Способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты

 

Иностранец

Роберт Раймонд Коуветт. (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани (США} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7 — АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ

КИСЛОТЫ!

1

Изобретение относится к усовершенствованию способа полуания 7 - аминоцефалоспорановой кислоты, которая находит применение в медицинской промышленности.

Известно получение свободных аминосоединений, в том числе и получение 7 - аминоцефалоспорановой кислоты путем галогенирования соответствующего амида, например пятихлори етым фосфором. Иминс галогеннд подвергают взаимодействию со спиртом и получают иминоэфир,. который гидролизуют, а затем вьщеляют продукты известным способом.

Для проведения этого способа в случае получения 7 - аминоцефалоспорановой кислоты в исходной 7 - амидоцефалоспорановой кислоте вначале необходимо защитить карбоксильную группу, находящуюся в 4; положении цефалоспоранового кольца.

Обычно зтн группы защищают путем превращения их в сложный эфир. Эфиры, за исключением силиловых сложных эфиров,.стабильны в условиях реакции.

EL получения . свободной карбоксильной группы обычно этот эфир дополнительно подвер2 гают гидролизу более сильной кислотой wxu основанием, или гидрогенолизу.

Проведение допо пштельных стадий удорожает и усложняет процесс.

Кроме того, при кислотном гидролизе частично происходит дезацетилирование цефалоспоринов, а при основном гидролизе возможна изомеризация двойной связи цефалоспоранового кольца в Ь .-цефалоспорин (изоцефалоспорин) .

Силиловые эфиры более чувствительны к следам влаги и поэтому менее стабильны. Во время указанного процесса иногда эти группы удаляются.

Однако, реагенты, применяемые для получения синиловых эфиров, дорогие и не всегда доступны в промышленном масштабе. . С целью упрощения процесса предлагается за щнщать карбоксигруппы цефалоспорина путем пре образования их в смешанный ангидрид известными приемами. Такая защита карбоксигрупп исключает изомеризацию двойной связи цефалоспоранового кольца, а также не т ребует дополнительной стадии удаления этой защитной группы, так как последняя удаляется при гидролизе имипоэфира, з

Описывается способ получения 7 ° аминоцефалоспорановой KHcJIQTh1 заключающийся в том что в цефалоспорановой кислоте общей формулы, .6

11ЮИ-СН-СН СИ

1 I

ОС-14, ССН Х Ф Ф

СООН где и - амииоадипоилгруппа, алканоил, содер. жащий ot двух go восьми 870MQB углерода, HllH группы (Щп

t (снI с ипи

:о и и . CHC

° . Ч в которых У вЂ” кислород, сера.или утлерод— углеродная связьр

n - целое число от О до 3, и по крайней мере равно 1, когда У - кислород или сера; п1 - целое число от 1 до 3;

Ю - амино- или оксигруппа;

Х - водород, алканоилокси- или тиоалканоыоксигруппы, содержащие от 2 до 6 атомов углеро да, тиоарилоксигруппа, содержащая от 6 до 12 атомов углерода, окси-, меркапто-, алкокеи- или алкилтиогруппы, содержащие до б атомов углероQa, защищают окси-, амино-, меркаптогруппы известными защитными группами и защищают карбоксильные группы, путем превращения их в смешанный ангидрид взаимодействием с кислотой общей формулы -Н СООН, где й, — алкил, алкенил, алкинил, содержащие до 8атомов углерода, или их галогенпроизводные, 1 или группы

r (cll 21 m или Я где Y,m,n имеют вышеуказанные значения;

Z - кислород, сера, иминогрупца.

Полученное при этом соединение подвергают хлорированию, например, иятихлористым фосфором, и получают соответствующий имидохлорид, который после обработки низшим спиртом жирно« го ряда,. например метанолом или пропанолом или беизиловым спиртом, переходит в соответствующий имнноэфир. Иминозфир подвергают гидролиэу известными приемами.

Продукты выделяют известным способом.

Этою способ можно практически использовать для любого цефалоспорина, замешенного в 7-положении карбоксамидогруппой. При этом, если в формуле 11 R-5-аминоадипоильная группа, а Хацетоксигруппа, то речь идет о цефалоспорине С.

501676 ной, пропионовой, BBJIOpHBHoBoH, кротоновой, пропиоловой, 3 - хлор - 2 - пентеновой,4- бром - 2-бутнновой, феннлуксусной, феноксиуксусной, бензойной, фурилуксусной и тненилуксусной кислот.

55 Предпочтительными являются ангидриды уксусной и пропионовой кислот ввиду легкости их получения. Известно, что имеются другие смешанные ангидриды, которые могут выполнять такую же защитную функцию, как и указанные выше, и

4о которые равноценны при данном процессе.

Способы получения смешанных ангидридов хорошо известны, и в данном случае можно использовать любой из них. Особенно хороЪие рез;льтаты получены при обработке цефалоспорнна галонд45 ангидридом„в частности хлорангидридами, в присутствии такого акцентора галоидводорода, как третичный амин. Смешанные ангидриды уксусной кислоты получены также при обработке цефалоспорииа кетоном.

50 Защищенный цефалоспорин обрабатывают галоидирующим реагентом известным способом с целью превращены 7 - амидогруппы в имииогалогенид, Пригодные для этой стадии галогенирующие реагенты хорошо известны. К.ним относятся такие соеди55 пения как пятихлористь1й фосфор, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор и хлористый тионил, предпочтительно пятихлористый фосфор. реакцию ведут в присутствии такого трепииого амина как хииолин, пиридий, диметиланилин или диэтилани1Î

Следует учитывать, что когда цефалоспорин содержит амино-, окси- или меркаптогруппу, то такие группы защищают перед реакцией отщепления хорошо известными способами. Если группа находится в 7-положении цепи и поэтому будет потеряна при реакции расщепления, то не имеет значения удаляется или не удаляется защищающая группа. Аминоэащитной группой может быть апкан ил-, ароил-, алкилоксикарбонил- илн арилоксикарбонилгруппы, илн такие группы, как галоид, нитро- или алкоксигруппа. К специфическим примерам аминозащитных групп относятся ацетил, формнл, хлорацетил, бензоил, пара-нитробензоил, фталоил, 2,4 - динитрофеинл, грет» бутилоксикарбонил и бензнлоксикарбонил. Гидроксильные группы обычно защищают с помощью образования сложных эфиров, в частности формиловых. Меркаптогруппы защищают путем превращения их s сульфиды, например, бензилом, бенэгидрилом, тритилом или трет - бутилсульфидом, путем образова ния дисульфидов или тнозфиров, например тиокарбамильная или ацетамидометильная группа, Существует много других амино-, окси- и меркаптозащитных групп, которые можно использовать.

В соответствии с данным изобретением карбоксильные группы s молекуле цефалоспорина защищают путем превращения в их смешанные ангидриды. Примерами пригодных смешанных ангидридов являются ангидриды уксусной хлоруксус501676

»0

- хлорацетилцефалоспорина С в 38 мл спея;еперч-нанного хлороформа добавили 2,5э r (l l,1 ь»мель)

N,N - диэтиланилина, 1,72 г(22 ммоль) хлористого ацетила и 4 капли диметилформамида. Смесь перемешивали при к эмнатной темлсратуре в течение 45 минут, а затем охладили в смеси льда с солью до температуры от -5 до -10 С. К охлажден20 ной смеси добавили 2,55 г (17,1 ммоль} N,N

-диэтиланилина и 2,4 r (11,6 ммоль) пятихлорпстого фосфора. Смесь перемешивали на холоду в течение

30мин, добавили 12мл охлажденного метанола н перемешивание продолжал» еще в течение 30 мин.

2s После добавления холодной воды (20 мл) охлаждающую баню удалили и энергичное псрсмешивание продолжалив течение 10 мин. Отделен»»ь»й водный слой промылн хлороформом и установили рН 3,6 в холодном состоянии при добавлении насыщенного

3Q раствора бикарбоната аммош»я. Выпавшую в осадок 7-AIgC отфильтровып» через 30 мшгут, иро-. мыли холодным ацетоном н высушили в вакуумированном эксикаторе при температуре 50 С.

Выход 7-АЦК 1,12 r.

Иья»носвязь иминоэфира легко разрушается при кислотном или щелочном гидролизе илм алкоголизе. При правильном регулировании добавления связующего кислоту соединения на предыдущей стадии реакционная смесь будет достаточно кислой, чтобы гидролиз произошел при добавлении воды.

Гидролиз можно проводить также в слабо щелочной среде в присутствии соли щелочного металла и слабой кислоты.

Следующие примеры поясняют усовершенство. ванне описываемого процесса.

Hp и м е р 1. К суспензии 3,6 r (4,9 ммоль

87,5 о-ная) монохинолиновой соли и - хлорацетялцефалоспорина С моногидрата в 38 мл свежеперегнаниого хлороформа добавили 2,08 r (17,1 ммоль) .

N,N - диметиланилина 1,72г (22ммоль) хлористого 40 ацетила и 4 капли диметилформамида, Смесь переме,шивали при комнатной температуре в течение 45 мин.

Исходный продукт растворился через 20 мин, раствор приобрел темно-желтую окраску. Смесь охладили в течение примерно 10 мин смесью четыреххлористого 4 углерода со льдом и добавили 2,08 г (17,1 ммоль)

N,N - диметиланилина и 2,4г (11,6ммоль) няти- хлористого фосфора. Смесь перемешивали на холоду в течение 2 час, а затем добавили примерно 12 мл пропанола. Перемешнваиие продолжали еще в тече- 50 ние 2чвс. Затем добавил» воду (20мл) и смесь нагрели до комнатной температуры в тече»ые цримерно 30 мии. Хлороформенную и водную фазы разделили и первую промыли дважды норциями

5 мл воды, Водную фазу и промывную воду объе- 55 динили и промыли вначале хлороформом, а затем этилацетато. При добавлении концентрированной п»дроокиси аммония установили рН 3 6 водной фазы и смесь охла кдали в течение ночи. Полученную 7 - АЦК в форме кристаллов отфильтровали и 60

При реакции гало».дирования целесообразна низкая температура. Продолжительность реакции и температура зависит от применяемого галоидирующего реагента. Обь»чно применяют температуру ниже 30 С. Например пятихлористый фосфор реагирует очень быстро,.потому для него эффективна температура ниже 0 С. Хлорокись фосфора реагирует медленнее, а потому применяют несколько более высокую температуру, Иминохлорид превращают в иминоэфир при реакции со спиртом или фенолом. Эту реакцию проводят предпочтительно при температуре ниже

30 С в присутствии третичного амина для связывания образующегося галоидводорода. Наилучшей является температура ниже 0 С, Предпочтительными являются спирты жирного ряда, содержащие нри-! мерно до 6 атомов углерода, или бензиловый спирт, особенно метиловый, этиловый и пропнловый спнр. ты. Можно применять также фенолы,однако они несколько хуже низших спиртов жирного ряда. С успехом можно применять производные сульфгидрила, высушили в течение 24 час в вакууме. Выход

1,075 r. Фильтрат содержал еще 7-АЦК, как установлено методом хроматографии в тонком слое.

Пример 2 Процедуру примера 1 повторили, за ислкючением того, что совместно с пяп»хлористым фосфором вместо диметнланилина добавили

2,2 r хинолина и вместо гидроокиси аммония для установления рН вод»»ой фазы после окончания реакш»и применили 25 ный раствор гидроокнси натрия. Выход 7-АЦК 1,14 r.

Пример 3. К суспензии 3,3 г (4,9 ммоль;

94,7 o.ный) моногидрата монохннолиновой соли»ч П р м е р 4. Процедуру примера 1 повторили, применив 2,04 г хлористого пропиош»ла вместо хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 1,07 r.

П р н м е р 5. Процедуру примера 1 повторили, применив 2,48 г хлористого хлорацетила вместо хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 700 мг.

Пример 6. Процедуру примера 1 повторилп, применив в качестве-растворителя хлорнстый меп»лен, вместо хлороформа. Выход 7-АЦК 1,01 г, Н р и м е р 7. Процедуру примера 6 повториш» заменив диметилформамид N,N - диметилбензиламином. Выход 7 - АЦК 1,02 г.

Пример &. Процедуру примера 2 повторил»», применив 2,2 г свежеперегнанного хинолина вмес го

N,N - диметиланилина при пр»»готовлении смешанного ангидрида уксусной кислоты.

Выход 7- АЦК 790 мл.

Пример 9. Процедуру примера 1 повторилв. за исключением того, что на каждой стадии вмест т

N, N - диметиланилина применили безводный ш»р;. дин. Выход 7-АЦК 300 мг.

Пример 10. Процедуру примера 1 повторнп. применив 3,4г хлористого фенилацетила вмес хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 584 мг.

501676

П ри и е р 11. Процедуру примера 1 повторили, заменив хларистый ацетил 3,0 г хлористого феноксиацетила, Выход 7-АЦК 310 мт.

Пример 12. Прадеду, у примера 1,уовто1н1ли, применив 2,8г хлористого тиофен - 2 - ацетила вместо хлористого ацетила. Выход 7-АЦК 210 мг.

П р и и е р 13. Процедуру примера 1 павтарилн, приманив 2,4г N - п - толуолсульфонплцефаласпарина С вместо моногидрата монохинолинавай соли N - хларацетилцефалоспорнпа С. Выход 7-АПК

200 мг., Пример 14. К суспензии 3,3 г (4„9 ммоль, 94,7 ная) моногидрата ма ажиналинавай сали Nхлораифтилцефаласпарииа С и 80 мл свежеперегиан- ного хлороформе добавили 8 капель днметилацетамнда. 11ереэ перемешиваемуто смесь при комнатной температуре пропускали в течение 35 мин ке. теи, эа зто время исходный продукт -алностью растворился. Затем через реакционную смесь про- пускалн струю азота для удаления избытка кетова, После охлаждения до.20 С к смеси добавили 2,07 r (17,1 ммоль) N,N ° диме тиланнлнна и 2 4 г (11,5 ммоль) пятнхларистаго фосфора, Смесь перемешивали а течение 2час при температуре -20 С, обработали 12 мл пропанола и перемешивали еще в о

1 течение 2 час при температуре -20 С. Затем добавили воду (20 мл), охлаждение прекрапшн и смесь перемешали в течение 15 мнн. Отделеш ьпЧ водный слой промыли: хлороформом и устанавитпт рН1

3,6 смеси в холодном состоянии. Выпавшую в осадок 7.АЦК отфнпьтровали и высушили в вакууме при температуре 50 С. Выход 7-АКЦ, 1„01 r.

П рн м е р 15. П1юцедуру примера 1 повторили, заменив хлористый ацетил хлористым гептаноилом.

Наличие 7-АЩ< в водном экстракте установили методом хроматографии в тонком слое.

Пример 16, Процедуру примера 1 повторили, заменив хлористый ацешл хлористым пивалоилом

Наливке ;7 - АЦК в водном экстракте установили методом храмато".рафик в тонком слое и биавтографи ческим методом, Пример 17, К суспенэин 2,4 r (5 ммаль) моноуксусной кислой соли цефалоспорина С в

38 мл хлористого .метнлена добавили 3,26 r (27 ммоль) N,N-диметиланилина, 1,73 г (22моль) хлористого ацетила и 6 капель диметилформамида.

Смесь перемешивали при комнатной температур до полного растворения (примерно 2час). Затем раствор охладили до -20 С и обработали 2,07 г (17,1 ммоль) N,N ° диметиланилина и 2,4 г (11,5 ммоль) пятихларистого фосфора. Смесь пере мешивали в течение 2 час прн температуре -20 С и добавили 12 мл пропанола. Охлаждение и перемешиваиие продолжали еще в течение 2час, Затем добавили воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Отделенный водный слой промьии. хлороформом в установили р11 3,6 раствора в холодном состоянии. Выход 7- АЦК 600 мг.

Пример 18. Суспензню 2,4 (5 ммаль) моноуксуснокислай соли цефалоспорина С в 40 мл

5 !

О

iS

2о

60 свежеперегнаннаго хлороформа обработали струей кетена, подаваемой при кампатнай темп ратуре в течешк 1 час. Избыток кетена удалили с помощью струи безводного азота. Затем реакционную смесь охладили приморца до 20 С н дабачшлн 2,07г (17,1 ммоль) N, N-диметилаиишша н 2,4 г (11,5 ммаль) пятнхпо13истого фосфора. Смесь пере-, мешали на холоду в течение 2 час, добавили к ней

12 мл пропанала и перемен иванне продолжали еще в течение 2 чго. Гидролиз проводили при добавлешщ 20мл воды, после чего смесь нагрели до комнатной температуры. Отделе1шую водную фазу промылн хлороформом и установили рН 3„6.

Кристаллический продукт, 7.ЛЦК„весил 758 мг паоле суна<и в течение 3 час,в вакууме при температуре 50 С.

В примерах 17 и 18 показана одновременная защита карбак пльных групп и свободной аминагруппы. В обоих случаях карбаксильпые группы превращали в смешанные уксусные ангидриды, одповремен,ю аминогруппу ацетилнравали.

Пример 19, К суспензии 1,75 r (5 ммаль)

7 - фепак сиацстамидодезацетак сицефалоспариновой кислоты в 40 мл безводного бензола добавили

10 MMOJlb N, N - диметиланилипа, 10 ммаль хлористого ацетила и 10 капель диметилформалшда. Смесь перемешивали да полного растворения (примерна 75 мин) . Затем смесь поместили на водяную башо с температурой 45 С и добавили по

7,5ммоль N,N - диметиланилина и пятихлористага фосфора. Перемешивание продолжали еще в течеnile 1, /2 час при температуре 45 С. После охлаждения реакциошгой смеси до комнатной температуры к ней добавили прапанол и перемешивапие продолжали в течспие 1 час при указа1щой температуре. После удаления растворителя в вакууме добавили 40 мл хлороформа и 20 мл воды. Гидрализ закончился через 20 мин. Отделенную водную фазу пролили хлороформом и после установления рН

3,5 на холоду получили кристаллическую 7 - аминодезацетоксицефалоспоранавую кислоту (100 мг) .

Хроматаграмма в тонком слое, ультрафиолетовый спектр и спектр ядерного магнитного резонанса

1 образца этого продукта были, точно такими же, как соответствующие спектры образца.

Смешанные анпщриды защищенных цефаласпоринов, получаемые в качестве промежуточных продуктов при данном процессе, представляют со бой новые соединения. Например смешанным ангидридом, зашищающнм цефалоспарин С, является соединение, имеющее форм лтч

Я„СООС0(Н(СН,),СОИНСН-СН СН

2 3 1 I 2

RHR .ОС и r- СН 0СОСН

СФ

С00СОК„ где él имеет зна:.гния, указанные ранее;

Яз - аминозащитная группа.

Так как предпочтительными смешанными ангидридами являются смешаш|ые уксусный и пра501676

n - целое число от 0 до 3, и по крйней мере равно 1, в случае если У - кислород нли сера; пт - целое число oI 1 до 3;

Q - амино- или оксигрупа;

Х - водород, алканонлокси- или тиоалканонлокснгруппы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, тноарилоксигруппа, содержащая от 6 до 12 атомов углерода, окси-, меркапто-, алкокси- или алкилтиогруппы, содержащие до 6 атомов углерода, путем защиты имеющихся свободных амино-, карбоксн-, окси- или тиогрупп, с последующим хлорированием полученного при этом соединения, например пятнхлористым фосфором, до соответствующего 7 - имидохлорида, который подвергают

15 взаимодействию с низшим спиртом жирного ряда или бензиловым спиртом, и полученный при этом соответствуютцнй имнноэфир подвергают гидролизу, с последующим выделением продуктов известным способом, о тли чающи й.си тем, что, 2з с целью упрощения процесса, карбоксигруппы защищают путем превращения в смешанный ангидрид взаимодействием с кислотой или ее реакционноспособным производным формулы R1,C0OH, где й1

- алкил, алкенил, алкинил,,содержащие до 8 атомов

25 углерода или их галогензамещенные, или группы формулы или 8 г . снс"

Составитель С. Полякова Ð Л. ГеРасимова Техред Н, Андреачук корректор С. Ямелове Подписное

Заказ 1128/540

Тираж 576

ЙНИИПИ Государственного комитета Совете Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Ilpoexmas, 4 пноновый ангидриды, предпочтительными значениями R> являются метил н этил, Амннозащитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны выше. Предпочтительной аминозащитной группой является хлорацетнл.

Формула изобретения

Способ получения 7 - амнноцефалоспорановой ктгслоты иэ цефалоспорина общей формулы

3 вни-си-а(сн1

ОС-М ССИ Х

СООН где R - аминоаднпоилгруппа, алканоил, содержащий от двух до восьми атомов углерода или группы формулы (сн )„с „о ,нО в которых У - кислород, сера или углерод-углероднзя связь, т(сн )„ -у (сн,)

S или где Y„m,JJ имеют, вышеуказанные значения1

Z - кислород, сера, иминогруппа.