5,5-дизамещенные 2-(4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил)-1,3- диоксаны, обладающие противоопухолевой активностью

 

Союз Советских

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Социалистических

Республик фЖ

/ ив ° ! (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 21.07.75 (21) 2157010/04 с присоединением заявки— (23) Приоритет— (43) Опубликовано 25.06.77. Бюллетень ¹ 23 (45) Дата опубликования опнсашгя 15.08.77. (51) М.Кл С 07 D 319/06

Л 61 К 31/335

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

153) УЛК 547.841.03 (088.8) (72) Ав.горы изобоетения

В, В. Белогородский, Н. Р. Мюллер, А. Л. Ремизов и В. А. Филов (71) Заявитель

Научно-исследовательский институт онкологии им, проф. Н. Н. Петрова (54) 5,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 2-(4-БИС-(2-ХЛОРЭТИЛ) АМИНОФЕНИЛ)-1,3-ДИОКСАНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым соединениям — 5,5-дизамещенным 2- (4-бис- (2-х чорэтил) аминофенил)-1,3-диоксанам общей формулы l («С,С,)е1ч - (Z), 0-,Я

0 3 где R — низший алкил или группа — COOR, в которой R — низший алкил.

Эти соединения обладают противоопухолевой активностью.

Известно, что 4-бис-(2-хлорэтил)аминобензальдегид не обладает противоопухолевым действием, что связано с недостаточной его оснавностью (1).

Известно также, что лимфохинхлоргидрат

N,N-ди-(2-хлорэтил) анилина обладает умеренным противоопухолевым действием и сильно поражает кроветворную систему (2).

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью и умеренным повреждением кроветворной системы.

Соединения формулы 1 получают известным способом взаимодействия 4-бис-(2-хлорэтил) аминобензальдегида с 2,2-дизамещенным пропандиолом-1,3 формулы Il (3).

R !

КОН,С вЂ” С вЂ” СНеОН (ji), Н где R имеет указанные значения, о в присутствии .кислотного катализатора, например п-толуолсульфокислоты, в среде органического растворителя, в частности бензола, при кипячении с удалением образующейся в процессе реакции воды.

Реакционную массу далее подщелачивают и выделяют продукт с помощью колоночной хроматографии, затем его очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя.

Образование 1,3-диоксано вого цикла приводит к замене индуктивного и мезомерного эффекта карбонильной группы 4-бис-(2-хлорэтил) аминобензальдегида индуктивными эффектами кислородных атомов 1,3-диоксанового цикла. Это способствует увеличению электронной плотности на атоме азота бис-(2-хлорэтил) аминогруппы и, следовательно, повышает его основность. Сочетание в составе носителя цитотоксической бис-(2-хлорэтил)аминогруппы дифильного 1,3-диоксанового цикла с липофильными заместителями в виде ал540462

20

60 кильной или карбоксиалкильной групп придает предлагаемым соединениям выгодный для реализации противоопухолевого деиствия баланс гидрофильных и гидрофобных свойств, так как оптимальное сочетание гидрофильности и гидрофобности не только благоприятствует прохождению препарата через клеточные мембраны, но и вследствие различия .в свойствах мембран нормальных и опухолевых клеток повышает избирательность его действия, сводя к минимальному побочные эффекты.

5,5-Дизамещенные 2-(4- (2-хлорэтил) а минофенил)-1,3-диоксаны представляют собой устойчивые при пониженной температуре бесцветные вещества, хорошо растворимые в тетрагидрофуране, хлороформе, хорошо растворимы в низших спиртах, трудно растворимы в эфире, не растворимы в гексане, воде.

Состав и строение полученных соединений доказаны данными элементного (С, Н, N, Сl) анализа и определением эквивалента по хлору методом Фольгарда после кипячения в течение 30 мин навески вещества в водно-органическом (4: 1) 1 н. растворе NaOH.

В ИК-спектрах синтезированных соединений (спектрофотометр UR-10, суспензии веществ в вазелиновом масле и растворы в хлороформе) отсутствуют, полосы поглощения групп ОН исходных 1,3-диолов и карбонильной группы альдегида. Наблюдается ряд полос валентных колебаний связей С вЂ” Π— С в области 1020 †12 см, характерных для

1,3-диоксанового цикла. В соединениях с

R = СОО-алкил группа СО (сложноэфирная) поглощает в области 1730 см — (СО

4-бис-(2-хлорэтил)аминобензальдегида 1670—

1680 см ).

УФ-спектры соединений (спектрофотометр

СФ-8, спирт) в отличие от спектра исходного альдегида имеют две абсорбционные полосы разной интенсивности при 260,5 — 262,0 нм (e 2,02 104 — 2,92 10 ) и 283 — 300 км (плечо) (в 1,62- 10З вЂ” 2,34 10З).

Получение 5,5-дизамещенных 2- (1-бис- ("хлорэтил) аминофенил) -1,3-диоксанов.

Пример 1. 5,5-Диметил-2-(4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил)-1,3-диоксан.

Смесь 0,02 г моль неопснтилглико IH, 0,02 г. моль 4-бис-(2-хлорэтил) аминобензальдегида и 0,4 г и-толуолсульфокислоты в 80 мл безводного бензола кипятят 4 ч при перемешивании, удаляя с бензолом образующуюся в гроцессе реакции воду. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают раствором КОН в абсолютном спирте до рН 8, фильтруют через слой активированного древесного угля.

Бензол удаляют в вакууме. Остаток растворяют при нагревании в циклогексане и пропускают через колонку с окисью алюминия (20X60 мм, II степень активно-ти по Брокману). Продукт вымывают горячим циклогексаном (100 мл). Циклогексан удаляют в вакууме, твердый продукт перекр .:галлизовывают из смеси абсолютного спирта и гексана (1: 5) . Бесцветные иглы, 4 6 г (70% от теоретически рассчитанного), т. пл. 60 — 61 С. Вещество не растворимо в воде, плохо ра творимо в гексане, растворимо в этанолг, хлороформе.

Найдено % .. С 58,12; Н 6,76; Сl 21,33;

N 4,30.

С „Н,;С!,ХО,.

Вычислено, %: С 57,84; Н 6,97; С! 21,34;

Х 4,22.

Эквивалент по хлору: найдено 168,5; вычислено 166,1.

Пример 2. 5,5-Дикарбэтокси-2-(4-бис- (2хлорэтил) аминофенил)-1,3-диоксан. 0,02 г моль диэтилового эфира бис-(оксиметил) малоновой кислоты, 0,02 г моль 4-бис- (2-хлорэтил) аминобензальдегида и 0,4 г и-толуолсульфокислоты B 80 мл безводного бензола кипятят

3 ч, удаляя воду азеотропной отгон .ой " бенэолом. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают раствором КОН в абсолютном спирте до рН 8, фильтруют через уголь. Бен зол отгоняют в вакууме. Оставшсеся масло растворяют в безводном бензоле и пропускают черсз коlOHKy с окисью алюминия (20Х80 мм, II степень активности по Брокману). Далее

30. раствор упаривают в вакууме досуха и затвердевший желтоватый î" àäîê перекристаллизовывают с углем из смеси безводный этанол — гексан (3:1). Бесцветны: или слегка синеватые иглы, 4,3 г (48% от теоретически рассчитанно "0), т. пл. 66 — 67 С. Всщсство не растворимо в воде, трудно растворимо в гексане, циклогексане. Растворимо в спиртах, хлороформе, Найдено, %: С 53,92; Н 6,37; С1 16,82;

N 3,22.

С оН СIzNOs.

Вычислено, %: С 53,58; Н 6,07; С1 16,83;

Х 3,12.

Эквивалент по хлору: найдено 224,4; вы.. лено 224,2.

Полученные соединения проявляют противоопухолевую акти вность на широком .спектре прививаемых опухолей животных, обладают низкой токсичностью для крыс и особенно для мышей (LDq< при однократном внутрибрюшинном введении мышам 1000 мг/кг). В опытах на животных синтезиро ванные вещества проявляют выраженную противоопухолевую активность в дозах, не вызывающих значительного падения количества лейкоцитов в периферической крови и не оказывает сильного повреждающего действия на печень, селезенку и вилочковую железу животных. Наиболее широкий спектр противоопухолевой активности (в отношении пяти штаммов больших опухолей, в том числе одного на линейных мышах с сингенной опухолью) у соединения с R==CH3 (см. табл. 1 и 2).

О-СН, > (Л СН2СНа) _#_ Н(ОС

Таблица 1

Результаты биологического тестирования соединений общей формулы

LD;0, лгг, кг МПД, .иг1кг 10 (внутрибрюшинно) {впутрнбрю.UHHHo) Торможение роста опухолей, % асцитная карциносаркома „ саркома; саркома

37, 45 180

Эрлиха Уокера! для мышей для мышей для крыс для

KPbl

66 99,65, 60

960

СН,.

64 36

200 80 53

250

200 80 96!

34 "

СООС,Н., 37

56 (350 Плоскоклеточный рак кожи на мышах CCq>W (сингенная опухоль).

""" 0,1)Р)0,05 (остальные показатели торможения роста опухолей достоверны).

Таблица 2

Влияние 5,5-диметил-f4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил1 1,3-диоксана на содержание лейкоцитов в периферической крови мышей и крыс с опухолями

Среднее количество лейкоцитов в 1 ллР

Штамм после лечения лечения

ПРК 8909

157 (0,01

13467 (мыши CC„-z lP) 10500

Карциносаркома

Уокера (крысы) 94

11171

Фор обладающие противоопухолевой активностью. мула изобретения

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Росс У. Биологические алкилирующие вещества,,«Медицина», 1964, с. 21 — 124.

2. Ларионов Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей, М., 1962, с. 232 †2.

3. Авторское свидетельство СССР X 218909, кл. С 07d 15/04, 30.05.68.

1йсн,ан,),н 4(Х "

Составитель М. Дьяченко

Техред В. Рыбакова

Редактор Т. Загребельная

Корректор В. Гутман

Заказ 499/1183 Изд. ¹ 47

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений

Москва, Ж-35, Раушская

Тип. Харьк. фгл. гред. «Пат-епт:>

5,5 - Дизамещенные 2-(4-бис- (2-хлорэтил) аминофенил)-1,3-диоксаны общей формулы где R — низший алкил или группа — COOR, в которой R — низший алкил, Увеличение ко- Достоверличсства лейко- ность опыта китов в 1 л л г. % Р (Тираж 563 Подппсно

Совета Министров СССР и открытий наб., д. 4/5