Способ получения производных 6- -амидинопенициллановой кислоты

 

ц 566843

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

floes Советских

Социалистических

РесоуР -;ик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 06.01.75 (21) 2092903 04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.07.77. Бюллетень ¹ 28 (45) Дата опубликования описания 09.11.77 (51) М. Кл. С 07D 499/10//

A 61К 31 43

Государственный каыитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (53) УДК 6115.79.932.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

С. А, Гиллер, Г. А, Вейнберг, Е. М. Белевич, К. И. Диковская и Г. И. Клейнер

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской «.СР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6+АМИДИНОПЕНИЩИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ г R

R 1 И С N

В С1

84 OR

Rэ" "ОБэ

1 К

Rg Rg

ИН N-Т! =0(SI 2. ТТ2,, ТН, Снэ

S сн N о K QQB3 Т

ПТ

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 6-P-амидинопенициллановой кислоты, которые могут найти применение в медицинской практике.

Известны способы получения производных

6-Р-а мидинопенициллановой кислоты 1 взаимодействием эфиров 6 - аминопенициллановой кислоты с реакционным про взводным диметилового эфира, в частности

1,1 - дихлордиметилового, и вторичным амином (1). Известные спосооы заключаются в формилировании или тиоформилировании вторичных аминов II, активации карбониль.юй (тиокарбонильной) группы в

5 образуюппгхся амидах III (тиоамидах) превращением их в дихлорид IV, диацеталь V, комплекс с диметилсульфатом VI или иодистым метилом VII и последующей конденсации с эфирами 6 - аминопенициллановой кис10 лоты VIII (2, 3, 4). Эти способы могут быть представлены следующими формулами;

566843 алкильный, аралкильР— атом водорода, ный радикал.

Способ заключается аминопенициллановой

Общий недостаток этих методов состоит в том, что синтез амидиновых пенициллинов I, исходя из вторичных аминов II и эфиров 6аминопенициллановой кислоты, состоит, как минимум, из трех весьма сложных в техно- б логическом отношении стадий.

Целью предлагаемого изобретения является разработка принципиально нового способа получения амидиновых пенициллинов, исключив из него промежуточные стадии формилирования (тиоформилирования) вторичных аминов и активации карбонильной (тиокарбонильной) группы, Согласно предлагаемому изобретению способ получения производных 6-P-амидинопенициллановой кислоты общей формулы Ia в том, что эфиры 6кислоты формулы

22 L.0ÎÀ

ИН

-}-, 2 г)!

22 Х вЂ” СН=Я

20 где R и R — одинаковые или различные радикалы, в частности алифатические углеводородные радикалы с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, ароматические радикалы, аралкильные радикалы, гетероциклические радикалы;

R и R вместе с атомом азота могут образовывать также кольцевую систему; Зо

II+Hg (gR2 ) з+У111 1+ЗА SH в одну стадию, причем, в случае использования триметилсилильного эфира 6-аминопенициллановой кислоты и эфира ортомуравьиной кислоты, выделяющийся в процессе конденса35 ции спирт одновременно отщепляет сложноэфирную защиту от амидинового пенициллина

Н М СН

K - НС(ОВ )3+ СНЗ

1Х О СООЯ (СНз) з

Ч11

К СН=Х СН3 к

22 +CH2 + 222 022+222Щ(2Н )

О СООН

I реактивов, каковыми являются эфиры ортомуравьиной кислоты и вторичные амины.

40 Пример 1. Пивалоилоксиметиловый эфир

6-Р- ((гексагидро- I H-азепин-1 - ил) - метилена мино) -пенициллановой кислоты.

5K+m(OR )+Н К СН3 к Ц1 .. СНз

Н О gooR3

Vill

Предложенный метод упрощает технологию получения целевых продуктов I, так как при его осуществлении отпадает необходимость формилирования вторичных аминов П и последующей активации карбонильной (тиокарбонильной) группы. Производные 6 Рамидинопенициллановой кислоты образуются

Таким образом, предложенный способ выгодно отличается от известным тем, что поз- воляет осуществить синтез производных 6-рамидинопенициллановой кислоты в одну стадию с использованием доступных химических где R — алкил, аралкил, триметилсилил, конденсируют со вторичными аминами формулы где R и R имеют приведенные выше значения, с помощью эфира ортомуравьиной кислоты или эфира тиоортомуравьиной кислоты в среде органического растворителя при температуре от — 5 до +30 С.

Отличительной особенностью предлагаемого способа является построение амидиновой структуры боковой цспи пенициллинов 1 с помощью эфира ортомуравьиной (тиоортомуравьиной) кислоты

1 Д р СН вЂ” „,М-СН=Ъ - — — (С11, + 2211 6 О-}1

О. - — — Я—

1 СООР"

566843

65

К 400 мл этилацетата, содержащего 30 r пивалоилоксиметилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 10 r гексаметиленимина, 17 г триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 2 г хлористого цинка.

Полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 20 час. Раствор фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют нз водного ацетона. Получают 32г (80 /о) кристаллического продукта; т. пл. 118 — 119 С; (а) +231 (с=

=1, этанол).

Пример 2. 6 Р-((гексагидро - 1Н-азепин1-ил) - метиленамино) -пенициллановая кислота, К 30 мл безводного хлороформа, содержащего 2,88 г триметилсилильного эфира

6-аминопенициллановой кислоты, добавляют

1,6 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, 1,0 г гексаметиленимина и 0,2 мл эфирата трифторида бора. Полученную смесь перемешивают в течение 8 час при 20 С.

Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде. Водный раствор промывают эфиром и подвергают лиофильной сушке. Получают 2,35 г (72 /о ) аморфного порошка, который после перекристаллизации из метанола образует кристаллы; т. пл. 155 С; (я) +285 С (с=

=1, 0,1 н. НС1).

Пример 3. Солянокислая соль бензилового эфира 6 Р-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино) -пенициллановой кислоты.

К 20 мл хлороформа, содержащего 1,53 r бензилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавлят 0,5 г гексаметиленимина, 1,0 r триэтилового эфира тиоортомуравьиной кислоты и 50 мг хлористого цинка. Смесь размешивают 12 час при 20 С. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропиловом спирте.

После насыщения изопропанольного раствора хлористым водородом выпадают кристаллы (1,43 г, 63 /о); т. пл. 177 — 178 С; (а), +

+227 (с=1, этанол).

Пример 4. Солянокислая соль бутилового эфира 6+(N,N-диэтилформамидино-N ) - пенипиллановой кислоты.

К 40 мл этилацетата, содержащего 1,35 r бутилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 0,37 г диэтиламина, 0,9 г триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 20 мл хлористого цинка. Полученную смесь перемешивают при температуре

20 С в течение 20 час. Раствор фильтруют и растворитель упар ива ют при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропиловом спирте. После насыщения изопропанольного раствора хлористым водородом получают 0,96 г (44 /о) кристаллов; т, пл. 139; (а) о +238 (с=1, этанол).

Пример 5. Солянокислая соль пивалоилоксиметилового эфира 6-Р- (N,N-диметилформамидино-N ) -пенициллановой кислоты.

Исходя из 1,5 г пивалоилоксиметилового эфира 6-аминопеницнллановой кислоты и

0,37 r диметиламина с помощью 0,77 г триметилового эфира тиоортомуравьиной кислоты по методике, приведенной в примере 4, получают 1,23 r (58О/о) кристаллов; т. пл.

147, (а) " +210 (с=1, этанол).

Пример 6. 6 р- ((Морфолин - 1-пл) -метилснамино) -пенициллановая кислота.

Исходя из 1,45 г триметилсилильного эфира 6-аминопенциллановой кислоты и 0,45 г морфолина с помощью 0,9 r триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты по методике, приведенной в примере 2, получают 1,02 r (65 Я> ) кристаллов; т. пл. 182 — 183 С; (n) oo —, -278 (с=1, вода).

Пример 7. Пивалоилокснметиловый эфир

6 Р-((гексагидро - 1Н-азепин-1-ил) - метиленамино)-пенициллановой кислоты.

К 40 мл этилацетата, содержащего 3,0 г пивалоилоксиметилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты, добавляют 1,0 г гексаметиленимина и 1,1 г триметилового эфира орто.:уравьишой кислоты. Смесь перемешивают при температуре 20 С в течение 72 час.

Дальнейшее выделение продукта производится по методике, приведенной в примере 1.

Получают 0,65 г (16 /о) кристаллов; т. пл.

118 — 119 С; (а)" +231, (с=1, этанол).

Формула изобретения

Способ получения производных 6-P-амидинопенипиллановой кислоты формулы! 1 СНз Та

II " С00 3 где R и R — одинаковые или разные алифатические углеводороды с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, причем, R и R - вместе с атомом азота могут образовывать циклическую систему, R — Н, алкил, аралкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического процесса, эфиры 6-аминопенициллановой кислоты формулы: где R — алкил, аралкил, триметилсилил, конденсируют со вторичными аминами формулы:

Мн р9

566843

Составитель Е. Зинченко

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Н. Федорова

Заказ 2209/5 Изд. 1Чз 788 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 где R u R имеют приведенные выше значения, с помощью эфира ортомуравьиной кислоты или эфира тиоортомуравьиной кислоты в среде органического растворителя при температуре от — 5 до +30 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 8

1. Патент СССР № 423302, кл. С 07d 99/16 (прототип) . опубл. 5.04.1974 г.

2..Вылож. заявка ФРГ № 2 123 111, кл.

12р, 4/01. опубл. 10.05.1972 г.

5 3. Пат. Англии Мв 1315 566, кл. С2А. опубл. 2.05.1973 г.

4. Пат. СССР № 406 362. кл. С 07d 99/16 опубл. в 1974 r.