Способ получения пеницилламина

 

Союз Соеетскии

Социьлистимасник теесаубаия

{щ 5oa2er (6)) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 02.07.71(Я) 1677804/23-4 (32) 11 05

03.07. 70

@ P 2032952.6

Р 2 12 3232. 6 (43) Опубликовано 25.03,76.Бюллетень № 11 рц М. Кл.2 С07 );) 4Щ)/04

Гасударотвеииый комитет

Совета Мииистров СССР ив делам изооретеиий и открытий (53) УДК

547. 367.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания07,05.76

Иностранцы фридрих Азингер, Хериберт Офферманнс и Карл-Хейнц Глуцек (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Дегусс1 (фРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИПИЛЛАМИНА

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения пеницилламина.

Известен способ получения неницилламина, согласно которому путем взаимодействия изомасляного альдегида с серой и. аммиаком получают 2-изопропил-5,5-диметилз тиазолин — Ь . его при помощи цианистого водорода переводят в 2-изопропил-5;5-диметил-тиазолидин-4-карбонитрид. Нитрил при исключении влияния кислорода гидролио зуют при 70-100 С до гидрохлорида 2-изопропил-5, 5-диметил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты и посредством гидровитического разложения переводят в гидрохлорид пеницилламина.

Недостатком этого способа является то, что гидролиз нитрила до карбоновой кислоты дает не очень высокие выходы.

По этому способу пеницилламин получают низкого качества.

Предлагаемый способ предусматривает ступенчатый гидролиз тиазолидин-.4-карбонитрилов до тиазолидин-4-карбоновых кисло и осуществляется с очень хорошим выходом.

С целью повышения качества и выхода пеницилламина ти азолидин-4=карбонитрил о вначале при 0-80 переводят в соль тиазоо лидин — карбамида и при 80-150 в соль к .тиазолидин4-карбоновой кислоты. з

Для образования тиазолинов= Ь смесь предпочтительно стехиометрических количеств альдегида и серы нагревают с избыточным количеством аммиака при необходио мости в присутствии амина до 50-100 С.

Образовавшуюся при взаимодействии воду удаляют азеотропной отгонкой. Улетучиваюшийся альдегид снова вводят в реакционз ную смесь. Тиазолидин- h, может быть

I и получен из реакционной смеси в чистом виде путем перегонки при пониженном давлении и без доступа воздуха, B качестве альдегидов применяют. алифатические альдегиды. разветвленные у 0(—

-углеродного атома. В частности. изомасляный альдегид приводит к получению пеницилламина, OC -метилмасляный альдегид — к получению гомопеницилламина. Вместо элементарной серы можно использовать соеди25 пения, ксторые в условиях реакции отшеп508207 щественно использоваться вторичные и тре- л тичные амины, в частности несмешивающи- ® еся с водой, температура кипения которых составляет 40-3.50 С, в частности триалкиламины, например триэтнламин. илн гетероциклические амины, например пири,днн. На 1 моль альдегнда применяют 0,1- 16 !

0,5 моля амина. Выделяющуюся в результате реакции воду отгоняют в виде азеот рона с бензолом: могут применяться также циклогексан, хлороформ или альдегид, Д- .бр "... -.. а а Р з нитрилов тиазолины - 4 обрабатывают избыточным или предпочтительно егехаометрическим количеством цианистого водо роАа. В частности, для этой цели тиазолн"

"ны 6Р смешивают с органическим растворйтелем, преимущественно со спиртами прет дельного характера, например метиловым спиртом, простыми эфирами, например диэтиловым эфиром, алифатическими или ароматическими углеводорюдами, . например легким бензином или галогенированными углеводородами, например четыреххлористым углеродом. Смесь вначале смешивают при о температуре ниже 10 С с цианистым водородом и затем подвергают взаимодействию при комнатной температуре. Из атой реакционной смеси осаждают тназолидин-4-карбонитрилы следующим образом: либо смесь охлаждают до низкой температуры, о в частности до температуры ниже -30 С, либо из смеси с помощью инертного газа или при пониженном давлении удаляют растворители и избыточный цианистый водород. Полученные нитрилы могут непосредственно использоваться для дальнейшей переработки до карбоиовых кислот. Если это необходимо, онн могут (посредством переосаждения иэ углеводородов) быть очищены. Если получение нитрилов осуществляют в спиртах в качестве растворителей, то реакционная смесь может непосредственно подаваться на гидролиз; стадия осаждения нитрилов в этом случае отпадает.

Установлено, что для перевода тиазолидин-4-карбонитрилов в соли тиазолидин-4-, 35

-карбонамидов применяют температуру 5080 С и/или для перевода солей тиазолидин-4-карбонамидов в соли тиазолидин-4-карбоновых кислот и соли аммония применяют водные растворы хлористоводородных кислот

3 типот серу, например полисульфиды илн сое- динения типа 7-Фенил-7-алкил амино-8 гиоксо-1,2,3 4 5,6г ексатнокана. Также согласно процессу предпочтительно применяют газообразный аммиак. Вместо него может применяться раствор Диверса (КН М О » 20Н ). В качестве аминов могут цреиму с с содержанием хлористого водорода 1015 вес.ж. о

Прн 50-80 С гидролиз нитрилов до карбонамидов протекает в сравнительно короткое время с очень хорошим выходом, а благодаря использованию хлористоводородной кислоты указанных концентраций при гндролизе карбонамидов до карбоновых кисот данная реакция также проходит с выоким выходом.

Тиазолидин-4-карбонитрилы гидролиэудо тиазолидин-4-,арбоновых кислот в е стадии. Взаимодействие осуществляют црисутствин (в расчете на нитрилы) по меньшей мере стехиометрических количеств оды при применении минеральных кислот.

Этими кислотами являются, в частности, ° 1 ерная и галогенводородиая кислоты, или смеси. Предпочтительной является хлоистоводородная кислота.

Гидролиэ приводит на первой стадии к получению солей минеральных кислот тиаолиднн-4-карбонамидов. Он осуществляется предпочтительно в присутствии органических растворителей, в частности в спиро ах, например в метаноле, при 0-50 С, а к началу превращения, в частности, при Оо

20 С. Во второй стадии соль тназолидин-4-карбонамида переводят в соль тиаэолидин-4-карбоновой кислоты.. С этой целью карбонамид после удаления использованного на первой стадии растворителя нагрео вают и минеральных кислотах до 80-150 С.

В одном иэ предпочтительных. вариантов . осуществления способа при использовании хлористоводородной кислоты тиазолидин-4-карбонитрил либо вэмучивают в концентрированной хлористоводородной кислоте, либо растворяют в низшем спирте, в частности метаноле.

В смеси при взмучивании гидролиэ нитрила протекает при перемешивании и комнатной температуре. Яа 1 моль нитрила используют по меньшей мере примерно 200 мл, предпочтительно 400-1000 мл, концентрированной хлористоводородной кислоты, B растворе тназолидин-4-карбонамида в низшем спирте гидролиз осуществляют при о

О, а дальнейший гидролиз протекает при о температуре 50 C. В расчете на нитрнл . предпочтительно присутствует практически стехнометричесное количество воды в результате обработки газообразным хлорис« тым водородом. На 1 моль нитрила применяют примерно 100-1000 мл спирта.

Осажденные гидрохлориды тиазолидин 4

-карбонамида (в случ е необходимости путем упаривания досуха) отфильтровывают, промывают растворителем, предпочтительно ацетоном, причем иа 1 .иль используют, по крайней мере, 200 мл растворителя, предпочтительно 400-1000 мл.

Образовавшиеся гидрохлориды тиазолидин-4-карбонамидв обрабатывают и иирисо товодородной кислоте при 100 C с целью дальнейшего гидролиза до гидрохлоридав тивзолндин-4-карбоновой кислоты. Целератным холодильником, твк чтобы иметь о температуру порядка 105 С..)(лористоводородную кислоту выбирают таким образом, чтобы она содержала 10-15 aec.% хлористого водорода, а на 1 моль кврбонамида ее количество составляло 300-3000 мл, в частности 1000-2000 мл, Осаждаюшиеся и результате 1 идролиза тиазолидин-4-карбонитрила или карбонвмй да минервльнокислые реакционные смеси содержат тивзолидин-4-кврбоновые кислоты, связанные в виде солей минеральных кислот, и соли аммония. Дли разделения данной смеси и перевода солей тиазолидин-4-карбоновых кислот в пеницилламии требуется отделение солей аммония, иейтрапизация минеральных кислот и гидрол тическое разложение кольцевого соединения с помошью перегонки с водяным паром. Эти стадии способа осуществляют различным путем и в различной последовательности.

1) Реакционную смесь смешивают непосредственно с веществами щелочного характера, например карбонатами, гидрокарбонатами или гидроокисями щелочных метап лов, предпочтительно с едким иатром, s таком количестве, что соли тиазолидин-4-карбоновых кислот переводятся в свободные тиазолидин-4*-карбоновые кислоты. Добавляют столько воды, чтобы соли аммония и прочие соли растворялись, однако тиазолидин-4-кврбоновые кислоты остаются нерастворенными. Последние отфильтровывают и подвергают перегонке с водяным паром.

2) Реакционную смесь, предпочтительно при пониженном давлении, переводят в сухое состояние. Данный способ оказывается пригодным, поскольку при этом минеральные кислоты,содержащиеся в реакционной смеси, не являются причиной разложения карбоновых кислот. Способ применяется, в частности, в том случае, если хлористый водород присутствует в виде минеральной кислоты. Остаток смешивают с безводным низшим спиртом, имеющим вплоть до пяти углеродных атомов, предпочтительнО с н-бутанолом, и тивзолидин -карбоновые кислоты, содер>квшпеся в виде солей, обычны.л образом, например путем нагревания в присутствии кислых веществ, например серной нпи хлористоводс1>одной кислоты, переводят .", c:ùæ;.ûå эфиры тивзочндин-4508207

6, -кврбоиовой кислоты. Образуюшуюся смесь, в которой сложные эфиры присутствуют в виде солей; нейтрализуют веществамк щелочного характера, например аминами,. ацетатами, карбонатами, гидрокарбонатами или . гидроокисями щелочных металлов, цредпочтительно едким петром, до свободных сложсообразно смесь нагревать до кипении с об- .ных эфиров, Послед не экстрагируют орга- .. ническими растворителями, например углер водородами, галогенированными углеводородами или пр стыми эфирами, перегоняют при пониженном давлении и подвергают перегонке с водяным паром в присутствии миперальных кислот.

N 3) Переведенную в сухое состояние согласно пункту 2 реакционную смесь цодвергают перегонке с водяным паром. Остаток упариввют досуха и либо экстрвгируют спиртом, например метанолом или этанолом, 99 либо пердпочтительно жидким смешиввюшимся с водой кврбонильным соединением, в частности ацетоном. При применении карбонильного соединения остаток экстрагируют в горячем состоянии, в случае необхо25 димости после кипячения остатка в карбонильном соединении. и экстракт после упаривания карбонильнего соединения кипятят с водой.

4) Переведенную в сухое состояние согЗО лаено пункту 2 реакционную смесь кипятят в жидком смешивающемся с водой кврбонильном соединении, в частности в ацетоне.

После охлаждения производят фильтрование; отфильтрованное твердое вещество IIo выбо35. ру обрабатывают следующим образом: либо экстрагируют в горячем состоянии карбонильным соединением, пердпочтительно ацетоном, и экстракт перегоняют с водяным паром, либо вначале перегоняют с водяным

40 паром, а затем обрабатывают аналогично пункту 3, либо непосредственно экстрагируют безводным спиртом, например метанолом илн этвнолом, и экстракт перегоняют с водяным паром, 4 Перегонку с водяным паром осу.иествляют при необходимости в присутствии небольших качнчеств минеральных кислот, предпочтительно хлористого водорода. Для экстрвкцци используют аппарат Сокслетв.

5О Оса>кдвюшийся в виде соли связанный хлористым водородом илн другими кислотами пени|и>ллампн переводят обычным способом например rëñðåäñòàoì обработки раствором едкой шело;и нлц гпдрокврбонатв или при помощи ионообменнпков, в свободные кислоты, В случае технологических процессов, в которых образуется пли существует пеницялламш: пли егo соль, ма>нет иметь мес.то замена воздуха на инертный газ, например азот. Рвсшеплени» рвцемвтв осушеств508207 ляют Ilo известному способу, например Во бруцие-методу.

B отличие от описанного способа, соли тиаэолндин-4-карбонамидов, полученные вначале гидролизом тиаэолидин-4-карбонитрилов. могут в обход стадии образования тиаэолидин-4-карбоновых кислот быть непосредственно переведены в соли пеницилламин-амида посредством перегонки с водяным паром. Эти соединения с целью !

О осушествления реакции образования солей пенициллвмина подвергают гидролиз„минеральными кислотами аналогично тому, как это имеет место при переводе тивзолидин--4-карбонамидов в тиазолидин=4

=карбоновые кислоты, однако реакция должна осуществляться в атмосфере инертного газа, например азота.

IT р и м е р 1. Смесь из. 1442 г

{20 молей) свежелерегнанного иэомасляного ацьдегида, который не содержит тримерного иэомасляного вльдегида, 101 г (1 моль} триэтилвмина и 320 г (10 молей) серы обрабатывают газообразным аммиаком.

Смесь выдерживают при температуре ки- щ пения в течение 7 час и производят аэеотропную отгонку. За это время удаляют

400 мл воды. Перегоняют при пониженном давлении в верхней части колонны и иэ

e смеси получают 1247 г 2-изопропил-5,5-;.р з

-диметил-тивэолин- Ь, что соответствует выходу 79%.

B сосуде, снабженном обратным холоо дильником и охлажденном до -15, обрабатывают смесь из 1573 г (10 молей) Зь

2 — изопропил — 5, 5-диметил — тивзолин- Ь з а и 1000 мл метанола в течение 2 чвс газообразным цианистым водородом в количестве 300 г (11 молей). Температура о реакционной смеси 5 С. По окончании про- щ пускания цианистого водорода смесь оставляют стоять без охлаждения в течение 4 чвс. После этого метанол и избыточный цианистый водород отгоняют при пониженном давлении. 46

Полученный сырой нитрил медленно при охлаждении смешивают с 4000 мл концентрированной х ористоводородной кислоты.

Эту смесь оставляют стоять при перемешивании в течение двух дней при комнат- 50 ной температуре, затем в течение двух и дней кипятят с обратным холодильником а (105 С) и упвривают досуха, Остаток смешивают с 2000 мл ацетона, кипятят в течение короткого времени, охлаждают и фильтру- 55 ют. Полученное окрашенное в желтый цвет твердое вешество содержит, помимо 285 г . хлорида аммония, 1285 г гидрохлоридв

2-изопропил-5,5-диметил-тивзолидин-4-кврбоновой кислоты, что соответствует 80 выходу 53% в пересчете на использованный тиаэолин.

59 r полученного твердого вещества (содержание гидрохлорида карбоновой кислоты 0,2 моля) растворяют в 100 мл горячей воды и туда вводят горячий раствор 10,6 г карбонвта натрия в 20 мл воды. При этом выпадает в осадок свободная

2-.изопропил-5, 5-диметил. тиазолидин-4 -карбоновая кислота, Кипячением с водой удаляют еше прилипший остаток неорганических солей. Карбоновая кислота имеет о

181-183 С (разложение), Выход составляет 36,5 г (90% в пересчете на исполь- . зованный гидрохлорид 2-изолропил=5,5-aaMernn-тиаэолидин 4=кврбоновой кислоты) .

40 6 г (0,2 моля) 2-нзопропил-5,5-ди метил -ти вэолидин-4-ха рбоновой кислоты подвергают в атмосфере азота перегонке с водяным паром до тех пор, пока не произойдет отгонка изомвсляного вльдегида. Остаток после перегонки улвриввют досуха в атмосфере азота при пониженном давлении и затем сушат нвд пятиокисью фосфора. Получают 28,6 г. (96%) чистого ц., 1 -пеницилламина в пересчете на тиазолидин-4-карбоновую кислоту. (f о

-пенициллвмин имеет т. пл. 201-202 С (разложение) .

Пример 2. Способ осушествпяют согласно примеру 1, однако 59 г полученного лри гидролиэе нитрилв вешествв (0,2 моля гидрохлоридв 2-нзопролил-5,5-диметил-тивзолидин--4 -кврбоновой кислоты) смешивают с 500 мл безводного н-нролвнолв, 5 г концентрированной серной кислоты и

50 мл бензола.

Смесь в течение 2 ч ас выдерживают при температуре кипения. Воду, которая образуется, удаляют непрерывно в виде взеотролной смеси. Реакционную смесь после удаления а:пиртв смешивают с раствором кврбонвта натрия с целью нейтрализации до тех пор, пока онв окрашивает его в синий цвет, и затем экстрвгируют эфиром (3 х х 100мл) Экстракт сушат лри помощи хлористого кальция, Затем из него после удаления растворителя отгоняют сложный эфир при пониженном давлении. Получают 30,4 r. н-пропилового эфира 2-изолропил-5,5-диметил-тйвзолидин-4-кврбоновой кислоты, коо

;торый при давлении 0, 1 торр имеет т. кип. 83 С.

:Выход составляет 62% в пересчете на использованный гидрохлорид тивзолидин-4—

-кврбоновой кисл ты. 49 г (0,2 моля) сложного эфира смешивают с 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 300 мл воды, и смесь лодвергвют перегонке в атмосфере азота с водяным паром

10 до отгонки изомасляного альдегида. Oc*a- растворяют в смеси 1000 мл воды с 3000 ток после перегонки упаривают досуха ь мл концентрированной хлористоводородной атмосфере азота при пониженном давлении :кислоты и этот раствор кипятят с обратным и затем сушат нвд пятиокисью фосфора.,холодильником в течение 40 час при 105 С.

Выход составил 35 г lg, 4 -пеницилламин- б 3нвчительная часть продукта реакции выпа-гидрохлоридв, что соответствует выходу дает s осадок при охлаждении раствора, 94% в пересчете нв использованный слои- Раствор отфил тровывают, иэ фильтрвта ,ный эфир тиазолидин-4-карбоновой кислоты. после упариввния досуха получают остальПример 3. Способ осуществляют ное, загрязненное количество продукта. согласно примеру 1, однако 59 г получен- 10 Эти количества очищают и промывают 3000 ного при гидролизе нитрилв вещества (0,2 мл ацетон . обесцвеченное вещество coaepr» моля гидрохлорида 2-иэопропил-5,5-.диме- жит, помимо 450 г хлорида аммония. 2015 г тил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты) пог-, гидрохлорида -2-изопропил- 5ю 5диметил— лощвют в 100 мл безводного метанола при - =тиаэолидин4кврбоиовой кислоты, что нагревании. После охлаждения оставшийся . !б соответствует выходу 84% в пересчете нв нервстворенным хлорид аммония (9;8 г) . 2-члзопропил-5,5- диметил-тиазолни- Ь с отфильтровывают. Раствор упаривают при т. пл. 211-213 С (разложение). пониженном давлении..Остаток промывают Пвльнейшую обработку осуществляют по ацетоном. Получают 44 г гидрохлорида 2 способу, описанному в примере 1. ллэопропил-5,5-диметил-тиазолидин=4--кар- 30 Пример 5, 92,1 г {0,5 моля) 2боновой кислоты с содержанием хлорида -изопропил-5,5-диметил тиаэолидин 4-кар-. аммония 0,4%. Выход чистого гидрохлорида бонитрила перемешивают с 96 г концентрикврбоновой кислоты составляет 92% от ги- . Рованной серной кислоты, После этого придрохлорида карбоновой кислоты, испольэо- капывают остальные 99 г кончентрированванного с чистым веществом.

Ф

+ ной серной кислоты, которые были раэбавле48 г (О, 2 моля ) гидрохлорида 2-язо- ны 18 г воды. Смесь перемешивают вначале пропил-5„5-тиаэолидин-4-карбоновой кис- в течение 12 час при 15 С и затем в телоты подвергают перегонке в атмосфере . чехие следующих 4 час при 60 С. Реакцио азота с водяным паром до полной отгонки онную смесь затем выливают на лед, нейизомасляного альдегидв. Остаток после пе- вО трализуют карбонатом натрия и экстрагирурегонки упвриввют при пониженном давле- ют эфиром. Зфирный экстракт упариввют нии досуха. Получают 35,4 r твердого ве- досуха. В остатке получают 59 г 2=иэощества, которое состоит на 99,5% из гидро-. пропил-5 5-диметил=тиазолидин-4 карбонвхлоридв д, л. -пенициллвмина и на 0,5% мида, что соответствует выходу 59% в пеиэ хлорида аммония, что соответствует вы» Зб ресчете на использованный нитрил. T. пл. ходу 95% в пересчете на гидРохлорий I >< кврбонамида 86-87 С. -пеницилламин-4-карбоньвой кислоты., П Р и м е Р 6. 47,8 г (0,2 моля) поПример 4. Способ осуществляют лученного согласно примеру 4 гидрохлорида согласно примеру 1, однако сырой нитрил 2 — иэопропил-5, 5-диметил-тиазолидин-4Растворяют в,5000 мл метанола. Pac»op кврбонамида растворяют в 500 мл вобл, после добавления 300 мл концентрирован- подвергвют перегонке с водяным паром в ной хлористоводородной кислоты обрабаты- атмосфере азота до тех пор, пока больше вают в течение трех дней газообразным не отгоняется изомасляный вльдегид. Оствхлористым водородом. Температуру в ходе ток упвривают досуха в атмосфера азота первых 6 час поддерживают на уровнУ 5 С при пониженном давлении и затем экстра4б с помощью охлаждения. В дальнейшем ходе гируют 100 мл метанола. Добавляют 100 мл реакции температуру регулируют без охлаж- эфира и осаждают гидрохлорид пенициллвмип дения на уровне 35-45 С, Осажденный гид- -амид. Выход продукта 35,8 r (97 о в перохлорид тиазолидин-4-карбонамида отфиль- ресчете га использованный гидрохлорид тивтровывают. фильтрвт упаривают досуха при золидин-кврбонвмидв). Гидрохлорид пеннцплпониженном давлении. Остаток промывают ламин-амида имеет т. пл..233-235 С (рвз«

2000 мл ацетона. В целом получено 2125 r ложение) гидрохлоридв 2-иэопропил-5,5-диметил-тивэолидин-4- карбонвмида, что соответ- цилламин-амида вносят и 100 мл концентвует ь ходу 89/ в пересчете на исполь- трированной хлористоводородной кислоты.

55 эованный тиазолин. Температура плавления :. ту смесь кипятят в течение 40 час с обгидрохлоридв тивэолидин-4-карбонамида ратным холодильником, затем охлаждают и составляет 240-242 С (разложение). переводят в сухое состояние при поиллжеп2 1 4 r (8, 9 моля } гидрохлоридв р221о ном давлении. }3ce операции выполняют в

-ллзопРопил-5,5-диметил-4--каРбонамидв атмосфере азота. Получают смесь иэ 4,6 г

508207 хлоридв аммония и 16,1 г гидрохлорида пеницилламииа, Выход гидрохлорида пеницилламина 87% в пересчете нв гидрохлорид пеницилламинамидв. Для отделения хлорида аммония от гндрохлорида пеницилламннв вещество экстрагируют этанолом.

Пример 7. 23,9 r (0,1 моля) ги» дрохлорида карбонвмнда, полученного гидролизом 2-. иэопропнл-5,5-диметил-тиазолндин

,-4-карбонитрилв в присутствии хлористого водорода, подвергают дальнейшему гидролизу путем перегонки с водяным паром.

После oTf oíêè 6 л дистиллятв, остаток упвривают досуха при ноннженном давлении.

Полученный гидрохлорид пеницилламин-ами- 15 да поглоавют в 50 мл концентрированного водного раствора хлорнстоводородной кислоты и 100 мл воды и кипятят эту смесь в течение 4 час. После этого при пониженном давлении упвривают смесь досуха. Ос- Ю таток кипятят в 100 мл ацетона, удаляют ацетон и затем кипятят в течение получаса с 100:мл воды. После этого при пониженном давлении упаривают досуха, причем в осадок выпадает смесь из гидрохлорида пеннцилламина и хлорида аммония. Эту смесь обрабатывают 100 мл безводного этанола. Оставшийся при этом нерастворенным хлорнд аммония отфильтровывают. Фильтрат доводят триэтиламином, растворенным в этаноле. до рК 5-6. Вскоре осажда- ется пеницилламин. Выход пеницилламина составил 13,0 .г в пересчете на использованный гндрохлорид карбонамида. Пеницил« о ламин имеет т. пл. 212 C. 35

Пример 8. 2=изопроцил-"-5,5=диметил-тиазолиднн-4-карбонитрнл, полученный из 787 r (5 молей) 2-изопропил-5,5-диз метил — тиазолина- 5, и 4.38 r (10 мсщей) Е ш!аннстого водорода обычным способом, обрабатывают 2000 мл метанола. Этот раствор смешивают с 150 мл концентрированной соляной кислоты и обраба1ъ|вают газообразным хлористым водородом. Темпера- 45 тура раствора, которая составляет вначале о

15 С, повышается при этом за короткое о время примерно до 65 С, так что раствор закипает. Хлористый водород подают в те-чение 2 час, после чего раствор оставляют 50 стоять в течение 5 час при перемешивании.

Гидрохлорид 2-извпропил-5,5-диметил-тиаэолидин-4-карбонамид осаждается при этом в виде кристаллов, которые фильтруют и про.мывают ацетоном. Из маточного раствора 55 .после упаривания получают некоторое количство гидрохлорида карбонамида. Последний также промывают ацетоном. Обш!!й выход гидрохлорида карбонал.!сда составляет 1035 г (90% в пересчете на использованный тиазо- 60

12 лин). Гидвохлорид карбонамида имеет т, пл.

240-242 С (разложение).

239 г (1 моль) нз полученного гидро.-. хлорида 2-aaoapoaan 5, 5-диметнл-тиазолидин4-карбонвмидв обрвбатвнют смесью нэ

500 мл концентрированной соляной кислоты и 1000 мл воды. Раствор в течение 4 час о кипятят. (примерно 105 С}, затем охлаждают и упаривают при пониженном давлении досуха. Продукт содержит 214 г (89% от теоретического) гидрохлорида 2-изопропил-5, 5-диметил-тиаэол!дин-4-карбоновой кислоты в пересчете на использованный гидрохлорид карбонвмида. Й продукте при исследовании HK-спектроскопией присутствие гидрохлорида карбонамидв больше не обнаружено. Дальнейшая переработка в пеннцилламин осуществляется обычным путем.

Пример 9, Карбонитрил 2»нзопропил-5,5-диметил-тиазолидин-4-карбонитрида, полученный обычным путем из 787 г (5 молей) 2-нзопроцил--5,5-диметил-тиазолнна- Д, и 438 г (10 молей) цианистого водорода, обрабатывают в 2000 мл метанола. Этот раствор смешивают с 150 мл концентрированной соляной кислоты и обра- батывают газообразным хлористым soaopoaoM.

Температура раствора, которая вначале сосо тавляет 15 С, повышается. при том за короткое время примерно до 65 С, так что раствор закипает. Подачу хлористого водорода осуществляют в течение 2 час. После этого раствор оставляют стоять в течение

5 час при перемешнвании. Дри этом происходит осаждение гидрохлорида 2-изопропил-5,5-диметял-тиазолидин-4-карбонамида в кристаллическом состоянии. 3атем его фильтруют и промывают ацетоном. Из маточного раствора после упаривания получают еще некоторое количество гидрохлорида карбонамида. Последний также промывают ацетоном. Общий выход гидрохлорида карбонамида составляет 1035 r (90% в пересчете на использованный тиазопин). Гидрохлорид карбонамида имеет т, пл. 240-242 C (разложение).

214 г (0,9 моля) гидрохлорида 2-изопропил-5, 5-диметил — тиаэолидин-4 — карбонамида растворяют в смеси из 100 мл воды и 300 мл концентрированной хлористо- . водородной кислоты и этот раствор в тео чепие 40 час кипятят (105 С) с обратным холодильником. Раствор охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают. Из фпльтрата после упаривания досуха при пониженном давлении получают остальное загрязненное количество продукта. Указанные части объед!!няют и промывают 300 мл ацетона. Обесивечен "oe ве!Исство содержит помимо 45 5г хлорида ОммО!с!!я 201 Г (93!ñ

13

508207 .Л от теоретического) гыдрохлорнда 2-иэопро- обнаружено Дальнейшую переработку в пепил5 5 диметнл тиазолидин=4=-карбоновой Htttttttttt®4 tttt осушестэлиют обычным образом. кислоты в пересчете на использованный гидрохлорид карбонарлнда. Вещество имеет, Ф о Р м У л а и Э о б Р е т в н и я т. пл. 211-213 С (разложение), Дальнейшая переработка в пенипилламнн осущестных У 4 -УглеРодного атозМа, с серой и амП Р. и м е Р 10. 2-ИэонРопил-5,8-ди- миаком до тиазоидии-, перевода метил =тиаэолидин-4-карбонитрил, п6цученный обйчным путем из 787 г (5 молей) . + нистого водорода и тиазолидин4карбон п з

2 иэопропил-5,5=диметил-тиаэолина- .6 рил, гидролиза нитрила ро сони тиазолиднн-,: и 38 г (10 молей) цианистого водорода, -4-карбоновой кислоты, Разделении смеси обрабатывают 2500 мл метанола, Раствор и отделении соней аммоний и гидролитичеспосле добавления 150 мл концентрироваи- кого разложения тиазолйдин4-иарбоновой ной хлорнстоводородной кислоты обрабаты 6 кислоты с последующим выделением целевают s течение трех дней газообразным sore продукта известнйм способом, о тхлористым водородом. Температуру в zopf л и ч а 10 ttt и и c p тем что, с целью первых 6 час поддерживают на уровне 5 С увеличения выхода и чистоты целевого про при охлаждении, в ходе дальнейшей реек» дукта, тиазолиднн-4-карбонитрил гидроли цни температуру устанавливают 35-45 С, зуют при.воздействии минеральных кислот

26

Осажденный гидрохлорид тиазолидин-.4-«а- при О"80 С и соль тиаФфцидин-4-карбоми- . рбонамида отфильтровывают, фильтрат уп - ° .tttt и затем лри 80»150 С в соль тиазорнвают досуха при пониженном давлении. лидин4 «арбоновой кислоты., (Зстаток промывают 1000 мл аце гона.

8 целом получают 1063 r (89%) Адро- 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю—

26 т хлорида 2-иэопропил-5,5-диметил- иазо- 1шийся тем, что в качестве мннераль. лндии4-карбонамида в пересчете на ис- .;. ной кислоты прнмеииМФ концентрированную пользованный тиазолин. ) идрохлоорид карбо- соляную кислоту, намида имеет т. пл. 240»242 С (разно- . 3. Способ по пп. 1 н 2, о т л и ч а— жение). ю щ и и с g тем, что в качестве минераль-, 239 г (1 моль) из полученного гидро- мой кислоты применяют газообразный хлохлорида 2-изопропнл-5,5-диметил-тиазо- Ристый водород в водном спирте. лидии=4-карбонамида обрабатывают смесью из 500 мл концентрированной соляной кис- 4 Способ по пп, 1-3, о т л н ч алоты и 1000 MB so, Раствор ф итer s to ш и и с и тем, что в качестве минератечение 4 час примерно прн 105 С, за льиой кислоты применяются водные раствотем охлаждают и упаривают досуха прн цо- ; хлористоводьродной кислоты с содержа ниженном давлении. Продукт содержит 214г иием 10 «5 вес.% хлористого водорода. (89%) гйдрохлорнда 2- изопропил-8,5-ди»

40 метнлтназолндин-4-карбоновой кислоты Присфнтеты по признакам: в пересчете на используемый гндроклорнд, 03.07.70 rèñôîëttà тназолндин-4-каркарбонамида. В продукте в результате ис- .боннтрила проводят при 0-80 C.. о следований ИК- спектроскопией лрисутст- 1 1,05.71 гидролнэ тиазолиднн-4-карвие гидрохлорида карбонамида больше ие, бамнда проводят при 80»150 C. ! 1

Составитель Е. Зинченко

Редактор Н. Джарагетти ТехредМ. Левицкая Корректор Л, Анджневская

Заказ 2604 ТиРаж 576 Подписное .

БНИИПИ Государственного комитета Совета Яиннстров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,. Ж-Э5, Раушская наб,. д. 4/5

Фпппдп ППП "Патент», r. Ужгород, ул. )Гагарина„101