N Вттрнтвв (23) Приоритет (43) Опубликовано 050278.Бтоллетеиь рвт 5 (45) Дата on áëèêîâàïèÿ описания 26.0178 (53) УЛК 547. 823 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Д.В.Соколов, К.Д.Пралиев, Н.A.Áåëèêoâà, В.М.Курнленко, F..Н.Хлиенко и JT.Ì.ÈoèñååBà (Институт химических наук АН Казахской CCP и Новокузнецкий научно-исследсвательский химико-фармацевтический институт (71) Заявители (54 ) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕПИЛПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНАЛЬГЕТИЦЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым химическим соединениям вЂ” производным

4-фенилпиперидина, обладающим анальгетической активностью.

В медицине в качестве анальгетика 5 широко применяется отечественный препарат вЂ” промедол (1).

Указанный препарат обладаат рядом недостатков: относительно высокая токсичность, умеренная активность, угне- 10 тение дыхания и наркотическое действие.

Предлагаемые производные 4-фенилпиперидииа общей формулы

15 с,нв ойдо,н, ° НС1

N !

NTg 20 где R - 4-н-бутоксибутин.-2- ил или в

4-и-бутоксибутен-2-ил,в 2,7-4 раза превосходит промедол как по величинам активных доз, так и По широте фармакологического действия, не отличаясь Ф> от промедола по острой токсичности.

Синтез предлагаемых соединений основан на известной реакции аминометилирования с последующим ацилированием и в случае необходимости восстаиовлением тройной углерод-углеродной связи до двойной в присутствии катализатора, например палладиевого (2) .

Предлагаемые производные 4-фенилпипериднна получают взаимодействием легкодоступного 4-фенил-4-пнперидола с параформом и 4-н-бутоксипропином-2 в присутствии каталитического количества свежеприготовленной однохлористой меди при температуре 80-100 С в среде сухого диоксана. Полученный

1-(4 -н-бутоксибутин-2-ил) -4-фенил-4-пиперидол представляет собой вязкую жидкость слегка желтоватого цвета, которая легко кристаллизуется иэ эфира в виде бесцветных кристаллов,т.пл.

82-83, 5 C.

1-(4-н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-пиперидол ацилируют пропионовым ангидридом в среде пропионовой кислоты при 90-100 С, затем обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и выделяют гидрохлорид 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил)-4- фенил-4 вЂ” пропионилокси»пиперидина.

Гидрохлорид 1-(4 -н-бутоксибутин2 -ил) -4фенил-4-пропионилоксипипери.вЂ” ( дина восстанавливают водородом при комнатной температуре в присутствии .палладиевого катализатора в среде эта591466 нола и выделяют гидрохлорид 1-(4 -н-бутоксибу rен-2 -ил) -4-фенил-4-пропионилоксилилеридина.

На всех стадиях выход целевых продуктов близок к количественному. а

Индивидуальность синтезированных производных 4 вЂ” фенилпиперидина подтверждена данными тонкослойной хроматографии (ТСХ),. а строение вЂ” полным элементным анализом и данными ИК-спектроско- 1О пии.

II р и м е р 1. 1-(4-н-Бутоксибутин1

-2 -ил) -4-фенил-4- пиперидол и его гидУ рохлорид.

Смесь 5,4 r (0,03 моль) 4-фенил-4- 15

-пиперидола, 4,03 г (0,03 моль) 3-н-бутоксипролина -1, 1,35 r параформа и

0,4 r свежеприготовленной однохлористой меди в 100 мл сухого диоксана на-. гревают при 100 С в течение 4 ч. Пос- 20 ле охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до объема 50 мл, разбавляют. 50 мл холодной воды и трижды экстрагируют серным эфиром (по 75 мл). 25

Объединенные эфирные вытяжки сушат поташом, фильтруют и после удаленйя эфира получают 9,5 г (82,4Ъ) 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-липеридола в виде бесцветных кристаллов,. т.пл. 82-83, 5 С (эфир).

При TCX одно четкое пятно с Bf 0,77 (во .всех примерах окись алюминия Щ степени активности в системе этанолэфир, 1:50).

В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения, характерные для гидроксильной группы (3430 см ), ацетиленовой (2265 см )связи и простой эфирной группы (1100 см 1); полоса поглощения вто ричной аминогруллы отсутствует.

Найдено, Ъ: М 4,58; 4,76.

С1з Нь„К 02.

Вычислено, Ъ: N 4,65.

Гидрохлорид вЂ” мелкие бесцветные кристаллы,т.пл.98-99 С (ацетон).

Найдено, Ъ: N 3,96; 4,14.

Си Н2 ОЖОГА

Вычислено, Ъ: N 4,,14 °

Пример 2. 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин и его гидрохлорид.

Смесь 1,51 г (0,005 моль) 1-(4 вЂ”

-н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-липе55 ридола, 0,34 мл (О, 07 моль) пропионового ангидрида и 3,0 мл (0,04 моль) лропионовой кислоты нагревают лри 95 С в течение 3,5 час. После упаривания: в вакууме остаток растворяют в 20 мл воды и 20 мл серного эфира, нейтрали- 60 зуют на холоду 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Продукты ацилирования экстрагируют эфиром и сушат над прокаленным сульфатом магния. После удаления растворителя 65 маслянистый остаток растворяют в сер ном эфире и лри охлаждении до 0 С добавляют эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и лерекристаллизовывают из абсолютного этанола.Получают 1,8 r (92,3Ъ ) гидрохлорида 1-{4 -н-бутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-пропионилоксилнлеридина в виде порошка, т. лл. 152-153 C, Rf 0,87.

В ИК-спектре отсутствует полоса поглощения, характерная для гидроксильной группы, и появляется интенсивная узкая полоса (1743 см ),характерная для сложноэфирного карбонила.

Найдено, Ъ: С 66,99; 66,83; Н 8,19;

N 3,44; 3,65; С1 9,35; 9,48.

32ДЮЪ.

Вычислено, Ъ: С б 7, 07; Н 8, 19;

К 3,56; CL 9,00.

Пример 3. Гидрохлорид 1-(4

-н-бутоксибутен-2 -ил)-4-фенил-4-лролионилоксилилеридина.

В утку для гидрирования вносят раствор 1,7 г гидрохлорида 1-(4 -н-бутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-лролио1 нилоксипиперидина в 100 мл абсолютного этанола, где предварительно было насыщено водородом в 100 мл абсолютного зтанола 0,15 r лалладиевого катализатора, нанесенного на карбонат кальция (5Ъ активного металла), и ведут гидрирование лри 21 C и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения рассчитанного количества водорода (117 мл в течение 7 мин) гидрирование прерывают, катализатор отфильтровывают, дважды промывают горячим этанолом. Спиртовой раствор упаривают и кристаллизацией остатка из смеси этанола с эфиром получают 1,6 г {93,4Ъ) гидрохлоI 1 рида 1-(4-н-бутоксибутен-2 -ил) -4-фенил вЂ” 4-лропионилоксипиперидина, т. пл.

136-137 С, RP 0,79.

В ИК-спектре сохраняется интенсивная полоса поглощения, характерная для сложноэфирного карбонила (1743 см, и исчезает полоса поглощения, характерная для ацетиленовой связи.

Найдено, Ъ: С 66,61; 66,64; Н 8,92;

8,94; N 4,00; 4,09; С1 9,16; 8,87.

С „Н,„С%О, Вычислено, Ъ: С 66,73; Н 8,66;

CE 8 95 К 3,54.

Пример 4. В опытах на белых жыах и крысах определяют острую токсичность и анальгетическую активность гидрохлорида 1-(4 -н-.бутоксибутин-2 вЂ”

-ил)-4-фенил-4-лропионилоксипиперидина (соединение Nl) и гидрохлорида 1-(4 -н-бутоксибутен-2 -ил)-4-фенил-4-llpoBR0» нилоксилилеридина (соединение Р 2) °

Результаты опытов приведены в таблице.

591466

«Ч л ,«ь л!

«О Ч

СО

««Ъ

+! о с

«»1

С«

«л

+! о

«л

« 4

Cl 4 CO о

«! о ! I ! ю! о

4 о х

01 Х

4 о х

««Ъ N

«л о « Ъ

Ch Ф.« «,1 е о «л

\ л ГЧ

ГЧ «Ч м в ы о>

Ц 4

« Ъ о Ю с о «

Ю 4

«л М

4 о ы

««» N

X о

Ю «Ъ

«М ° Ф о

Я а о

Ф о

Ах х ««3 э

Z эххэ.ь о о е«;.ае ж охх!A в е

«! х м х в

1! I I ц д в оц ««д» о

4в!« х4о х

ÎI.ИМ! ОХАХ ахохэхвхz

4 X Z nS 4 u Ct m м о .

Ц 4

Е о ! о 4

М I Х 4 I A !.М4ОН оzoхи с а а ц O I«: ««: . «л хмовeхЙ. двх» цю ! х

«» ь«! 1 в 6l

îz лд» он цэ«цх4ох

OI VeI OXX ахохэхвх

Кхэ40Ц

oxeP

««I I X 4 !«I A

I e4OI

ozo.хо о аа«:оэ! ю хеоэв!

ЛВжь И (Ч

М " ! о йГ

РЪ

С» (Ч

«л о ) !

««»» о"

«А

М о"

«л

«Г о

« т«

Ю У

Ц о

Е о «". ао

591466

Формула изобретения

Составитель В.Ковтун

Редактор T.Øàðãàíoâà Техред О.Андрейко Корректор М„Демчик

Заказ 527/20 Тираж 559 Подпи снсе

ЦИНИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, _#_-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Соединения 91 и 92 обладают выраженной анальгетической активностью при всех трех видах болевого раздражения.

При электрическом раздражении соединение 9 1 уступает. промедолу, а соединение 9 2 превосходит его. Так, если минимальная активная доза промедола равна 10 мг/кг, то болеутоляющее. действие соединение 9 1 проявляет в >О дозе 70 мг/кг, а соединение 9 2 существенно повышает порог болевой чувствительности уже в дозе 2,5 мг/кг.

Соединение 9 2 значительно превосходит промедол по широте фармакологи- ческого действия.

По острой токсичности соединение

9 1 менее токсично, чем промедол, а соединение 9 2 близко к промедолу.

Производные 4-фенилпиперидина обОСОС

6 6 гБз

HC 1

Я где R<- 4-н-бутоксибутин-2-ил или

4-н-бутоксибутен-2-ил, обладающие анальгетической активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1 .Назаров И.Н. и др.,Гетероциклические соединения, 39, ЖОХ, 1956, т. 26, с. 2798-2811.

2. Авторское свидетельство СССР

Р 480706, кл. С 07 D 211/52,15.08.75.

Производные 4-фенилпинеридина,обладающие анальгетической активностью

= ортохлоранилид -бутил- -метилглутаровой кислоты или его натриевая соль,проявляющие анальгезирующую активность // 591459

4-(метил-3",4",5"-триметоксибензоиламино)-антипирин, проявляющий противовоспалительную и жаропонижающую активность // 589746

2,4- ди/трибутилсилокси/ пентан, проявляющий анальгетическую активность, и способ его получения // 585168

Ди(ацетил-метил-н-амил-метокси) диэтилсилан, проявляющий анальгетическую активность // 579276

1-фенил- 3-метил-4-алкил(бензил)-4 (2-оксопирролидинометил) и 1-фенил-3 -метил-4-алкил (бензил)-4-( -метилкапролактил) - пиразолон-5,проявляющие анальгетическую активность // 577208

N-4-(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5)-n @ -(2-оксиэтил)- сукциндиамид, проявляющий противовоспалительную или иммунодепрессивную активность // 571067

Водорастворимые соли 2 замещенных 9-диэтил аминоэтилимидазо (1,2-а) бензимидазола, проявляющие гипотензивную и противовоспалительную активность // 566588

2-( -фениламино- - -хлорстирил) - или 2 -( -фениламино- - метилстирил) - хиноксалон-3, проявляющие противовоспалительную активность // 566454

Карбалкоксибензилокситриалкилсиланы, проявляющие гипотермическую активность // 565916

2-изоамил-2-карбэтокси-4/2-аминотиазолил4/-пентанолид-4, проявляющий противосудорожную и анальгетическую активность // 565037

Способ электронаркоза при помощи интерференционного тока // 354867

Производные пиперидина, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе // 2145599

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I), где Z представляет группу -(CH2)m-CH(OR3)- или карбонильную группу, R1 - водород или (C1 - C3)алкил, R2 - (C1 - C3)алкил или R1 и R2 вместе образуют цепь -(CH2)n, где n число 3 - 5, или -(CH2)2-O-(CH2)2-, m = 0 - 1, n = 1 - 2, R3 - водород или -COCH3 и R4 - водород, -CH3, -OH или -OCH3, при условии, что когда Z представляет карбонильную группу, h = 2, или их фармацевтически приемлемым солям

Фармацевтическая композиция, обладающая антидиарейным действием // 2172172

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственным препаратам антидиарейного действия

Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотическим и противорвотным действием, и способ ее получения // 2178297

Средство, обладающее нейролептическим действием // 2207129

Изобретение относится к области медицины и касается средства нейролептического действия на основе галоперидола

Способ лечения саркомы юинга // 2222326

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения локализованной и диссеминированной формы саркомы Юинга

Способ лечения наркомании // 2227031

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии

Препарат, обладающий анальгетическим, антипиретическим и спазмолитическим действием // 2235544

Изобретение относится к области создания комбинированного препарата на основе метамизола натрия и темпидона, обладающего анальгетической, антипиретической и спазмолитической активностью

Способ комбинированного купирования шизоаффективных синдромов психотического и субпсихотического уровня в условиях дневного стационара // 2249456

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической психиатрии

Способ получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, гидрохлорида (промедола) // 2258507

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида (промедола) - широко применяемого анальгетического лекарственного средства