Способ получения аргининовой соли амоксициллина

 

О П И С А Н И Е (ii) 567411

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.08.75 (21) 2163237/04 (51) М. Кл. С 07 О 499/14

С 07 0 499/.22//

А61 К 31/43 (23) Приоритет — (32) 21.08.74

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэсоретений и открытий (31) 11433/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.№77. Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания15.07.77 (53) УДК 547.789.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андре Фурленмейер, Петер Квитт (Швейцария) Иностранная фир ма

"Ф. Гоффманн — Ля Рош и КО АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРГИНИНОВОЙ СОЛИ

АМОКСИЦИЛЛИНА

Изобретение относится к способу получения новой соли амоксициллина, которая может найти применение в медицине как антибиотическое средство.

Извес1ен способ получения амоксициллина (6(R) - а - амино - n - оксифенилацетамндо) пенициллановой кислоты и его солей (1), обладающих широким спектром антибактериального действия (1, 2, 3).

Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановая кислота или ее соль взаимодействует с функциональным производным а - амино - n: оксифенилуксусной кислоты. Полученная соответствующая кислота реагирует с основанием и получают соответствующую соль (3) .

Основным недостатком известных соединений является то, что амоксициллин практически нерастворим в воде и в водных растворах, а его известные соли, в частности соль натрия и калия, не пригодны для парентерального введения, Целью изобретения является получение не известной ранее нетоксичной аргининовой соли амоксициллина, которая может применяться парентерально, имеет водорастворимость 50% и пригодна .для получения готовых к инъекции растворов.

Способ получения аргнниновой соли амокси-. цкллина заключается в том, что — 6 — f(R) - a- аминоп - оксифенилацетамццо) - пенициллиновая кислота или ее пщратированная форма, причем аминогруппа может быть защищена, взаимодействует с аргинином в воде или органическом растворителе или их смеси при 0 — 30 С с последующим удалением защитной группы, если она имеется. 6- ((R) - а - амино - n - оксифенилацетамидо)-1p пеинциллановая кислота вместо свободной аминогруппы может иметь защищенную аминогруппу, которую после реакции 6 - ((R) - a - амино - п, оксе(. енилацетамидо) - пенициллановой кислоты с аргинином переводят в свободную аминогруппу.

15 Так, например, замешенную бенэнлоксикарбониламидогруппу превращают в свободную аминогруппу каталитическим гидрированием.

При взаимодействии амоксициллнна или его гццратированной формы с аргинином применяют

20 предпочтительно эквивалентные количества обоих реагентов. Однако применяют также избыток до

10% аргинина. Реакцию проводят в присутствии растворителя, например воды, метанола, диметилсульфоксида, диметнлформамида или т.л., или в, 25 смеси растворителей, например пропиленгликоля и) 56741

)метанола или в смеси воды или пропиленгликоля с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, причем предпочтительно применяют метанол, смесь пропиленгликоля и метанола и смесь воды или пропиленгликоля с этанолом, пропанолом или изот

Лучей считывается смесь пропиленгликоля и эта иола. Процесс проводят при 0 — 30 С, но предпочтительна комнатная температура.или, если в качестве растворителя берут воду, реакцию проводят при

50 10

Если в предлагаемом способе в качестве растворителя берут воду, то целевой продукт вь1деляют путем лиофилизации. Если в качестве растворителя применяют, например, метанол, диметилсульфоксид или диметилформамид, то для вьщеления 15 целевого продукта из реакционной смеси последнюю перемешивают со вторым растворителем, например диэтиловым эфиром, этилацетатом или т.п., в котором аргининовая соль амоксициллина не растворяется. При этом на 1 об.ч. первого раствори- 20 геля применяют, по меньшей мере, 2 об.ч. второго растворителя.

Если процесс проводят в смеси с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, то применяют

15 — 25 об.ч., предпочтительно 20 об.ч. воды, на

100 обл. этанола и 40 — 60 об.ч., предпочтительно

50 обл., воды на 100 об.ч. пропанола или изопропанола. Если реакцию проводят в смеси пропиленгликоля с метанолом или этанолом, или пропано- 80 лом, или изопропанолом, то берут 30 — 50 об.ч., предпочтительно 40 об.ч., пропйленгликоля на

100 об.ч. метанола или этанола и 60 — 100 об.ч.; предпочтительно 75 обл., пропиленгликоля на 100 об.ч, пропанола или изопропанола, 35

Если при получении целевого продукта в качестве растворителя применяют смесь приполенгликоля и метанола или смесь воды или пропиленгликоля с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, то для вьщеления соли амоксициллина из 40 реакционной смеси последнюю перемешивают с растворителем, например с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, в котором аргининовая соль амоксициллина не растворяется, при осаждении последней применяют Зоб.ч. одного из трех 45 укаэанных растворителей на 1 об,ч. применяемой при реакции смеси пропиленгликоля и метанола или смеси воды или пропиленгликоля с этанолом или пронанолом, или изопропанолом.

Аргининовая соль амоксициллина обладает ан- 50 тибиотическим действием, соответствующим действию амоксициллина, который имеет широкий спектр действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Пример 1. К перемешиваемой при 5 С 55 суспензии 4,20 г тригидрата амоксициллина в

200 мл воды прибавляют по порциям 10 мин 1,70 г

L-аргинина. После перемешивания в течение 1О мин отсасывают нерастворенную часть и фильтрат подвергаю. фильпой сушке, Получают 5,2 г лиофи- 60

4 лизата. Вещество разлагается выше 200 С, (а) +

17 5,О С (с 1, в воде) .

Пример 2, К перемешнваемой при комнатной температуре суспензии 184 r L-аргинина в 4 л абсолютного метанола 3 мин прибавляют 429 r трипщрата амоксициллина и сильно перемешивают

15 мин. Отсасывают нерастворенную часть и переме-. шивают с 10 мл диэтилового эфира, затем промывают на путче 6 л диэтилового эфира и сушат. Получают 491г аргининовой соли, которая разлагается выше 200 С, )а), + 174,T С (с 1, в воде) .

Пример 3. К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии 12 r 1.-аргинина в 21 мл воды прибавляют 100 мл абсолютного этанола и

24 r трипщрата амоксициллина. После перемешивания в течение.5 мин отсасывают на путче до прозрачности и приливают сиропообразный раствор к

1„2 л сильно перемешиваемого и охлажденного до — 5 С абсолютного этанола. Отсасывают выпавший продукт на путче и промывают 400 мл абсолютного этанола. После сушки в вакууме получают 20,5 г аргининовой соли, которая разлагается выше

200 С, (а) З + 165,9 С (с 1, в воде) .

Пример 4, К суспензии 21 г -аргинина в

70 мл пропиленгликоля и 180 мл абсолютного этанола прибавляют 42 r трипщрата амоксициллина и интенсивно перемешивают 45 мин при комнатной температуре, фильтруют. и раствор при — 5 С, перемешивая, вносят; в 1,4 л абсолютного этанола. Выпавшую соль. отсасывают на нутче, промывают 4 раза по 5 мл:абсолютного.этаиола.и сушат в вакууме.

Получают;40;4 r аргининовой соли, которая разлагается.выше 200 С, (а) + 157 (с 1, в воде) .

Пример 5, К суспензии 4,2 r 1-аргинина в

60 мл пропиленгликоля и 80 мл изопропанола прибавляют 8,2 г тригидрата амоксициллина и интенсивно перемешивают 60 мин при комнатной температуре, фильтруют и раствор при 5 С, перемешивая, вносят в 500мл изопропанола. Выпавшую соль отсасывают на путче, промывают 4 раза по 30 мл изопропанола и сушат в вакууме. Получают 8,2 r аргининовой соли, которая разлагается выше

200 С, (а) + 1687 (с 1, в воде), Пример 6. К суспенэии 20 г L-аргинина в смеси 70 мл пропиленгликоля и 170 мл метанола прибавляют 40 r тригидрата амоксициллина и интенсивно перемешивают при 20 С 15 мин. Фильтруют, дополнительно промывают смесью 28 мл пропиленгликоля и 72 мл метанола и вносят раствор в

1,4 л охлажденного до 5 С изопропанола, перемешивая. После 15 мин отсасывают аргининовую соль на путче, промывают 5 раз по 50 мл изопропанола и сушат в вакууме, Получают 50,2 г аргининовой соли; которая разлагается выше 200 С, (а) +

159 (с 1,493, в воде).

Пример 7. К суспензии 20 г 1-аргинина в смеси 70 мл пропиленгликоля и 180 мл абсолютного этанола прибавляют с интенсивным леремелптванием 40 r трипщрата амоксициллина и перемешива567411

Формула изобретения

Составитель Е. Зинченко

Редактор В Мир заджа нова Техред М. Левицкая Корректор H. Золо1оиская

Заказ 1775/692 Тираж 553 Подлнсное

ПИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений.и открытий

113035. Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

<Ьилиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (1от 30 мин при 20 С, отфильтровывают небольшую нерастворенную часть, промывают смесью 14мл пропиленгликоля и Збмл этанола и густотекучий раствор, перемешивая, вносят в 1,4 л охлажденного до 5 С изопропанола. Перемешивают 15 мин при

5 С и отсасывают выпавшую аргининовую соль на нутче, Остаток промывают 5 раз по 50 мл изопропанола и потом 5 раз по 50мл диэтилового эфира, сушат в вакууме. Получают 45,7 г аргининовой соли, которая разлагается выше 21(f С, (a)

+172 (с 1,5, в воде).

1, Способ получения аргининовой соли амоксициллина, отличающийся тем, что 6 - ((R) - а

- амино - и - оксифенилацетамидо1 - пенициллановая кислота или ее гидратированная форма, в которой аминогруппа может быть защищена, взаимодействует с аргинином в воде или органическом растворителе или их смеси при 0 — 30 С, с последующим отщеплением аминозащитной группы, если она

d имеется.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют метанол или смесь воды или пропиленгликоля с эганалом или пропанолом, или иэопропанолом.

19 3, Способ поп. 1,отли чаю щийс я тем, что в качестве растворителя используют смесь пропиленгликоля и метанола, Источники информации, принятые во внимание

И при экспертиезе:

1. Патент Англии Nî 978178, кл. С 2 А, 1966.

2. Патент ФРГ У 1212089, кл. 12р, 4/01, 1966, 3. Патент СССР N 309520, кл. С 07 D,499/12

1969.