Способ получения 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов

 

и) 5О3525

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл С 07D 501/26 (22) Заявлено 08.12.72 (21) 1855239/23-4 (23) Приоритет (32) 14.12.71 (31) 207983 (33) СШЛ

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6

Гасударственных комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547 789 1 (088.8) Дата опубликования описания 12.05.76 (72) Лвтор изобретения

Иностранец

Флойд Здвард Робертс (США) Иностранная фирма

«Мерк эид Ко, ИНК» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИ НОВ

C8 0C0NH

Изобретение относится к улучшенному способу получения 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов общей формулы 1

11. 2

В,МЕ1. СООК где Ri — ацето-, фурилацето- или тиенилацетогруппа; R> — водород или метоксигруппа;

R — водород или OR — эфирная группа.

Известен способ получения N-незамещенных карбамоилоксиметилцефалоспоринов взаимодействием 3-оксиметилцефалоспоринов с галоидсульфонилизоцианатом, например с бромсульфонплизоци анатом или хлорсульфонилизоцианатом, с последующим гидролизом полученного при этом продукта.

С целью упрощения процесса в предлагаемом способе 3-оксиметилцефалоспорин подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом в присутствии третичного амина.

Желательно реакцию проводить в присутствии коллидина.

Реакцию можно также проводить в присутствии пиридина лютидина и аналогичных соединений. Использование карбамоилхлорида в данном процессе предпочтительно, поскольк он менее дорог и наиболее доступен.

В том случае, когда R> — тиенилацето- или фурилацетогруппа, гетероциклическое кольцо может быть замещено такими группами как карбоксиметил, гу анидино-, гуанидинометил, карбоксамидометил, аминометил, нитро-, метокси, метил или галоид.

При осуществлении вышеописанного про цесса карбоксигруппа цефалоспоринового соединения блокируется или защищается путем образования производного, которое может легко расщепляться без воздействия на р-лактамовое кольцо. Обычно предпочитают блокировать карбоксизаместитель образованием сложного эфира. Примерами таких сложных эфиров являются бензиловый, бензгидриловый, метоксиметиловый, паранитрофениловый, триметплсилиловый, 2,2,2-трпхлорэтиловый, иметоксибензпловый, фталпмидометиловый 11 сукцинимидометиловый эфир. Эти эфиры мо20 гут расщепляться известными методами, давая свободную кислоту.

Процесс согласно изобретению легко осуществляется путем контактирования 3-оксиметилцефалоспоринового соединения 1 с карба25 моилхлоридом в присутствии третичного амина при низкой температуре, предпочтительно при О С, и выдерживании при данной темпера1уре в течение достаточного времени для завершения образования карбамоилокспме33 тилцефалоспорина. Хотя реакция может осу503525

5д

65,цестиляться в отсутствии растворителя, предпочтительно проводить ес в среде растворителя, поскольку максимальный выход карбамата получается именно в этих условиях. В качс.стве растворителя можно использовать метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид и аналогичные. После завершения реакции реакционную смесь выливают в холодную воду или лед, продукт выделяют из среды растворителя путем упаривания.

3-Карбамоилоксиметилцефалоспориновое соединение, имеющее защищенный карбоксизаместитель, можно затем вводить в реакцию отщепления блокирующей группы и получать свободное карбоксисоединение.

Пример 1. 3-Карбамоилоксиметил-7- (2тиенилацетамидо) -3-цефем -4-карбоновая кислота.

К 10 мл метиленхлорида, содержащего

520 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7(2-тиенилацетамидо)-3-цефем - 4- карбоновой кислоты, охлажденного до 0 С, добавляют

121 мг коллидина. К данному раствору медленно добавляют 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 80 мг карбамоилхлорида.

После перемешивания при 0 С в течение 1 ч смесь выливают на лед и органическую фазу отделяют, последнюю затем промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают бензгидриловый эфир-3-карбамоилоксиметил - 7(2-тиенилацетамидо) - 3-цефем-4 - карбоновой кислоты.

Холодный раствор бензгидрилового эфира, полученный таким образом (100 мг), 1 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0 С в течение 35 мин. К данной реакционной смеси затем добавляют

50 мл четыреххлористого углерода, полученную в результате смесь концентрируют досуха. Остаток растирают с гексаном, затем гексан удаляют с помощью декантации. Данный остаток растворяют в 10 мл этилацетата и раствор концентрируют до 1 мл. К раствору добавляют диэтиловый эфир, вызывая осаждение 3-карбамоилоксиметил-7- (2-тианилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую очищают с помощью кристаллизации из смеси диэтилового эфира и этилацетата.

Бензгидриловый эфир 3-оксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, используемый в качестве исходного вещества в данном примере, получают нагреванием бензгидрилового эфира 7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых. Бензгидриловый эфир 7-(2тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты получают при взаимодействии 7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты с дифенилдиазометаном в этилацетате.

Пример 2. 3-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7Р- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4- карбоновой кислоты.

25 зо

4i) К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 650 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-мстоксн-7р- (2- тпенилацстамидо) - 3-цефем-4-карбоновой кислоты, охлажденного до

0 С, добавляют 121 мг коллидина. I(данному раствору добавляют медленно 10 мл метиленхлорида, содержащего 80 мг карбамоилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч при

0 С смесь выливают на лед, органическую фазу отделяют и промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7р(2-тиенилацетамидо) -3-цсфем - 4 - карбоновой кислоты.

Холодный раствор бензгидрилового эфира (136 мг) и 1 мл анизола перемешивают с

0,55 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение 0,5 ч. Летучие вещества удаляют под высоким вакуумом, и продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получая 3-карбамоилоксиметил 7-метокси-7р- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту, т. пл.

165 †1 С.

Аналогичным путем бензгидриловый эфир

3-оксиметил-7-метокси -7P-ацетамидо-3-цефем4-карбоновой кислоты и бензгидриловый эфир

3-оксиметил-7-метокси - 7р- (2-фурилацетамидо) -3-цефем-4-кар боновой кислоты превращают в 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7ф-ацетамидо-3-цефем - 4-карбоновую кислоту и 3карбамоилоксиметил-7-метокси - 7р- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту соответственноо.

Исходные вещества получают нагреванием бензгидриловых эфиров 7-метокси-7Р- (2-тиенилацетамидо) -, ацетамидо-, или 7-метокси7Р-(2 - фурилацетамидо) - цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых.

Альтернативно процесс можно осуществлять сначала подвергая взаимодействию спирт с фосгеном с последующим добавлением аммиака к полученной реакционной смеси.

1I р и м е р 3. 3-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7Р- (2-фурилацетамидо) - 3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 634 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-метокси 7Р- (2-фурилацетамидо) -3 - цефем-4-карбоновой кислоты, охлажденного до

0 С, добавляют 121 мг коллидина. К охлажденному раствору медленно добавляют раствор 99 мг фосгена в 5 мл метиленхлорида, при этом температура поддерживается 0 С, затем к реакционной смеси медленно добавляют раствор 35 мг аммиака в бензоле, т.=0 — 5 С.

После перемешивания при 0 — 5 С в течение

1 ч смесь выливают на лед, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, а затем упаривают при пониженном давлении, получая бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил-7 - метокси-7Р-(2фурилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

503525

J С Н„О 1,01 111, 1

1 . 00 и

Составитель T. Раевская

Техред М. Семенов

Редактор T. Девятко

Корректор М. Лейзерман

Заказ 771, 16 Изд. № 1118 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Холодный раствор бензгидрилового эфира (120 мг), 1,1 мл анизола перемешивают с

0,55 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение 0,5 ч. Раствор затем упаривают под высоким вакуумом и продукт кристаллизуют из этилацетата, получая 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7р - (2-фурилацетамидо)-3- цефем-4-карбоновую кислоту (т. пл. 156 — 161 С).

Процесс согласно изобретению можно также осуществлять при использовании свободной кислоты или ее соли вместо цефалоспоранового эфира, хотя обычно предпочитают использовать эфир, поскольку при оптимальных условиях получают оптимальные выходы целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов общей формулы где Я1 — ацето-, фурилацето- нлп тпенилаце10 тогруппа; К2 — водород или метоксигруппа;

R — водород или OR — эфирная группа, на основе З-оксиметилцефалоспорина, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, 3-оксиметплцефалоспорин подвергают вза15 имодействию с карбамоилхлоридом в присутствии третичного амина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии коллидина.