1- -фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидон, как полупродукт синтеза анальгетиков



 

б fl И C- А Н

И Е (,11 щадо

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6!) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 02.09.76 (21) 2400929/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.03.78, Бюллетень № 11 (46) Дата опубликования описания 16.03,78 (51) М, Кл.

С 07 0 211/44

Ioñóäàðñòâåèâé комитет

Совета Иинистраа СССР на делам изобретвний н етнрмтнй (@) ЙК

547.824(088.8) (72) Авторы изобретения

Д.В. Сокольский, Н.А. Гоголь, М.Н.Акимова, НЛ.1нлиомензон, К.Д. Пралиев и Д.В. Соколов

Институт органического катализа и электрохимии АН Казахской ССР и Институт химических наук АН Казахской CCP (71) Заявители (54) 1- у — ФЕНИЛПРОПИЛ-2,5-ДИМЕТИЛ вЂ” 4 — ПИПЕРИДОН

КАК, ПОЛУПРОДУКТ СИНТЕЗА АНАЛЬГЕТИКОВ

Предлагается новое химическое соединение—

1-7-фенилпропил-2,5-днметил-4-пиперидон, которое может найти применение, в химико-фармацевтической промышленности, Известны высокоэффективные анальгетнки—

1-7-фенилпропил-2,5-диметил-4-фенин-4-ацилоксипипарндиньт, которые получают взаимодействием инт Ф дивидуального транс- нзомеpa 1- (3- фенилпропнн-2-ил)-2,5-диметил-4-пиперндона с фениллитием в среде сухого эфира с последующими обработкой реак- 10 ционной смеси водой и выделением одного из изомеров дробной кристаллизацией. Полученный 1-(3-фенилпропнн-2- ил) -2,5-диметил-4-фенил-4- пиперидон подвергают каталитическому гидрированию в присутствии никеля Ренея при комнатной темпе- 15 ратуре и атмосферном давлении с последующим щилированием (1), Однако иэ-за применения на конечных стадиях синтеза никелевого катализатора, который вызыва- хо ет частичный гидрогенолнз связи N-С, для получения чистого продукта требуется трудоемкая дробная перекристаллиэация.

Целью изобретения является упрощение синтеза анальгетиков, 25

Предлагается 1-7-феннлпропил-2,5-дыетил" 4пинеридон формулы

СН, СН,СНа С,яа в качестве полупродукта синтеза анальгетиков.

1-7- Фенилпропил-2,5-диметтщ-4-пиперидон получают известным способом (2) селективного каталитического гицрирования в присутствии 5%-ного палладиевого катализатора на носителе легкодоступного 1- у-фенилнропаргил-2,5-диметил-4-пиперидою 13) .

Селективное каталитическое гидрирование ацетиленовой связи фенилпропаргильного соединения проводят в присутствии палладиевых катализаторов на носителях с концентрацией металла 5% в среде сухого метнлового спирта в обычных условиях (комнатная температура, атмосферное давление), что приводит к образованию 1- у-фенилпро* пил-2,5-диметил-4пиперидона с 75 — 99%-ным выходом (s зависимости от природы носителя s палладиевом катализаторе). Целевой продукт представляет собой маслянистую жидкость, при тонкослой598890

НЗЕ

3 ном хроматографировании дающий одно четкое пятно с В1 0,57, что указывает на его индивидуальность. 9 ИК вЂ” спектре отсутствует полоса поглощения — С= С-связи (2120 см ) и остается неизменной полоса поглощения>С = О-связи (1780 см ).

Основание целевого продукта переводят в хлористоводородну а соль действием эфирного раствора хлористого водорода и получают гидрохлорид 1-7- фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидона, т.пл, 172-173 С, В 0,57.

В ИК вЂ” спектре проявляется полоса поглощения карбонильной группы (1730 см ) и отсутствует полоса поглощения ацетиленовой связи (2120 см ).

Использование нового полупродукта синтеза анальгетиков позволяет упростить процесс их полу- 1я чення и повысить чистоту, Пример 1. В "утку" для гидрирования вносят 0,2 г 5 о.наго Pd/А1гОэ в 40мл сухогоМетипового спирта, в течение 1 час насьпцают катализатор водородом, затем вносят 1,0О г 1-7-феннлпропаргил-2,5-диметнл.4-пищридопа и ведут гидриро-. вание прн температуре 20 С ы атмосферном давлении. После г1рисоедине ия 2 моль водорода реакция прекращается. Катализатор отфильтровывают, промывают 2-3 раза (по 10 мл) сухим метиловым .зч спиртом, фильтрат упаривают в вакууме и получают 0,75 г (74,3%) маслянистой жидкости — 1-7-фенилпропнл-2,5-диметил-4-пиперидона.

Для исследования характерных свойств соединения маслянистый остаток (0,75 г) растворяют в 80

10 мл сухого ацетона и действием эфирного раство; ра хлористого водорода переводят в хлористоводородную соль, получают 0,78 r (66% от т рретичес. кого) гидрохлорида 1 7-фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидона, т.пл. 172-173 С. Ироба смешения 85 с гидрохлорндом исходного кетопа (т.пл. 171—

172 С) плавится прн 160-161 С, Rg 0,57 (А40э, .

И! степень активности, эпюент-эфир: петролейный эфир — 1:1), Н исходного кетона в этих же условиях 0,48. 40

Найдено, %: С 68,0, 68,26; Н 8,49, 8,S1; и 4,91, 4,64; Ci 11,01, 1206.

С, Н ИО НС!

Вычислено, %; С. 68,19; Н 8,58; N 4,96;

С! 12,58. 45

Пример 2, В "утку" для гидрирования вносят 0,2 г 5%-ного Pd/SiÎð в 20 мл сухого метилового спирта, в течение 1 час насыщают катализатор водородом, затем вносят 100 г 1-7-фе1пшпропаргил-2,5-диметил-4-пнперидона и ведут гндри- 50 рование при температуре 20 С и атмосферном давлении. После присоединения 2 моль водорода реакция прекращается. 1<аталиэатор отфильтровывают, промывают 2 — 3 раза (но 10 мл) сухим метиловым спиртом, фильтрат упаривают в вакууме и получа- 65 ют 0,8 r (79,2%) маслянистой жидкости светложелтого цвета — 1-7- фенилпропил-2,5- диметил- 4-пнперндона.

Для исследования характерных свойств полученного соединения маслянистую жидкость (0,8 г) 60

4 растворяют в 10 мл сухого ацетона и действием эфирного раствора хлористого водорода переводят в хлористоводородную соль, получают 0,86 г (74,0% от теоретического) гидрохлорила 1-7-фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидона, т.пл. 172 — 173 С.

Пример 3. В "утку" для гидрирования вносят 0,2 г 5%-ного Рс!/Ва$0 в 20 мл сухого метилового спирта, в течение 1 час насьццают катализатор водородом, затем вносят 1,00 r 1-7-фенилпропаргил-2,5-диметил-4-пиперидона и ведут гидрирование при температуре 20 С и атмосферном давлении. После присоединения 2 моль водорода реакция прекращается. Катализатор отфильтровывают, промывают 2-3 раза (по 10 мл) сухим метиловым спиртом, фильтрат упаривают в вакууме и получают 0,9 г (89,1%) маслянистой жидкости светложелтого цвета — 1-7-феннлпропил-2,5-диметил-4пиперидона, Для исследования характерных свойств полученного соединения маслянистую жидкость (0,9 г) растворяют в 10 мл сухого ацетона и действием эфирного раствора хлористого водорода переводят в хлористоводородную соль, получают 0,88 г (75,7%) гидрохлорнда 1-7-фенилпропил-2,5-диметнл-4 пиперидона, т.пл. 172 — 173 С.

Пример 4.. В "утку" для гидрирования вносят одновременно 0,2 r S o-.íîãî Pd/BaSO4, 40 мл сухого метилового спирта и 1,0 r 1-7-фенилпропаргил-2,5-диметил-4-пиперидона и ведут гидрирование при температуре 20 С и атмосферном давлении. После присоединения 2 моль. водорода реак-, ция прекращается. Катализатор отфильтровывают.

После отгонки растворителя получают 1,00 г (99%)

1-7-фенилпропил-2,5-диметнл-4-пиперидона — маслянистой жидкости светло-желтого цвета.

Для исследования характерных свойств полученного соединения маслянистую жидкость (1,00 г) растворяют.в.10 мл сухого ацетона и действием эфирного раствора хлористого водорода переводят в хлористоводородную соль. Получают 1,02 г (87,5%) гидрохлорида 1-7-феннлпропил-2,S-диметил-4-пиперидона, т.пл. 172-173 С.

Аналогично получают 1-7.фенилпропил-2,5-AHметил-4-пиперидон в метиловом спирте в присутствии катализатора (5 ного палладия на угле н карбонате кальция) с выходом 88 — 90% в условиях, аналогичных условиям примеров 1 — 4.

Формула изобретения

1-7- фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидон формулы

N 3

СНг НгСНгСеН5 как полупродукт синтеза анальгетиков

Составитель В. Ковтун

Техред С. Беда

Корректор й. Небола

Редактор О. Кузнецова

Тираж 559 Подписное

ДНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытия

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушсквя наб., д.4/S

Заказ 1338/19 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

l. Авторское свидетельство СССР 11 480706, С 07 О 211/52, 1975.

2. Вейганд — Хнльгетаг, Методы эксперимента в органической химин, М,, "Химия", 1968, с.54, 3. Авторское свидетельство СССР по заявке и 1853178Ю4 27 03.74.

1- -фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидон, как полупродукт синтеза анальгетиков 1- -фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидон, как полупродукт синтеза анальгетиков 1- -фенилпропил-2,5-диметил-4-пиперидон, как полупродукт синтеза анальгетиков 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному амидинонафтила или его соли, полезному для использования в качестве лекарственного средства, в частности, как ингибитор активированного фактора X свертывающей системы крови

Изобретение относится к новым производным пиперидина ф-лы (I), где R1 - арил, гетероциклил, R2 - фенил, нафтил, аценафтил, циклогексил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксопиридинил, диазинил, триазолил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пирролил или фурил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, циано, CF3, алкилом, R3-H, гидрокси, алкокси, алкенилокси, R4-Н, алкил, алкенил, алкокси, бензил, оксо, Q - этилен или отсутствует, Х - связь, кислород, сера, W - кислород или сера, Z - алкилен, алкенилен, -О, -S; n = 1, m = 0 или 1

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксипиперидина формулы I где Х обозначает -О-, -NH-, -СН2-, -СН=, -СНОН- или -СО-; R1-R4 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший) алкилсульфониламиногруппу или ацетамидогруппу; R5-R8 независимо друг от друга обозначают водород, гидроксигруппу, (низший)алкил, галоген, (низший)алкоксигруппу, трифторметил или трифторметилоксигруппу; a и b могут обозначать двойную связь при условии, что когда a обозначает двойную связь, b не может обозначать двойную связь; n = 0-2; m = 1-3; p = 0 или 1, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям

Изобретение относится к способу предотвращения потери белизны (яркости) и повышения резистентности к пожелтению в целлюлозе и бумаге

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др

Изобретение относится к соединению формулы (I): где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), СН(ОН), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O) 2R34), CH2O или CH2S; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O) 2; R1 представляет собой возможно замещенный фенил; R4 представляет собой водород, C1-6-алкил (возможно замещенный С3-6-циклоалкилом) или С 3-6-циклоалкил; R2, R 3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; m и n независимо означают 0 или 1; R9 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R 10, R32 и R35 независимо представляют собой водород, С1-6 -алкил или С3-6-циклоалкил; R 33 и R34 представляют собой С 1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)kR 12, OC(O)NR13R14 , NR15R16, NR 17C(O)R18, NR19 C(O)NR20R21, S(O) 2NR22R23, NR 24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R 28, CO2R29, NR30CO2R 31, C1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С1-6-галогеналкилом, С1-6-алкокси(С1-6 )алкилом, С1-6-алкокси, C 1-6-галогеналкокси, С1-6-алкокси(С 1-6)алкокси, С1-6-алкилтио, С 2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С 3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O) r(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4 -алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C 1-4-алкил), CO2Н, CO 2(С1-4-алкил), NHC(O)(C 1-4-алкил), NHS(O)2(C 1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3; k и r независимо означают 0, 1 или 2; R13, R14 , R15, R16, R 17, R18, R19 , R20, R21, R 22, R23, R24 , R26, R27, R 29 и R30 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), С3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С 1-4-алкил), NH(C1-4-алкил) 2, S(O)2(С1-4 -алкил), S(O)2NH2 , S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил) 2, циано, С1-4-алкилом, C 1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2, CO2H, СО2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(C1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH 2, NH(С1-4-алкил), N(С 1-4-алкил)2, S(O) 2(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4 -алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2, СО2H, СО2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3); альтернативно, NR 13R14, NR15 R16, NR20R 21,NR22R23, NR26R27 могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или C1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C1-4-алкилом по периферическому азоту; R12, R25, R 28 и R31 независимо представляют собой C1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН 2(С2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2 , NH(С1-4-алкил), N(С1-4 -алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R 13 и R14), S(O)2 (С1-4-алкил), S(O)2 NH2, S(O)2NH(С 1-4-алкил), S(O)2N(C 1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, C1-4-алкил, С1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4 -алкил), C(O)N(C1-4-алкил) 2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), CO2H, CO2 (С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF 3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH 2, NH(С1-4-алкил), N(С 1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O) 2(С1-4-алкил), S(O) 2NH2, S(O)2 NH(С1-4-алкил), S(O)2 N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), циано, С1-4-алкил, C 1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C 1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил) 2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R 14), CO2H, CO2 (C1-4-алкил), NHC(O)(С1-4 -алкил), NHS(O)2(С1-4 -алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF 3 или OCF3); или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, которые являются модуляторами активности хемокинов (особенно CCR3), также описывается способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где: а представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; каждый R1 независимо выбран из галогена; b представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; каждый R2 независимо выбран из галогена; W присоединен в положении 3 или 4 относительно атома азота в пиперидиновом кольце и представляет собой О; с представляет собой 0 или целое число от 1 до 4; каждый R3 независимо выбран из (1-4С)алкила; или две группы R 3 соединены вместе с образованием (1-3С)алкилена или оксиран-2,3-диила; R4 представляет собой двухвалентную группу формулы: -(R4a)d-(A 1)e-(R4b) f-Q-(R4c)g-(A 2)h-(R4d)i-, где d, e, f, g, h и i, каждый, независимо выбран из 0 и 1; R 4a, R4b, R4c и R4d, каждый независимо выбран из (1-10С)алкилена, где каждая алкиленовая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, фтора и гидрокси; А1 и А2 , каждый, независимо выбран из (3-7С)циклоалкилена, (6-10С)арилена, -О-(6-10С)арилена, (6-10С)арилен-О-, (2-9С)гетероарилена и (3-6С)гетероциклена, где каждый циклоалкилен является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, и каждая ариленовая, гетероариленовая или гетероцикленовая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, -S(O) 2-(1-4С)алкила, гидрокси, нитро и трифторметокси; Q выбран из связи, -О-, -S(O)2-, -N(Q a)C(O)-, -C(O)N(Qb)-, -N(Q C)S(O)2-, -S(O)2 N(Qd)-, -N(Qe)C(O)N(Q f)- и -N(Qk); Qa , Qb, Qc, Q d, Qe, Qf и Qk, каждый, независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила и А3, где алкильная группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси и (1-4С)алкокси; или вместе с атомом азота и группой R4b или R 4c, к которым они присоединены, образуют 4-6-членную азациклоалкиленовую группу; А3 независимо выбран из (3-6С)циклоалкила, (6-10С)арила, (2-9С)гетероарила и (3-6С)гетероциклила, где каждый циклоалкил является незамещенным или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, и каждая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси; при условии, что число смежных атомов в самой короткой цепи между двумя атомами азота, к которым присоединен R4, находится в интервале от 4 до 16; R 5 представляет собой водород или (1-4С)алкил; R 6 представляет собой -NR6aCR 6b(O), и R7 представляет собой водород; или R6 и R7 вместе образуют -NR7aC(O)-CR7b =CR7c-; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил; и каждый из R7a, R 7b и R7c независимо представляет собой водород или (1-4С)алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или стереоизомерам

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их солей, где R1' представляет собой Н или F; и Воc представляет собой трет-бутоксикарбонил

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-04-01T01:44:31
Наверх