Способ получения производных индола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1i i1 543343

Воюз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.а С 07D 209/04 (22) Заявлено 15.02.74 (21) 1999309/04 (23) Приоритет — (32) 16.02.73 (31) 7866/73 (33) Великобритания

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень № 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.751.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Марсель Декан и Анри Иньон (Бельгия) Иностранная фирма

«Лабаз С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ мов углерода, R4 и R6 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до

5 атомов углерода, илп R4 и R; соединены

5 вместе п образуют с атомом азота ппперидиновую, ппрролидиновую или морфолиновую группу;

R> представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имею10 щую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора пли брома, пли метоксигруппой; или циклогексильную группу;

Ка представляет собой группу 2-ппридил, 315 пиридил или 4-пиридил, которые обладают более высокой биологической активностью, чем незамещенные по азоту производные индола.

Согласно изобретеншо способ получения

20 производных индола общей формулы 1 или пх солей заключается в том, что производное индола формулы 11

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных индола, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известны биологически активные производные индола, имеющие пиридилкарбонильную группу в положении 3 и незамещенный азот в индольном ядре.

Однако в литературе отсутствуют сведения о N-замещенных производных индола общей формулы 1 где R> представляет собой неразветвленную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, имеющую не более 6 атомов углерода, бензильную группу, которая может быть замещена в ароматической части атомов хлора или метоксигруппой, или группой "4 11р,, где А представляет собой алкиленовую цепочку из 2 — 6 атогде R2 и Ка имеют указанные выше значе543343

130

C0R

Я) z

67

148

106 ния, Rq представляет собой щелочной металл, например натрий или калий; конденсируют в среде инертного органического растворителя с галоидным соединением общей формулы 11I

R — Х (III) где RI имеет указанные выше значения;

Х представляет собой атом хлора, брома или йода, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением

его в соль известными приемами.

Соединения формулы II могут быть получены при реакции производного индо <а формулы: где К и R3 имеют то же значение, что и в формуле I, с амидом или гидридом щелочного металла, причем щелочной металл, предпочтительно натрий или калий.

Пример 1. Приготовление (1-метил-2-изопропил-3-индолил) — (3-пиридил) -кетона.

В колбу, снабженную механической мешалкой, вертикальным конденсатором, воронкой с капельницей и термометром, вводят 25 мл диметилформамида и 1,44 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. К этой смеси при 35 С по каплям добавляют раствор из 5,2 г (2-изопропил-3-индолил) - (3пиридил)-кетона в 35 мл диметилформамида.

Реакционную массу помешивают при 35 С в течение 1 ч для завершения образования натриевого производного (2-изопропил-3-индолил) - (3-пиридил) -кетона и затем по каплям добавляют 4,25 г метилйодида. Перемешивание продолжают в течение 20 ч при 40 С, после чего реакционную смесь выливают в воду.

Результирующую смесь экстрагируют дихлорэтаном, растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из гептана.

Таким образом получают 1,7 г (1-метил-2изопропил-3-индолил) - (3-пиридил) -кетона с т. пл. 114 С, что соответствует выходу 30,9%.

Поступая подобно описанному выше, но используя подходящие начальные продукты, получают соединения, перечисленные ниже.

Соединение Точка плавления, С

1. (1,2 - Диметил-3 — индолил)(3-пиридил) -кетон 90

2. (1-Этил-2 - метил - 3-индолил) - (3-пир идил) -кетон

3. (1-Метил-2-изопропил-3-индолил) - (2-пиридил) -кетон 75

4. (1-Метил-2-изопропил-3-индолил) - (4-пир идил) -кетон

5. (1-Этил-2-изопропил-3-индолил) - (3-пиридил) -кетон 80

6. (1-Этил-2-изопропил-3-индолил) - (2-пиридил) -кетон 125

7. (1-Этил-2-изопропил-3-индолил) - (4-пиридил) -кетон 98

8. (1-и-Пропил-2-изопропил3-индолил) — (3-пиридил) -ке5 тон

9. (1-и-Бутил-2-изопропил-3индолил)-(3-пиридил) - кетон 63

10. (1-н-Гексил-2-изопропил-31О индолил) †(3-пиридил)-кетон т. кип.190—

195/0,01 мм рт. ст. п 1,5997

11. (1-Метил-2-н-пропил -3-индолил) - (2-пиридил) - кетон

15 гидрохлорид

12, (1-Метил-2-и-пропил-3 - индолил) - (4-пиридил) - кетон 104

13. (1-Метил-2-этил-3 — индолил) - (3-пиридил) - кетон

2О 14. (1-Метил-2-и-пропил - 3-индолил) — (3-пиридил)-кетон 104

15. (1-Метил-2 -изобутил-3-индолил) - (3-пиридил) - кетон 111 — 112

16. (1-Метил-2-изобутил - 3-ин25 долил) — (2-пиридил) — кетон

17. (1-Метил-2-изобутил - 3-индолил) — (4-пиридил) - кетон 123

18. (1-Метил-2-циклогексил-3индолил) — (4-пиридил) — кеЗО тон

Пример 2. Приготовление (1-метил-2-ибутил-3-индолил)-(3-пиридил)-кетона.

В колбу, снабженную механической мешалЗ5 кой, вертикальным конденсатором, воронкой с капельницей и термометром, вводят 40 мл сухого толуола и 2,7 г 50%-ной суспензии амида натрия в толуоле. В этой смеси по каплям добавляют раствор 6,5 r (2-и-бутил-3-ин4О долил)-(3-пиридил)-кетона в 40 мл сухого толуола и 20 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают до 100 С и поддерживают эту температуру до прекращения выделения аммиака. Смесь охлаждают до 0 С и за45 тем по каплям добавляют 4,9 г метилйодида.

Эту смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч, после чего выливают в воду и экстрагируют дихлорэтаном. Растворитель выпаривают и остаток пе50 рекристаллизовывают из гептана.

Таким образом получают 4,8 r (1-метил-2я-бутил-3-индолил) - (3-пиридил) -кетона с т. пл.

89 — 90 С, что соответствует выходу 71,6%.

Пример 3. Приготовление (1-у-пиперидинопропил-2-изопропил-3 - индолил)-(3 - пиридил)-кетоноксалата.

В колбу, снабженную механической мешалкой, вертикальным конденсатором, воронкой с капельницей и термометром, вводят 25 мл

6О диметилформамида и 1,25 г гидрида натрия в виде суспензии в минеральном масле. К этой смеси по каплям добавляют при 35 С раствор

6,6 г (2-изопропил-3-индолил) - (3-пиридил) -кетона в 35 мл диметилформамида. Реагирующую

65 смесь перемешивают в течение 1 ч при 35 С для

543343

232

188

222

198

188

142

160

176

220

230

212

175

232

135

135

132

220

170

206

161

218

88 05 полного образования натриевого производного (2-изопроппл-3-индолил) - (3-пиридил) - кетона и затем по каплям добавляют 4,8 г 1-пиперидино-4-хлорпропана. Перемешивание продолжают в течение 15 ч прп 40 С, реагирую- 5 щую смесь затем выливают в воду. Смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют дихлорэтаном. Водную фазу подщелачивают и экстрагируют дихлорэтаном. Органические фракции собирают, раст- 0 воритель и летучие фракции выпаривают под высоким вакуумом. Остаточное масло поглощают эфиром и требуемый оксалат осаждают добавлением щавелевой кислоты, растворенной в эфире. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают пз абсолютного этилового спирта. Таким образом получают 8,4 г (1у-пиперпдпнопропил-2-изопропил-3-индолил) (З-пиридил)-кетоноксалата, который имеет т. пл. 218 С, что представляет выход 70,5% .

След я такой же методике, но используя соответствующие начальные продукты, получают соединения, перечисленные ниже:

Соединение Точка плавления, С 25

1. (1-Р-Дпметиламиноэтил-2пзопропил-3-индолил) - (4-ппридил) - кетондиоксалат 176

2. (1-Р- Диметиламиноэтил-2изопропил-3 — индолил) — (3- 30 пиридил) - кетоноксалат

3. (1-P - Пиперидиноэтил - 2изопропил-3-индолил) - (3пир идил) — кетоноксалат 252

4. (1-8 - Морфолиноэфир — 235 изопропил-3-индолил) - (3пир идил) -кетоноксалат 250

5. (1 — v - Диметиламинопро— пил-2-изопропил — 3 - индолил) - (3-пиридил) — кетонпол торный оксалат 180

6. (1-у-Диметиламинопропил2-изопропил — 3-индолил) - (4пиридил) - кетоноксалат (1-у-Диметиламинопропил2-изопроппл-3-ппдолил) - (2пиридпл) - кетоноксалат 200

8. (1-(3 -Диметиламиноэтпл-2пзопропил-3 — индолил)-(2пиридил) - кетоноксалат 230

9. (1- - Пипевпдинопропил-2пзопроппл-3 - индолил)- (2пиридпл) — кетоноксалат 215

10. (1-у-Дпметплампнопропил2-r.— ïðîïèë- 3-индолил) - (2пиридил) - кетоноксалат

11. (1-Р-Диметиламиноэтил-2я-пропил-3-индолил) - (2пиридил) - кетоноксалат 202

12. (1-Р- Диметиламиноэтил-2фенил-3-индолил) — (2-пиридил)-кетоноксалат 156

13. (1-у-Дпметиламинопропил2-феофил-3-индолпл) — (2-пирпдпл) -кетон

14. (1-Р -Дпметиламиноэтил-2фенпл-3-пндолил) - (3-пиридил)-кетоноксалат

15. (1-у - Дпметпламннопроппл-2-фенпл-3-индолил) - (3пирцднл) -кетон - полуторный оксалат

16. (1- f1-Диметиламнноэтпл-2фенпл-3-индолил) — (4-пиридил) ) -кетон-полуторный оксалат

17. (1-у-Дпметплампнопроппл2-фен ил-3-пндолил) — (4-пиридил) -кетон — полуторный оксалат

18. (1-р-Дпметплампноэтнл-2(4-фторфенпл) -3-пндолпл(2-пиридпл)-кетоноксалат

19. (1-у-Диметиламинопропил2-(4-фторфенпл)-3-пндолил)(2-пирпдил)-кетоноксалат

20. (1-13-Диметплампноэтпл-2(4-фторфенпл) -3-индолил)— (3-пир идил) -кетон-полуторный оксалат

21. (1-у-Диметцламинопропил-2(4-фторфенпл) 3-индолпл)(3-пир идпл) -кетон-полуторный оксалат

22. (1-р-Дпметпламиноэтил-2(4-фторфенил) -3-нндолил)— (4-пирпдпл) -кетон-полуторный оксалат

23. (1-у-Дпметпламинопропнл2-(4-фторфенпл)-3-индолил)(4-ппрпдпл) -кетон - полуторный оксалат

24. (1- f)-Дпметпламиноэтпл-2(4-хлорфенпл) -3-пндолпл)(2-пиридил) -кетон — полуторный оксалат

25. f 1-у-Дпметплампнопроппл2- (4-хлорфенпл) -3-индолпл)(2-ппрпдпл)-кетон-полуторный оксалат

26. (1+Дпметплампноэтпл-2(4-хлорфенпл) -3-индолил)(3-пирпдпл) -кетон

27. (1-ó-Дпметиламинопроппл2- (4-хлорфенпл) -3-пндолпл)(3-ппрпдпл)-кетон

28. f 1-Р-Дпметпл ампноэтпл-2(4-хлорфенпл) -3-пндолпл)(4-п»nngnл) -кетондпоксалат

29. f1-у-Дпметиламинопроппл2-(4-хлорфенпл)-3-пндолил)(4-ппридпл)-кетоноксалат

30. (1-Р-Пиперидпноэтил-2- (4хлор фен ил) -3-индолил) - (4ппридил)-кетон

31. (1-у-Ппперпдинопропил-2(4-хлорфенпл) -3-индолпл)(4-ппрпдпл) -кетон-полуторный оксалат

32. (1-Р-Диметиламиноэтил-2(4-метоксифенил) — 3-индолил) - (2-пиридил) -кетонполуторный оксалат

33. (1-у-Диметиламинопропил2- (4-метоксифенил) -.3-индолил) - (2-пиридил) -кетоноксалат

34. (1-P-Диметиламиноэтил-2(4-метоксифенил) - 3-индолил)-(3-пиридил) - кетондиоксалат

35. (1-у-Диметиламинопропил2- (4-метоксифенил) -3-индолил) - (3-пиридил) — кетондиоксалат

36. f I-y-Диметиламиноэтил-2(4-метоксифенил) — 3-индолил) — (4-пиридил) -кетоноксалат

37. (1-у-Диметиламинопропил2- (4-метоксифенил) -3-индолил) - (4-пиридил) -кетоноксалат

38. (1-Р-Диметиламиноэтил-2(2-метоксифенил) — 3-индолилJ-(4-пиридил) - кетондиоксалат

39. f l-y-Диметиламинопропил2- (2-метоксифенил) -3-индолил) - (4-пиридил) -кетонполчторный оксалат

40. (1-р-Диметиламиноэтил-2(4-бромфенил) -3-индолил)— (3-пиридил) -кетондиоксалат

41. f l-у-Диметиламинопропил2- (4 - бромфенил) — 3-индолил) - (3-пиридил) -кетондиоксалат

42. (1-Pi-Диметиламиноэтил-2(4-бромфенил) -3-индолил)(4-пиридил) -кетондиоксачат

43. f I-P-Диметиламиноэтил-2(2 - метоксифенил) — 3-индолил)-(2-пиридил) - кетоноксалат

44. (1- -Диметиламинопропил2- (2-метоксифенил) -3-индолил J - (2-пир идил) -кетоноксалат

45. (1-Р-Диметиламиноэтил-2(2-метоксифенил) - 3-индолил) — (3-пиридил) -кетондиоксалат

46. (1-v-Диметиламинопропил2- (2-метоксифенил) -3-индолил) — (3-пиридил) - кетондиоксалат

47. f l-6-Диметиламиноэтил-2(3-метоксифенил) -3-индолил) - (3-пиридил) -KetoHдиоксалат

543343

164

214

135

209

206

132

140

188

120

190 20

244

196 †1

210

169 †1

207

213 †2

203

190

202 †2

218

216

214

210

190

248

162

155 е (1- (4-метол) - (3 — пириG0

163

Пример 4. Приготовлени ксибензил)2-изопропил-3-индоли дил)-кетона, В колбу, снабженную механи

65 кой, вертикальным конденсато ческой мешалром, воронкой

205

48

5 49

51

52

53

25 54

56

57

58

59

62

63 (1-у-Диметиламинопропил2- (3-метоксифенил) -3-индолил) - (3-пиридил) -кетондиоксалат (1+Диметиламиноэтил-2(3-метоксифенил) -3-индолил) - (4-пиридил) -кетондиоксалат (1-у-Диметиламинопропил2- (3-метоксифенил) -3-индолил)-(4-пиридил) - кетондиоксалат (1-P-Диметиламиноэтил-2(3-метоксифенил) - 3-индолил) - (2-пир идил) -кетонполуторный оксалат (1-у-Диметиламинопропил2- (3-метоксифенил) -3-индолил) — (2-пиридил) -кетоноксалат (1-Р-Диметиламиноэтил-2(2-хлорфенил) -3-индолил)(2-пиридил) - кетоноксалат (1+Диметиламиноэтил-2(2-хлорфенил) -3-индолил)(3-ппридил) -кетондиоксалат (1+Дпметиламиноэтил-2(2-хлорфенил) -3-индолил)(4-пиридил) -кетон-полуторный оксалат (1-Р-Диметиламиноэтил-2(3-хлорфенил) -3-индолил)(2-пир идил) -кетон (1+Диметила миноэтил-2(3-хлорфенил) -3-индолил)(3-пиридил) -кетон (1-P-Диметиламиноэтил-2(3-хлорфенил) -3-индолил)(4-пиридил) - кетоноксалат (1-у-Диметиламинопропил2- (4 — бромфенил) -3 — индолил) - (4-пиридил) -кетон (1- Р-Д им етил а и иноэтил-2(4-бромфенил) -3-индолил)(2-пиридил)-кетоноксалат (1-у-Диметиламинопропил2 - (4-бромфенил)-3 - индолил) - (2-пиридил) -кетоноксалат (1-P-Ппрролидиноэтил - 2пзопропил-3-индолил) - (3пир идил) -кетоноксалат (1-р - Пирролидиноэтил-2изопропил-3-индолил) - (2пиридил) -кетон-полуторный оксалат

543343

10 с капельницей и термометром, вводят 25 мл диметилформамида и 1,44 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. К этой смеси добавляют по каплям при 35 С раствор из 5,2 r (2-изопропил-3-индолил) - (3пиридин) -кетона в 35 мл диметилформамида.

Реакционную массу перемешивают в течение

1 ч при 35 С для полного образования натриевого производного (2-изопропил-3-индолил)(З-пиридил)-кетона, после чего по каплям добавляют 4,7 г о-метоксибензил хлорида. Перемешивание продолжают в течение 15 ч при

40 С и смесь затем выливают в воду и экстрагируют дихлорэтаном. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из гептана, Таким образом получают 0,8 г (1-(4-метоксибензил) -2 - изопропил-3-индолил) — (3 - пиридил)-кетона с т. пл. 190 С, что представляет выход 10,5%.

Следуя описанной выше методике, но используя соответствующие начальные продукты получают соединения, перечисленные ниже.

Точка плавления, 1. (1-Бензил-2-изопропил-3-индолил)-(3-пиридил)-кетон 128

2. (1-(4-Хлорбензил)-2-изопропил-3-индолил) - (3-пиридилкетон

3. (-1(2-Хлорбензил)-2-изопропил-3-индолил)-(3-пиридил)кетон 129

4. (1-(2-Метоксибензил) 2-изопропил-3-индолил) - (3-пиридил) -кетон 120

Соединение

Зо

134

П р» м е р 5. Приготовление (-1-аллил-2изопропил-3-индолил) — (4-пиридил) -кетона. 40

В колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 30 мл гексаметилфосфорамида и 10,6 r (0,04 моль) (2-изопропил-3-индолил) - (4-пиридил) -кетона. Реакционную массу перемешивают до полного раст- 4> ворения кетона и затем охлаждают до 0 С.

При этой температуре добавляют 2,1 г (0,044 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. Перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре до полного образования натриевого производного (2-изопропил-3-индолил)— (4-пиридил)-кетона. Смесь охлаждают до 0 С и быстро добавляют 4,8 г (0,44 моль) аллилбромида. Результирующую смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч, после чего выливают в воду и экстрагируют дихлорэтаном. Растворитель выпаривают и остаток перегоняют в вакууме.

Таким образом получают 9,3 r (1-аллил-2- 00 изопропил-3-индолил) — (4-пиридил).-кетона с т. кип. 165 — 175 С при давлении 0,001 мм рт. ст., что гредставляет выход 76%.

Следуя описанной выше методике, но используя соответствующие начальные продук- б5 ты, получают соединения, перечисленные ниже.

Соединение (1-Лллил-2-изопропил-3-индолил) - (2-пиридпл) -кетон

Точка кипения

180 †1 С (0,005 мм рт. ст.) (1-Лллил-2-изопропил-3-индолил) - (3-пиридил) - кетонпикрат

Точка плавления

174 С

Формула изобретения

Способ получения производных индола общей формулы где Ri представляет собой неразветвленную илп разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, имеющую не бо"ее 6 атомов углерода, бензильную группу, которая может быть замещена в ароматической части атомов хлора или метоксигруппой,,К, или группой А — N где Л представXR ляет собой алкиленовую цепочку из 2 — 6 атомов углерода, R4 и Rq могут быть одинаковывыми плп различными и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до

5 атомов углерода, или R4 и Rq соединены вместе и образуют с атомом азота пиперидиновую, пирролпдиновую или морфолиновую группу;

R> представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора пли брома, или метоксигруппой; или циклогексильную группу;

Rg представляет собой группу 2-пиридил, 3пирид л или 4-пиридил, или их солей, отл ич а ю шийся тем, что производное индола общей формулы

1

Я где R имеет указанные выше значения; где Rq и R имеют указанные выше значения, К представляет собой щелочной металл, например натрий или калий; конденсируют в среде инертного органического растворителя с галопдным .соединением общей формулы III

R) — Х (III) 543343

12 Составитель С. Дашкевич

Техред Л. Гладкова

Корректор Н. Аук

Редактор Л. Новожилова

Заказ 207/15 Изд. № 145 Тираж 589 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва 5Ê-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Х вЂ” атом хлора, брома последующим выделением или йода, с целевого продукта в свободном виде или переведением его и соль известными приемами,