Способ получения производных 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты

 

со ..:;: - " т., бяв,лиям »"

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических республик (11) 507245

К IlATEHTV (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаявлЕно 26.11.70 (21) 1494601/23 — 4

2 (51) Я. Кл (;07 О 501/04 (32) 28.11.69;

20.04.70 (33) 1Пвейцарня (23) Приоритет—

Гасударственный иамитет

Совета й1инистрав СССР аа делам изабретений и аткрытий (31) 17731/69;

5877/70 (43) Опубликовано 15.03.76. Бюллетень № 10 (53) УДК 547.86.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22.11.77

Иностранцы

Ханс Бикель, Рольф Боссхардт н Иоханнес Мюллер (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

Циба — Гейтн А Г (Щв ейцария) (э4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7 - АЦИЛ - АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области получения новых производных 7 - ацнламнноцефалоспораиовой кислоты, которые, обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными аналогичными соединениями н могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных 7

-амнноцефалоспорановой кислоты общей формулы

Я=С-1, - 0С-ИК 1 сок, где R, н R, могут иметь одинаковые или различные значения — атомы водорода, моновалентный углеводород или присоединенный атомом утлерода гетероцнклическнй радикал, который может быть замешен, нли R, н R . вместе означают двухвалентный углеводородный радикал, который может быть прерван гетероатомами и/или заменен;

113 — ocTRTQK свободной Оксн группы нли остаток Оиснгрупиы, этернфнцнрованной в сложный эфир карбоновой кислотой, в котором "эфирные атомы кислорода могут быть замепМены атомами серы, нли карбамонлокснгруппа,.которая может быть М-замешена н в которой атомы кнслоротв1 могут быть замещены атомами серы, или гуанелмеркапто илн -а - амнноалкил- или аралкилмеркаптогруппа, вторичная, третичная или четвертичная аминогруппа, меркаптогрупна, ароматически, алиь фатнческн или гетероциклически этерифнцированная в простой эфир, азидо- или тиосульфатная группа, R< — окснгруппа; причем зтврифицированиая меркаптогруппа имеет формулу 8 — Йя > в ко10 торой R — ароматический остаток, гетерсаиклнческнй радикал, преимущественно пяти-птеяеичленный гетероциклическнй радикал, содержвптий один-три гетероатома, например азот, кислород и/или серу, присоединенный к атому серы мвр18 каптогруппы атомом углерода, с двоииой связьеа.

Известный способ заключается в том, что соответствующую 7 - аминоцефалоспораиовую кислоту подвергают ацилированию ацилирующим агентааа, содержащим групйу, 20 1ИС-С-Со/ X

В, Ке в которой R>: н и ийеют указанные знвчетви, в растворителе сг- песледуюецим выделвиивк

26 продуктов известный способом.

507245 кис-с-сО-кн г —

В полученных при этом соединениях, где Вэ эфирная группа или свободная оксигруппа, эти группы известными приемами при необходимости замещают N - эамещенной карбамоилоксигруппой, гуанилмеркаптогруппой, e - ими ноалкил- или аралкилмеркаптогруппой, первичной, вторичной или третичной аминогруппой или меркаптогруппой, этерифицированной алифатически, ароматически или гетероциклически.

Согласно изобретению предлагается основап на известной реакции способ получения производных 7 ациламиноцефалоспорановой кислоты общей формулы

Ж- g-3

СООТГ где В, и  — атомы водорода, йизший алкил, в соответствующем случае замешенные моно- или дициклические арил- или арил - низший алкил, моно- или дициклические.гетероциклический или гетерил-низший алкил остатки или В и R> вместе означают r рутпту к, в которой R> и В имеют значения, указанные для

В, иВр, Вэ — замещенный низшим алкилом или алкилтиогруппой гетероциклический остаток ароматического характера, содержащий два атома азота и по меньшей мере еще один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и присоединенный атомом углерода к атому серы меркаптогруппы.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы кс-с- сомы

М СНАЯ где Вэ — сложно- этерифицированная оксигруппа; Rq u Вэ имеют указанные значения, или соль этого соединения подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы III HSR3 или г его солью, где R3 имеет указанные значения. Продукты выделяют в свободном виде или ввиде соли или, при необходимости, если R> и R> оба означают атомы водорода, подвергают взаимодействию с альдегидом ини кетоном, желательно в присутствии катализатора.

Моно- или дициклические гетероциклический или гетерин- низшие алкилостатки R> и Rq представляют собой пяти — шестичленные циклы ароматического харакрера, содержащие до трех гетероатомов, наиболее предпочтительны тиенин, фурил, пиридин, пиколил, пиррил, тенил, фурфурил, пиридил - 2-метил. Замести тенями моно- ини дицикнических арилили арин- низший анкил,;.лоно- или цицпкнических

I0

4 гетероциклических йли гетерил- низший алкин остатков R и Вз являются одна или несколько одинаковых функци4нальных групп, такие как окси-, низшая алкокси-, низшая алкилмеркаптоамиио-, нитро-, цианогруппы, свободные ини сложно- этерифицированные карбоксигруппы, атомы галогена, трифторметильная группа.

Гетероциклическнй радикал Вэ содержит 5 — б атомов s кольце, преимущественно 5, может быть конденсирован с бензольным кольцом.

Сложно-этерифицированная оксигруппа Вэ представляет собой группу, этерифицированную минеральной кислотой — галоидводородной кислотой, или низшей алканкарбоновой кислотой (которая может быль замещена атомом галогена), например уксуснои, хлоруксусной, пропионовой, арил- или арил-низшей алканкарбоновой кислотой, например бензойной, фенилуксусной.

Соли новых соединений I представляют собой прежде всего терапевтически применимые соли щелочных или щелочноземельных металлов, как натрий, калий, кальций, аммониевые соли, соли с органическими основаниями, например с триэтиламином, N - этилпяперидином-, дибензилэтилендиамином, прокаином, диизопропиламином, этаноламином. Возможно также образование внутренних солей, если R — остаток основного характера.

Реакцию соединения II с соединением I II проводят обычно в таком инертном растворителе, как спирт, простой эфир, кетон, N, N - дизамещенный амид, например диметилформамид, диметилацетамид. При употреблении солей проводят реакцию предпочтительно в воде или в смешиваемом с водой инертном растворителе или в смеси воды и одного из упомянутых растворителей, например в ацетоне, метаноле, этаноле, диоксане, тетрагидрофуране илн в их водных растворах, предпочтительно в водном ацетоне. Реакцию проводят обычно при

15 — 70, предпочтительно 40 — 60 С. Величину рН раствора поддерживают предпочтительно 5,0 — 7,5.

Если необходимо, прибавляют буфер, например фосфатный буфер или ацетат натрия, а, если используют соединение в форме соли щелочного металла, то добавляют, например, уксусную кислоту.

Используют альдегиды, кетоны или нитрилы алифатического характера, как формальдегид, ацетальдегид, ацетон, метилэтилкетон, этилбутилкетон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, ацетонитрил, трихлорацетонитрил или трифторацетонитрил, или аралифатического или ароматического характера, самое большее с двумя кольцами, которые замещены в данном случае, как укаэанно выше, например, бензальдегид, и - хлорбензальдегид. n - нитробензальдегид, коричный альдегид, салициловый альдегид, анисовьй альдегид, ванилин, ацетофенон, бенэофенон, л - оксиаиетофенон, фенинацетоиитрия, бензонитрин ини витрин коричной кислоты.

507245,10

25

М

В качестве каталиэаторов IlpM реакции обм 1ца карбонильными соединениями или . нитрилами прежде всего принимаются во внимание соли, в частности ацетаты аммиака или аминов, например ацетат аммония, ацетат амиламина, ацетат пиперидина, ацетат триэтиламмония, дауэкс-3 (т.е. свободное основание и соль уксусной кислоты), далее соединения, которые одновременно содержат кислые и основные группы, например n - аминофенол.

В Рривоцимыхпримерах! при тонкослойной хроматографии на силикагеле применяются следующие системы: система 52 А — н - бутанол-ледяная уксусная кислота — вода (67:10:23); система 101 А — н-бутанол - пиридин - ледяная уксусная кислота—

-вода (42: 24: 4: 30); система 102 А - сложный уксусный эфир — метилэтилкетон - муравьиная кислота — вода (50:30:10:10). Йодным раствором для опрыскивания делают пятна видимыми.

Пример 1. а) В растворе 3,2г натриевой соли 7 - цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в 72 мл фосфатного буфера (1)15 М) с рН 6,4 суспендируют

1,52 г 2 - метил - 1, 3, 4 - тиадиазолин - 5 - тнона.

Прибавляя раствор 2 н. карбоната натрия по каплям и перемешивая интенсивно, доводят рН до 6,4 и при пропускании азота нагревают смесь в течение бч до 60 С. Показатель рН реакционной смеси повьппается при этом до 6,9. Охлаждают смесь и экстрагируют ее два раза, употребляя по 800мл сложного уксусного эфира. Применяя по 10мл буфера с рН 6,5, промывают органические фазы еще два раза и выбрасывают их. Расслаивают соединенные водные фазы 1 л сложного уксусного эфира и при интенсивном перемешивании доводят величину

РН при помощи 4н. соляной кислоты (примерно

8,5 мл) до 2,2. Возникающий при этом бурый осадок удаляют фильтрацие, Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью и дополнительно экстрагируют сперва 1 л и потом 0,6 л сложного уксусного эфира. После того как про. мыли органические фазы два раза, используя по

10 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия, затем фильтруют через колонну 90 г силикагеля (диаметр 4,5 см, высота

12,5 см) и упаривают их под пониженным давлением досуха. Растворяют остаток в смеси ацетона и метанола и переводят его при помощи натрий - азтнлгексаната в соль натрия.

Последнюю переводят в кислотную форму способом, описанным при экстракции, и затем фильтруют остаток, растворенный в смеси равных частей хлороформа и ацетона, через колонну иэ силикагеля (диаметр:, высота = 1: 9); получаяп 7-цианацетиламино - 3 - (2 - метил - 1, 3, 4-тнадиаэол - 5 - илтио) - метнлцеф - 3 - ем - 4-карбоновую кислоту. В УФ вЂ” спектре в воде соедиI пение имеет максимум Л = 268 нм.

Тонкослойная хроматография на силикагеле:

Rfq>A= 0,36; Rf>otA 0,54; "г1озА= 0,68.

Сравнение: для 7 - бромацетилцефалоспоранозой кислоты Rf»А = 0,42; Rf о> А = 0,77, для целорина: Р1 О A = 0,28; RfgpgA = 0,23; „A = 0,13. б) В растворе 12,8 г натриевой соли 7 - maxацетиламиноцефалоспорановой кислоты в 280 мл фосфатного буфера с рН 6,4 суспендируют 6,0 г 2"метил - 1, 3, 4- тиадназолин - 5 - тиона. Прибавляя раствор 2 н. карбоната натрия по каплям и перемешивая интенсивно, доводят показатель рН до 6,6 о и в среде азота нагревают смесь 8ч до 60 С.

Охлаждают смесь и экстрагируют ее сперва 2 л и потом 1,5 л сложного уксусного эфира. Применяя по 20 мл буфера с рН 6,5, промывают органические фазы два раза и выбрасывают их. Соединенные водные фазы расслаивают 2,5 л сложного уксусного эфира и при интенсивном перемешивании доводят показатель рН при помощи 4 н. соляной кислоты (примерно 35 мл) до 2,4.

Образующийся при этом бурый осадок удаляют фильтрацией.

Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью и дополнительно экстрагируют сперва при по..ющи 1,5 л, а потом 1 л сложного уксусного эфира. После того как промыли орга нические фазы два раза, употребляя по 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия, фильтруют их через колонну

150г силикагеля (диаметр 4,5, высота 21 см) и упарив ают под пониженным давлением досуха.

Растворяют остаток (13,9 г) примерно в 50 мл ацетона, прибавляют сухой сложный уксусный эфир и сгущают в вакууме до небольшого объема. Затем растворяют смесь еще раз в сложном уксусном эфире, сгущают и добавляют несколько капель гексана. Выдерживают смесь 1ч при — 15 С, отфильтровывают осадок на нутче и дополнительно промывают его сперва сложным уксусным эфиром — гексаном (3:1), потом гексаном. 3,7 г полученного так остатка адсорбируют из ацетонового раствора на 35 г нейтрального силикагеля. Сухой адсорбент загружают в колонну 300 r силикагеля (диаметр 4,$, высота. 45.см) н элюируют сперва смесью 2 об.ч. хлороформа и 1 об, ч. ацетона, а потом хлороформом-ацетоном (1;1). Выбрасьгвают первые 1,2л элюата, последующие 1,2 л содержат реакционный продукт. Последние 1,2 л упаривают под пониженным давлением досуха, растворяют остаток в 40об. ч. ацетона, прибавляют 10об.ч. метанола, и прибавлением 1,3 об. ч, 3 М . метанольного раствора натрий - а - этилгексаната переводят смесь в кристаллическую натриевую соль 7 - цианацетиламино - 3- (2- метил- 1,3,4- тиадиазол- 5- илтио) - метилцеф - 3 - ем - 4 - карбоновой кислоты.

Натриевая соль не имеет четкую точку плавле. иия, а разлагается примерно при,, 215 С с окрашиванием в бурый цвет. Свободная кислота плавится при 146 — 147 С (в вакуумной трубке, с разложением) .

507245

В УФ- спектре Хмакс = 272 нм (e = 13500);

1п)го = -351 1 (с= 1,02 вводе).

Тонкослойпая хроматография на силикагеле:

Rt„g =036, Rf|îfд= 054; В1 оз А=068Rfga сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9:1) составляет 0,14.

Пример 2. В растворе 12,8 r натриевой соли

7 - цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в

280 мл фосфатного буфера (10 н.) с показателем рН 6,7 суспендируют 5,27 г 1- метил-5- меркапто- 10

-тетразола. Прибавляя раствор 2 н. карбоната натрия по каплям и перемешивая интенсивно, доводят рН до 6,6 и в среде азота нагревают 7ч до 60 С.

Охлаждают и экстрагируют смесь сперва 2л и потом 1,5 л сложного уксусного эфира. Промывают 15 органические фазы два раза, употребляя по 20 мл буфера рН6,5, и выбрасывают их. Соединенные водные фазы расслаиваюг 2,5 л слож1иго уксусного эфира и при интенсивном перемешивании доводят рН при помощи 4н. соляной кислоты (примерно 20

30 мл) до 2,S. Возникающий при этом бурый осадок удаляют фильтрацией. Разделяют фазы, насыщают водньй раствор поваренной солью и дополнительно экстрагируют его сперва один раэ при помощи 1,Sл и потом два раза при помощи 1л 25 сложного уксусного эфира. После того как взболтали органические фазы два раза, употребляя по

100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия и под пониженным давлением сгущают до объема примерно 150 мл. 30

При хорошем перемешивании добавляют к этому раствору 150 мл гексана маленькими порциями и затем выдерживают смесь несколько часов на холоде. Фильтруют на нутче и промывают остаток смесью сложного уксусного эфира и гексана (1: 1) . Выб-Р расывают фильтрат. Остаток (6,57 г) адсорбируют из ацетонового раствора на 50г нейтрального силикагеля. Сухой адсорбент загружают в колонну 450 г нейтрального силиь.лгеля (диаметр 5,75, высота

41 см) и элюируют при помощи смеси 2 об, ч. 40 хлороформа и 1 об. ч. ацетона. Первые 1,5 л эшоата выбрасывают, последующие 2 л содержат реакционный продукт. 2 л элюата упаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 40об. ч, ацетона, прибавляют 10 об. ч. метанола и прибавлением 45

-1,3 об. ч. 3 М метанольного раствора натрий - а-этилгексаната переводят его затем в кристаллическую натриевую соль 7 - цианацетнламино - 3 - (1-метилтетразолил,-5 - илтио) - метилцеф - 3 - eM™ .-.. 4 - карбоновой кислоты. В УФ вЂ” спектре 50

Хмакс = 268 им (е = 11150); (а) =+2211 : (c=0,99 в воде}.

Тонкослойная хроматография на силикагеле:

Я1 gA= 0,28; Rf о1A = 0,54; RfgpгА = О, 76; .I..

Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусйой кислоте (9:1} составляет 0,19, Пример 3. В растворе 12,8г натриевой соли

7 - цианацетиламнноцефалоспорановой кислоты в

280 мл фосфатного буфера (10%) с рН6,7 суспендирую1 6,0 г 3 - меп1л - I, 2, 4 - тнадиаэолин - 5 - в0

8 тиона. Прибавляя раствор 2 и, карбопата натрия покаплям и перемешивая интенсивно, доводят затем рН до 6,6 и в азотной среде нагревают смесь 6 ч до

60 С. Охлаждают и экстрагируют ее сперва 2 л и потом 1,5 л сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают два раза„употребляя по 20 мл буфера с рН 6,5, и выбрасывают их. Соединешые водные фазы расслаивают 2,5 л сложного уксусного эфира и при интенсивном леремешивании доводят их при помощи 4н. соляной кислоты до рН 2,5.

Возникающий при этом бурый осадок удаляют фильтрацией. Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью и дополнительно экстрагируют его сперва один раз 1,S л и потом два раза

1 л сложного уксусного эфира. После того как взболтали органические фазы два раза, употребляя по 100 мл насыщенного раствора поварской соли, сушат их сульфатом натрия и под пониженным давлением сгущают их до объема примерно 60 мл, причем получают объемистый остаток. При хорошем перемешивании добавляют к этой массе

100 мл гексана маленькими порциями и выдерживают 1ч на холоде, Фильтруют на путче и промывают остаток смесью сложного уксусного эфира и гексана (2:3). Выбрасывают фильтрат. Остаток адсорбируют из ацетонового раствора на 50г нейтрального силикагеля. Сухой адсорбент помещают на колонну 450r нейтрального силикагеля (диаметр 5,75, высота 41 см) и элюируют смесью

2 об. ч. хлороформа и 1 об. ч, ацетона.

Выбрасывают первые 1,2 л элюата, последующие 2,5л содержат реакционньш продукт. Эти

2,5л упаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 40 об.ч. ацетона, прибавляют 10 об. ч. метанола и прибавлением 1,3 об. ч. 3ц метанольного раствора натрий - а - этилгексаната переводят смесь в кристаллическую натриевую соль 7 - цианацетиламино - 3 - (3 - метил - 1, 2, 4 - тиадиазол - 5- илтио) - метилцеф - 3 - ем - 4 - карбоновой кислоты.

В УФ вЂ” спектре макс,= 274 им. (e = 750); (а)г = -311 С (c= 0,99 вводе), .Гонкослойная хроматография на силикагеле:

" ягА = 0,47; МтотА = 0,62; Rf>ogA = 84; Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоты (9:1) составляет 0,37.

Пример 4. В растворе 25,6 гнатриевой соли

7 - циыицетиламиноцефалоспорановой кислоты в

560 мл фосфатного буфера (10 o) с рН 6,7 суспендируют 16,0 r 2 - метилтио - 1, 3, 4- тиадиазолин - 5- тиона. Прибавляя раствор 2 н, карбоната натрия по каплям и перемешивал интенсивно, доводят рН до 6,6 и в азотной среде нагревают смесь в течение б ч до 60 С. Охлаждают и экстрагируют смесь сперва 2,5 л, потом 2 л сложного уксусного эфира.

Органические фазы промывают два раза, употребляя по 50 мл буфера с рН 6,5, и выбрасывают их.

Соединенные водные фазы расслаивают 2,5 л сложного уксусного эфира и при интенсивном перемешивании доводят нх при помощи 4 н. соляной

507245

9 кислоты до рН 2,S. Возникающий при этом бурый осадок удаляют фильтрацией. Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью н дополнительно экстрагируют его сперва один раз 1,5 л и потом три раза 1л сложного уксусного эфира.

После того как взболтали органические фазы два раза, употребляя по100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия и под пониженным давлением сгущают до объема примерно 400 мл, причем образуется осадок. При хорошем перемешивании добавляют к этой смеси

350 мл гексана и дают ей стоять 1 ч на холоде.

Фильтруют объемистый осадок на нутче и промывают остаток смесью сложного уксусного эфира и гексана (1:1). Выбрасывают фильтрат. Остаток адсорбируют из ацетонового раствора на 50 г нейтрального силикагеля. Сухой адсорбент загружают в колонну 750 r нейтрального силикагеля (диаметр

5,75, высота 41см) и элюируют смесью 2об.ч. ,хлороформа и 1 об. ч. ацетона. Выбрасывают первый 1 л элюата, последующие 2л содержат реакционный продукт. 2 л упаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 40 об. ч, ацетона, прибавляют

10об. ч, метанола и прибавлением 1,3 об.ч. ЗМ метанольногс раствора натрий - а - этилгексаната переводят затем смесь в кристаллическую натриевую соль 7 - цианацетиламино 3 - (2 - метилтио-1, 3, 4 - тиадиазол - 5 - илтио) - метилцеф - 3 - ем° карбоновой кислоты. В УФ-спектре фмакс

= 274нм (е = 13500); (о1 - = — 79Н (с =

«0,95 в воде). Тонкослойная хроматография на силикагеле: Я1 гА = 0,40; Rfi p> А = 0,45;

RfgpgA= 0,78; Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9:1) составляет 0,30.

Пример 5, В растворе 12,8гнатриевой соли

7 - цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в

280 мл фосфатного буфера (10 o) с рН 6,7 суспендируют 5,27 r 2 - метил -1, 3,4- оксадиазолин. - 5- тиона. Прибавляя раствор 2 н. карбоната натрия по каплям и перемешивая интенсивно, доводят рН до 6,6 и в азотной среде нагревают смесь в течение

7 ч до 60 С. Охлаждают и экстрагируют смесь сперва 2 л, а потом 1,5 л сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают два раза, употребляя по 20 мл буфера с рН 6,S и выбрасывают их. Соединенные водные фазы расслаивают 2 л сложного уксусного эфира и при интенсивном перемешивании доводят их при помощи 4 н. соляной кислоты до рН2,5. Возникающий при этом бурый осадок удаляют фильтрацией. Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью и дополнительно экстрагируют его сперва один раз

1,5л, а потом два раза 1 л сложного уксусного эфира. После того как взболтали органические фазы два раза, употребляя по 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия и под пониженным давлением сгущают до объема примерно 200 мл, выпадает осадок. При хорошем перемешивании добавляют к массе 200 мл гексана н выдерживают 1 ч на холоде, Органические фазы промывают два раза, употребляя по 50мл буфера с рН 6,5, и выбрасывают их. Соединенные водные фазы расслаивают 2 л сложного уксусного эфира и при интенсивном пе4р ремешивании доводят их при помощи 4 н. соляной кислоты (примерно 45 мл) до рН2,5. ВозникаЬщий при этом бурый осадок удаляют фильтраш ей.

Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью и экстрагируют сперва при помощи

1,5 л и потом при помощи 1 л сложного уксусного эфира. После того как взболтали органические фазы два раза, употребляя по 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия и под пониженным давлением концентрируют примерно до 300 мл. При интенсивном пе4Ь

50 ремешивании добавляют к этому раствору 300 мл гексана, при этом выпадае т осадок. Выдерживают реак ционную смесь 30 мин прн 0 С, отфильтровывают осадок на нутче и дополнительно промывают сперва сложным уксусным эфиром-гексаном (1:1), потом гексаном. 5,9 r полученного так осадка адсорбируют иэ ацетонового раствора на 30 г силикагеля.

Сухой адсорбент загружают в колонну 470 г силикагеля (диаметр 5,75, высота 42 см) и элюируют

60 сперва смесью 2 об. ч. хлороформа и 1 об. ч. ацетона

Фильтруют на путче и промывают остаток смесью сложного уксусного эфира и гексана (1:1).

Выбрасывают фильтрат. Остаток адсорбируют иэ ацетонового раствора на 30 r нейтрального снлика. геля. Сухой адсорбент помешают на колонну 570 г нейтрального силикагеля (диаметр 5,75, высота 47 см ) и элюируют смесью 2 об,ч. хлороформа и 1 об.ч. ацетона.

Выбрасывают первые 2 л элюата, последующие 2 л, содержащие реакционный продукт, упаривают в

1п вакууме досуха и затем растворяют в небольшом количестве сложногб уксусного эфира. Таким образом получают почти бесцветные, сильно сольватированные кристаллы кислотной формы. Последние растворяют в 40 об. ч. ацетона, добавляют

1ч 10об.ч. метанола и прибавлением 1,3 об. ч. 3 М метанольного раствора натрий - а - этилгексаната переводят затея раствор при медленном сгущении последнего в кристаллическую натриевую соль 7-цианацетпламнно - 3 - (2 - метил - 1, 3, 420 -оксадиазол - 5 - илтко) - метилцеф - 3 - ем -. 4-карбоновой кислоты. В УФ вЂ” спектре Х„,акс =

=268нм (e = 10500); (а1го = -57+1 (с= 0,9 в воде). Тонкослойная хроматография на снликагеле: RfssA = 0,27; Rf>pl A = 0,38; 61 ог А = 0,65;

25 йт в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9: 1,) составляет 0,18.

Пример 6. В растворе 12,8 г натриевой соли

7 - цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты в .280 мл фосфатного буфера (10%) с рН 6,7 суспен80 дируют 5,8 r 5 - меркапто . 3 - метил - 1,, 4 .триазола. Прибавляя раствор 2 н. карбоната натрия по каплям и перемешивая интенсивно, доводят рН до 6,8 и в азотной среде нагревают смесь 8 ч до

О

60 С. Охлаждают н экстрагируют смесь три раза, 35 употребляя по 1,5 л сложного уксусного эфира.

507245

ll (A л) и потом смесью 1 об. ч хлороформа и 1 об, ч. ацетона (3 л).

Первые 6 л элюата выбрасывают, последующие

3 л, которые содержат реакционный продукт, упаривают в вакууме досуха и растирают остаток со сложным уксусным эфиром. После фильтрации получают 7 - цианацетнламино-,3- (3- метил - 1, 2, 4 ° триазол . 5 - илтио) - мепшцеф - 3 - ем - 4-карбоновую кислоту в виде легко окрашещгого порошка. Последний суспеццируют в метаноле, прибавлением 1,3 об. ч. 3 и. метанольного раствора натрий - а - этилгексаната доводят его до растворения и прибавлением того же объема абсолютного этанола н сгушением, до небольшого объема переводят

его в твердую натриевую соль. Легкое окрашивание, / вещества можно удалить, обрабатывая его акпвированным углем в метанольном растворе, С целью очистки переводят натриевую соль опять в кислоту, подкисляя водный раствор натриевой соли до рН 2,5 и экстрагируя сложным уксусным эфиром; полученную кислоту растирают со сложным уксусным эфиром и затем получают опять натриевую соль, как было описано выше. ВУФ вЂ” спектре Лмакс=

= 267 нм (e = 9900); (а) г о = — 11+1 (с = 1,0 в воде). Тонкослойная,хроматография на силикагеле: Н гА = 0,31; Rf)o>p = 045; й1гогА =, =0,57; Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9:1) составляет 0,1.

Пример 7. В растворе 1,34 г натриевой соли

3 - пропионилоксиметил - 7- цианацетиламиноцеф-3 - ем - 4 - карбоновой кислоты в 30 мл фосфатного буфера (10 o) с рН 6,7 суспенд руют 0,53 r 1-метил - 5 - меркаптотетразола. Прибавляя раствор

2н. карбоната натрия по каплям и перемешивая интенсивно, доводят рН до 6,6 и в среде азота нагревают смесь в течение 7 ч до 60 (, . Охлаждают и экстрагируют смесь сперва 200 мл, потом 150 мл сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают два раза, употреблял по 5 мл буфера с рН 6,5, и выбрасывают их. Соединенные водные фазы рассланвают 300 мл сложного уксусного эфира и при интенсивном перемешнвании доводят их при помощи 2 н. соляной кислоты (примерно 6 мл) до рН 2,5. Образующийся бурый бсадок удаляют фильтрацией. Разделяют фазы, насыщают водный раствор поваренной солью и донолнительно зкстрагируют еще два раза, употребляя цо 150 ìë сложного уксусного эфира. После того как взболтали органические фазы два раза, употребляя по 10 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их сульфатом натрия и при пониженном давлений сгущают до объема примерно 20 мл. При хорошем перемешивании добавляют к этому раствору 20 мл гексана маленькими порциями и выдержвают реакционную смесь) несколько часов на холоде.

Отфильтровывают на путче и промывают остаток смесью сложного уксусного эфира и гексана (1:1).

Выбрасывают фильтрат. Остаток адсорбируют из ацетонового раствора на 5 r нейтрального силикагеля. Сухой адсорбент загружают в колонну Sr нейтрального силпкагеля и элюируют смесью

2 об. ч. хлороформа и 1 об. ч. ацетона. Первые

160 мл эЛюата выбрасывают, последующие 200 мл, содержащие реакционный продукт, упаривают в вакууме .досуха, растворяют остаток в 30 об. ч. ацетона, прибавляют 5 об, ч. метанола и прибавлением 1,3 об. ч. 3 М метанольного раствора натрий-а - этилгексаната переводят реакционную смесь в кристаллическую натриевую соль 7 - цианацетнламипо - 3 - (1 - метилтетразолил - 5 - илтио) - метилцеф - 3 - ем- 4 - карбоновой кислоты. В го

УФ вЂ” спектре Лмакс, 268 нм (е 11150; (R)y

-+22+1 (с = 0,99 в воде). Тонкослойная хроматография на силикагеле: Rf p = 0,28; RfioiА =

16 яО,54; Rf>oap = 0,76; Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9:1) составляет

0,19.

Исходньш продукт изготовляют следующим образом.

20 20,0 г (36,7 моля) N, N фталоилцефалоспорина С (72 н.) взмучивают в 400 мл дистиллированной воды и при помощи 71 мл 1н. натрового щелока доводят до растворения. Раствор перемешивают 20 ч с 400 мг ацетилэстеразы из Baci I l us

25 subt i I is АТСС 6633 при 37 и рН 7,3.

Выделяющуюся нри ферментативном омылении уксусную кислоту нейтрализуют 32 мл нормального натрового щелока. По окончании реакции омыления добавляют сложный уксусный эфир и при

30 охлаждении до 0 С и перемешивании прибавляют

20 — ную фосфорную кислоту, пока не достигнут рН 2,3. Насыщают водную фазу хлоридом натрия и экстрагируют ее еще три раза 300 ìë сложного уксусного эфира., Промывают экстракты насы35 щенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом натрия и упаривают. Дезацетилированный сырой продукт N, N - фталоилцефалоспорина С растворяют в 320 мл диоксана и 80мл метанола, прибавляют. 18 г дифенилдиазометана порциями и

40 перемешивайа 3 ч при йомиатиой эвмпературе. Упарнвают раствор:.дНуха;и Мигрируют его два раза

400 мл простого. эфира,,Растноряют остаток в бенэоле и хроматографируют на 200 r. промытого кислотой силикагеля (диаметр колонны 4,15 см); вы45 деляют фракции по 100 мл. Выбрасывают три фрак» ции бензола, три фракции бензола-сложного уксусн<о эфира ф: 1) и три фракции. бензола-сложного ук сусппго эфира (5:5). Последующими четырьмя фракциями б нзола-сложного уксусного эфира (5:5)

50 элюируют бензгидриловый эфир 7 - (5 - фтагтимидо - 5 - карбоксибензгидрилвалероил) - амнно. цеф - 3- ем- 3-.аксиметил - 4 - карбоновой кислоты н перекристаЛлизовывают i его из сложного уксусного эфира-циклогексана, т.пл.113 — 115 С; (n)> =

5Ь=+5 и 1 (с = 1,131; УФ вЂ” сйектр поглощения (в зтиловом спирте высшей очистки):

"макс1259нм (е = 9100) и, Линфл 241 нм (e =

F14600). При тонкослойной хроматографии на силиI «а» кагеле в системе толуол-ацетон (4: 1) вещество

69 имеет коэффициент Ы = 0,11, (выявление при

507245!

3 помощи йода). К смеси 3,46 мл /(40ммолей) хлорангидрида пропионовой кислоты и 2,90 мл (36ммолей) пнрндина s 30 мл абсолютного димсгнлформамида, прикапывают при охлаждении сухим льдом раствор 3,34 г (4ммоля) бенэгидрнлового эфира 7(5 - фталимидо - 5 - карбоксибензгидрилвалероил)амнноцеф - 3 - ем - 3 - оксиметил - 4карбоновой кислоты в 7 мл диметнлформамида.

Дают смеси стоять 3 ч при комнатной температуре, Разделяют реакционный продукт между 800 мл

10% — ного первичного ортофосфата калия и

1000 мл сложного уксусного эфира, и экстрагируют его еще дда раза, употребляя по 500 мл сложного уксусного эфира. Промывают экстракт сложного уксусного эфира насьпценным раствором поваренной соли, сушат сульфатом натрия и упаривают, Бензгидриловый эфир 7 - (5 - фталимидо - 5

-карбоксибензгидрнлвалероил) - аминоцеф - 3 - ем"3 - пропионилоксиметил - 4 - карбоновой кислоты ,церекристаллизовывают из ацетона — сложного уксусного эфира в форме бесцветных друз, r.пл.163-165 С, (e)>a = +16 (с = 1,110 в хлороформе); УФ вЂ” спектр поглощения (в этиловом спирте вь|сшей очистки): Жмакин 260 нм (e =, 9100) 1 "инфл. 241 нм (e = 14300) . При тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе то- = луол-ацетон (9:1) вещество имеет коэффициент Rfe

0,19. 2,03 г (2,28 ммоля) бензгидрилов ого эфира 7 - (5 - фталимидо — 5 - карбоксибензгидрилвалероил) - аминоцеф - 3 - ем - 3-пропионилоксиметил - 4 — карбоновой кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида,.охлаждают до

-10 С и прибавляют 1,75мл (21,7ммоля) абсолютного пиридина. При перемешивании добавляют затем в течение 12 мин 11,4 мл (5,5 ммоля) свежеприготовленного 10% — ного раствора пятихлористого фосфора в абсолютном метиленхлоо риде. После этого перемешивают 40 мин нри -10 С.

В течение 3 мин к раствору прибавляют 7,62 мл (188 ммоля) охлажденного до — 20 С абсолютного метанола. Перемешивают реакционную смесь сперва 30 мин при -10 С и затем 60 мин при +20 С.

При хорошем перемешнвании прибавляют 19 мл (19 ммолей) н. соляной кислоты и дают смеси реагировать 45 мнн при 20 С. При помощи 3,8 мл

50 о — ного водного раствора грег - ортофосфата калия и !8 3 мл 2н. натрового щелока доводят затем рН смеси до 8,0. Разделяют фазы, упаривают высушенный над сульфатом натрия экстракт метиленхлорида и сушат его 2ч под высоким вакуумом. Растворяют остаток в 50мл толуола— сложного уксусного эфира (3:1) и экстрагируют

его три раза, употребляя по 20мл этанола - 2н. соляной кислоты (1:1). Прн помощи 30 мл 2 н. содового раствора доводят рН соединенных нижних фаэ до 7,0, упаривают спирт и при помощи сложного уксусного эфира экстрагируют водный раствор ельце раз. Непосредственно после этого растворяют высушеш ый и упаренный экстракт сложного уксусного эфира в 1,!4 мл (!0,5 ммоля) аниэола, !

О!

4 охлаждают до -) 30 С и прибавля ют 3,32 мл (43,5 ммоля) трифторуксусной кислоты. Лают кислоте реагировать 30 мии при +20 С и упаривают ее после этого, прибавляя толуол. К остатку добавляют 40 мл охлажденного до — 30 С метанола и прибавлением 0,4 мл триэтиламина доводят величину рН до 3,5. Центрифугируют спонтанно воэнийаюший осадок, промывают его два раза, употребляя по 5 мл. метанола, метиленхлорида и простого эфира, н сушат его в высоком вакууме. 3

° Пронионилоксимепцт., 7 - амнноцеф - 3 - ем - 4карбоновая кислота представляет собок аморфный порошок. (а) Я = +110 2 1 (с = 1,000 в 0,5 н. бикарбо1я нате натрия); УФ-спектр поглощения (в 0,5 н. бикарбонате натрия) ) макс. 262 нм (e = 8200) .

При тонкосяойиой хроматографии на силикагеле в системе н-бутанол — пиридин--ледяная уксусная кислота-вода (300:20:6:24) коэффициент Rf

20 составляет 0,58 (7 - аминоцефалоспорановая кислота: Rf = 0,55), В колбе для сульфировання емкостью 25 мл с

Магнитной мешалкой прибавляют 0,596 мл триэтиламина и 0;476 мл трихлорацетилхлорида к раствору

374 мг-циануксусной кислоты в 2,5 мл тетрагидрофурана в азотной среде прн температуре от -50 до

-70 С. При перемешивании дают смеси реагировать

15 мин при температуре от — 50 до — 70 С. После

>того прибавляют охлажденный до — 70 C раствор

573мг(2ммоля) 7 - аминоцеф - 3 - ем - 3 . пропнонилоксиметил - 4 - карбоновой кислоты н

1 мл триэтиламина в 6,5 мл метиленхлорида и потом перемешивают 45 мнн нри температуре от — 50 до — 70 С в азотной среде. Затем перемешивают исходную смесь с !О мл 10% — ного водного ра. створа дигидрофосфата калии, причем получается показатель рН 5,0. Отделяют нижнюю органическую фазу и дополнительно экстрагнруют водную фазу сперва 5мл метиленхлорида и потом !Омл сложного

40 уксусного эфира. Водную фазу расслаивают 20 мл сложного уксусного эфира, подкисляют ее 2 н. соляной кислотой до рН 2,0 и после насыщения ее поваренной солью и разделения фаз экстрагируют еще два раза, употребляя по 10мл сложного уксусного эфира Три вытяжки сложного уксусного эфира промывают !О мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 16 мм, высота 10 см)

5 r силикагеля. Дополнительно промывают при по50 мощи 20 мл сложного уксусного эфира и концентрируют соединенные фильтраты до 2,3--3,0г. С помощью 50 мл простого эфира — петролейного эфира (! .1) осаждают 3 - проционилоксиметил - 7цианацетиламиноцеф - 3 - ем - 4ч карбоновую

55 кислоту из концентрированного раствора и перекристаллизовывают ее из тетрагидоофурана-слож. ного уксусного эфира, т, пл, 46-150 С. При тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе и-бутанол-ледяная уксусная кислота — вода (67:!О:23); коэффициент Rf составляет 0,35 (7507245

«цианацетиламиноцефалоспорановая кислота: Rf =

Ô0,26) .

Пример 8. В.растворе 8,84 г 7 - (феннл - а-цианацетиламино) - цефалоспорановой кислоты в

190 мл 10% — ного фосфатного буфера с рН 6,7 суспендируют 3,23 г 1- метил -5 - меркаптотетразола. Прибавляя затем при интенсивном перемешивании 80ьш 10% — ного раствора К, НР04, доводят значение рН до 6 5 и смесь нагревают в атмосфере азота в течение 7 ч при 60 С, Смесь охлаждают и экстрагируют дважды подряд 1 л и

Q,S л уксусного эфира. Органические фазы промывают два раза, применяя по 20 мл буфера с рН

6,5, и выбрасывают. Соединенные водные фазы расслаивают 1,5 л уксусного эфира и доводят 4 н. соляной кислотой (приблизительно 37 мл) при интенсивном перемешивании до рН 2,6. Образующийся при этом бурый осадок удаляют путем фильтрации. Фазы отделяют, водный раствор насьпцают поваренной солью .и дополнительно экстрагируют

1л, а потом 0,5л уксусного эфира После двухкратного встряхивания органических фаз, применяя по 70 мл насьпценного раствора поваренной соли, их высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до объема приблизительно

100 мл. К.этому раствору прибавляют небольшими порциями при хорошем перемешивании 100 мл гексана и оставляЬт его затеМ. стоять несколько часов при низкой температуре., Фйпьтрунтг иа.нутче, и остаток промывают сщмьФ ::уйд гф::.эфира и гексана (1:1) . Филътрат щябрасьй айй", остаток (8,5 г) адсорбируют из. ацетонцого раетвора на 50 г нейтрального силикагеля. Сухой адсорбент помещают в колонну 450 r нейтрального силикагеля (диаметр 5,75, высота 41 см) и элюируют смесью

2 об. ч..хлороформа и 1 об. ч..ацетона. Первый 1 л элюата выбрасывают, следующие фракции содержат продукт реакции. Эти фракции выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяни в 40 об. ч..ацетона, добавляют 10 об.ч..метанола и затем переводят прибавлением 1,3 об.ч..З.М метанольного раствора натрий - а - зтилгексаната в кристаллическую натриевую соль 7 - (а - фенил - а- -транацетиламино) - 3 - (1- метилтетраэолил «5илтио) - метилцеф - 3 ем - 4 -. карбоновой кислоты. При тонкослойной хроматографии на силикагеле Rf»p = 0,44; Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9:1), расстояние

16 см, составляет 0,53.

Н р и м е р 9. В растворе 207 мг 7 - (а - фенила - цианацетиламино) - цефалоспорановой кислоты в 4,5 мл фосфатного буфера (10% — ного) с рН 6Р суспенднруют 86 мг 2 - метил - 1, 3, 4 - тиадиазолин

5 - тиона. Приливая затем 2,7мл 10% — ного раствора К НР04, доводят при интенсивном перемешиваиии до значения рН6,5 и нагревают в атмосфере азота в течение 7ч при 60 С. Смесь охлаждают и экстрагируют дважды по 40 мл уксусного эфира., 10

-этилгексаната в натриевую соль 7 - (а - фенил - а -

20 -цианацетиламино) - 3 - (2 - метил - 1, 3, 40,69

35 -5 - меркаптотетразола Затем добавлением 5,6 мл

10% — ного раствора К,HPO4 при интенсивном пе40

16

Органические фазы промывают, применяя по

3 мл буфера значения рН 6,5, и выбрасывают, К соединенным водным фазам приливают 50 мл уксусного эфира и доводят при интенсивном перемешивании 4н. соляной кислотой рН до 2,6. Образующийся при этом бурый осадок удаляют путем фильтрации. Фазы отделяют, водный раствор насышают поваренной солью и дополнительно экстрагируют 30мл, а потом 20мл уксусного эфира.

После двухкратного встряхивания органических фаз с S мл насыщенного раствора поваренной соли их высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси хлороформ-ацетон (1:1), фильтруют через колонну 20 г снлнкагеля (диаметр: высота = 1:9), фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и переводят 3 М метанольным раствором натрий - а-тиадиазол - 5 - илтно) - метилцеф - 3 - ем - 4-карбоновой кислоты.

Прн тонкосчдйкой,Хроматографии на силикагеле Rfggp =. О;57; Й1 в сложном уксусном эфире — ледяной уксусйой кислоте (9:1), расстояние 15 см, составляет 0,51. Зля сравнения: для 7

-бромацетилцефалоспорановой кислоты Rf q д, =0,51, Rf в сложном уксусном эфире-ледяной уксусной кислоте (9:1), расстояние 15 см, составляет

Пример 10. В.растворе 675 мг7- (а- и-хлорфенил - а - цианацетиламино) - цефалоспорановой кислоты в 15 мл фосфатного . буфера (10% — ного) с рН 6,7 прибавляют 228 мг 1 - метилремешивании доводят рН до 6,5 и нагревают в атмосфере азота в течение 7 ч до 60 С. Охлаждают и смесь экстрагируют 80 и 40мл уксусного эфира.

Органические фазы промьвают, применяя два раза по 5 мл буфера (рН 6,5), и выбрасывают. Соединенные водные фазы расслаивают 100 мл уксусного эфира и доводят при интенсивном перемешивании

2н. соляной кислотой рН до 2,6. Образующийся при этом бурый осадок удаляют с помощью фильтрации. Фазы отделяют, водный раствор насьпцают поваренной солью и дополнительно экстрагируют

80 и затем 40 мл уксусного эфира. Органические фазы встряхивают два раза, применяя по 10 мл насьпценного раствора поваренной соли, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до объема приблизительно 10 мл. К.этому раствору прибавляют небольшими порциями при хорошем перемешивании 10 мл гексана и выдерживают несколько часов при низких температурах.

Фильтруют на путче и остаток промывают смесью уксусного эфира и гексана (1:1). Фильтрат выбрасьвают, Остаток адсорбируют иэ ацетонного раствора на 4 г нейтрального силикагеля. Гухой адсорбент помещают на колонну 40г нейтрального

507245

Na C;- C,- C0- NH я,Ъ, М СН23ь

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. проектная, ч

17 силикагеля (диаметр 2,4, высота 18,5 см) и элюируют смесью, состоящей из 2 об. ч., хлороформа и

1 об. ч.. ацетона. Головной погон (60 мл) выбрасывают, последую|дне фракции содержат продукт реакции. Последние упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 40.об, ч..ацетона, добавляют;

10об.ч. метанола и затем переводят добавлением 1,3 об.ч. 3 М метанольного раствора натрий - а - этилгексаната B натриевую соль 7 - (а - k - хлорфенил - ацианапетиламино) - 3 - (1 - метилтетразол ° Sилтио) - метилцеф - 3 ° ем - 4 - карбоновой кислоты. На тонкослойной хроматограмме на силикагеле значение Rf A = 0,47, Rf в уксусном эфире — ледяной уксусной кислоте (9:1), пройденное расстояние 15 см, составляет 0,4.

Пример 11. 1,0 r 7 - цианацетиламинЬ - 3 - (1.метилтетразол - 5 - HJITao) - метилцеф - 3 - ем - 4.-карбоновой кислоты и 220 мг безводного ацетата аммония растворяют в смеси, состоящей из 20 мл ацетона и 14мл диметилформамида, и выдерживают 20 ч при 22 С без доступа света Упаривают в высоком вакууме, пока раствор не будет иметь вязкость сиропа, остаток растворяют в 30мл фосфатного буфера (10%, значение рН6,3) и экстрагируют 100мл и затем 50мл уксусного эфира.

Экстракты экстрагируют, применяя два раза по

20мл буфера рве воры уксусного эфира выбрасывают. Объединенные водные фазы расслаивают

150 мл уксусного эфира и доводят 2н, соляной кислотой при интенсивном перемешивании рН до

2,4. Фазы отделяют, водную фазу насыщают поваренной солью и зкстрагируют еще два раза 60 мл уксусного эфира. Фазы уксусного эфира промывают последовательно два раза 10 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в;вакууме, досуха

Сырой продукт (1,07 г) очищают с помощью хроматографии на 25 — кратном количестве силикагеля.

Элюируют дважды смесью хлороформа — ацетона (98:2) и (95:5), получая 7 — (а - циано - Pдиметилакриламино) - 3 - (1 - метилтетразол - 5-илтио) - метилцеф - 3 - ем - 4 - карбоновую кислоту в чистом виде. Последнюю кристаллизуют из смеси метанола и простого эфира, т.пл. 170 С при разложении. На тонкослойной хроматограмме на силикагеле значение М,2A = 0,34, Rf1o1 = 0,55, Rf в уксусном эфире — ледяной уксусной кислоте (9:1), проиденное расстояние 15 см, составляет

0,23. Водорастворимую натриевую соль можно получать с помощью натрий - а - этилгексаната в растворе метанола — ацетона в кристаллическом чистом виде.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 7 - ациламиноцефалоспорановой кислоты обшей формулы

ЦНИИПИ Заказ 1319/503 б где R> и R — атом водорода, низший алкил, в соответствующем случае замешенные моно- или дициклические арил- или арил-низшие алкилостатки, моно- или дициклические гетероциклические остатки, или гетерил ° низшие алкилостатки или Я, 10 и R, означают вместе замещенный в соответствующем случае двухвалентный углеводородный остаток формулы

Е с.

3tg

1Ü

1, 1 где R> и R> имеют значения, указанные для R и

"з °

R3 — замешенный низшим алкилом или низшей алкилтиогруппой гетероциклический остаток ароматического характера, содержащий два атома азота и по меньшей мере еше один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, и присоединенный атомом углерода к атому серы меркаптогруппы, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы яс-с- сохн

Ri Rg

СООН где R> и R имеют указанные значения, Нз — сложно- зтерифицированная оксиI группа, или его соль, или сложный эфир подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы HSR>, где Яз имеет указанные значения, илн с его солью, с последующим отщеплением сложноэфирной группы, если она имеется, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известными приемами или взаимодействием целевого продукта, где R> и Вз оба

40 означают атомы водорода, с альдегидом или кетоном.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакции с альдегидом или кетоном ведут в присутствии катализатора.

45 Приоритет по признакам:

28.11.69. при . Rs — замещенный низшим алкилом гетероциклический остаток ароматп ского характера, содержащий два атома азота к: по меныпей мере еше один гетероатом выбранный иэ группы, 50 состоящей из азота, серы и кислорода, и присоеди,.ненный атом угдерода к атому серы меркаитогруппы.

20.04.70. при Яз — замешенный низшей алкилтиогруппой гетероциклический остаток ароматического характера, содержащий два атома азота к

55 по меньшей мере еше один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, и присоединенный атомом углерода к атому серы меркаптогруппы, . Типаж 576 Подписное