: 7,5: 21) 0,5 — 0,6 н-Бутанол-пиридинуксусная кислота-вода (38: 24: 8: ЗО) н-Бутанол-уксусная кислота-вода (67:10:23) ИК-спектр (минеральное масло), мк

542474

18

Продолжение таблицы 2

Элюент

2, 6-Диметоксибензоиламино

0,50

265

5,64

L 3- d.— àìèíî- K-(3-тиенил)-ацетиламино) 0,2 — 0,3 н-Бутанол-уксусная кислота — вода (67: 10: 23) 235, 270

265 0,25

То же

Q Q — oL -окси- с(.-фенилацетиламин f

0,35

-265

0,2 — 0,25 н-Бутанол-уксусная кисИК лота-вода (67: 10: 23) -264

5,56

0,25 — О, 3 н-Бутанол-пиридин-уксусная кислота — вода (42: 24: 4: 30) 4-Пиридилтиоацетиламино

5,65

5,15

0,20 -0,30 То же

0,35 -0,45

1-Тетразолилацетиламино

1-Метил-2-имидазолилтиоацетиламино

5,66

0,3 -0,4

1,2, 4-Триазол-3-илтиоацетиламино

0,3 -0,4

264

4,65;

5,64

0,40

Азидоацетиламино

Снят в метаноле. ж Снят в 0,1 н.соляной кислоте.

Знее Получена в виде динатриевой соли. ныл Снят в этаноле. нины Снят в 0,1 М бикарбонате натрия. ннннг Лиофилизован из диоксана. ннннннв Аморфное вещество в виде внутренней соли.

Г D — о(-амино- д -(2-фурил)-ацетиламино ) 1-Аминоциклогексилкарбонил3 ВЫНЕМ&% амино (, -4-Аминопиридинийацетил%%КУЕМ%% амино н-Б утанол-пир ид инуксусная кислота-вода (40:24:6:30) н-Бутанол-пиридинуксусная кислота- вода (40:24:6:30) макс мм

ИК пектр (минеральное масло), мк

542474

l9

Пример 6. К суспензии Q,j 00г7- -(Э вЂ” d -амино- о(.-фенилацетиламино )-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл абсолютного метиленхлорида прибавляют 0,0364 r триэтиламина, перемешивают 10 мин, наблюдая растворение большей части реагентов, охлаждао ют до -5 С, прибавляют порциями

0,0652 г комплекса триэтиламин-трехокись серы (т. пл. 89»90 С), перемешио о о вают 5 мин при О С и 2 час при 20 С, обрабатывают 0,9 ммоль A -этилгексаноата натрия, отфильтровывают осадок, промывают его метиленхлоридом и диэтиловым эфиром, сушат в высоком вакууме Й и получают порошкообразный осадок, который содержит динатриевую соль 3-метокси-7- ) -(Э вЂ” K -сульфамино- о(- -фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, R 0,10 (н-бутанол: уксусная кислота:во- N да, 71,5:7,5:21)..

УФ-спектр (вода): . макс 267 ммк, Пример 7. K 256,3 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7- P-(— с -трет-бутилоксикарбониламино- oL -фени лацети лам ино ) -3-цефем4-карбоно вой кислоты прибавляют 250 мл анизола вl200 мл метиленхлорида при О С, обрабатывают

1200 мл трифторуксусной кислоты, охлаж3О денной до 0ос выдерживают 30 мин при

О С, в течение 15 мин разбавляют1200 мл о охлажденной до 0 С смеси диэтилового и петролейного эфиров (1:1 ), отфильтровы35 вают осадок, промывают его диэтиловым эфиром, сушат в вакууме, и растворяют в

1900 мл воды. Раствор промывают 900 мл этилацетата, добавляют 20"/-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 1,5-4,5 и выделяют внутреннюю соль 3-метокси-7- 1-(3 - о -фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде дигидрата (бесцветные призмы), к которому приливают 1800 мл ацетона, перемешивают 2 час при 0 С и фильтруют, т. пл. 175-177 С о о

{разл.); Ed.3 = + 138 + 1 (с = 1, 0,1 н.соляная кислота) .

УФ-спектр (0,1 н. бикарбонат натрия): м ак 265 ммк (2 6500).

ИК-спектр (минеральное масло), мк:

2,72, 2,87, 3,14, 3 65 5,68э 5-90

6,18, 6,27, 6,37, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,74, 7,80, 8,12, 8,30, 8,43, 8,52, 8,56, 9,36, 9,55, 9,70, 10,02, l0,38, l0,77, 11,70, 12,01, 12,15, 12,48, 12,60, 12,87, 13,45 и 14,50.

Вычислено, %: С 48,11; Н 5,30;

N 10,52; 6 8,03.

С и Н т 0 S ° 2Н О (399,42). Я

Найдено, %: С 47,88; Н 5,27; и 10,47; $8,00.

Формула изобретения

1. Способ получения производнь|х 7Р -амино-3-цефем- 3-OR -4-карбоновой

3 кислоты обшей формулы Х

")и ц "— Щ

О сОЯ2 где R — ацил органической карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода; — водород, или и 1Г вместе — 1 -оксо-3 за-l, 4-бутилен, замещенный в положении 2 на фенил, 4-оксифенил,1,4-циклогексадиенил, тиенил или фурил и в положении 4 на два низших алкила;

R — простая или этерифицированная в простой эфир органическим остатком, содержащим до 18 атомов углерода, оксигруппа; — незамешенный или замещенный на фенил низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что 2цефе мс оедине нне обще и формулы И где R„- Д имеют вышеприведенные значения, или его соль обрабатывают слабоосновным третичным амином и полученное соответствующее производное 7- Р-амино-3-цефем-OR -4-карбоновой кислоты выл деляют в свободном виде.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что " качестве слабоосновного третичного амина используют этилдиизопропиламин.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и— ч а ю ш и и " я тем, что процесс осуществляют в органическом растворителе.

4.Способпопп. 1 и2, отли— чаюшийся тем, что вкачестве растворителя используют слабоосновные третичные амины.