Способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липидной природы

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДИИЛЬСТВУ (t1) 598905 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 15.09.76 (21) 2401541/23--04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.03.78. Бюллетень № 11 (46) Дата опубликования описания 15.03.78

2 (5!) М. Кл, С 07 F 9/09

Гооударотааннмй комитет

Совета Мнннстроа СССР оо делам нэобретеннй н открмтнй (бЗ) УДК

547.26 118.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

А.С. Бушиев, Е.Н. Звонкова и P.Ï. Евстигнеева

Московский ордена Трудового Красного Знамени институт тонкой химической технологии им. М.В, Ломоносова (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЭФИРОВ ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ

ЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ!

Предлагается усовершенствованный способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липицкой природы общей формулы

0 ои

R — Π— Ръ б

ОН где R — остаток церамида ипи диглицерида, которые являются исходными соединениями в синтезах природных фосфорорганических липидов разнообразного строения: лицетинов, сфингомиелннов, фоофатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов, а также представляют интерес для биологических исследований.

Известен способ получения моноэфиров фосфорной кислоты указанной общей формулы взаимодействием, например, 3-бензоилцерамида с избытком

4 нитро-2- хлорметнлфенилдихлорфосфата в хлороформе в присутствии избытка пиридина при охлаждении до минус 25 С (11.

Наиболее близким к предлагаемому способу по 0 технической сущности и достигаемым результатам является способ получения моиоэфиров фосфорной кислоты указанной общей формулы взаимодействием спирта, например З-бензонлцерамида, с дн- ® 13, р-трнхлорэтил) хлорфосфатом при охлаж2 денни до минус 10 С в среде пирндина с последую. щей обработкой полученного триэфнра фосфорной кислоты цинком в среде уксусной кислоты в присутствии пнридина (2). Выход продукта 78%.

Однако на первой стадии реакции образуются трнэфнры фосфорной кислоты, неустойчивые как в процессе нх выделения, так и при удалении защитной группировки, что не дает возможности получать целевые продукты с высокими выходами.

Целью изобретения является упрощение процесса н увеличение выхода целевых продуктов, Предлагаемый способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липндной природы укаэанной обшей формулы заключается в фосфорилнровании

3-бензонл-2-стеароил -гас-сфннганина или димальмотонлглнцерина дихларангндридом P, p, p-трнхлорэтнлфосфорной кислоты в среде органического растворителя при охлаждении до минус 20 С-0 С с последующими. гидролизом образующегося диэфирохлорангидрида фосфорной кислоты и абрабаткой полученного продукта цинком в среде уксусной кислоты ь присутствии пиридина при 65-70" (.

Отличительным признаком способа является та. что в качестве фосфорнлнрующего агента исполь598905

)i a т nnê.þðaí(очрил /I. f3, /3-трпхлорэтилфосфорной

> ac н)ты

Получаемый в этом способе промежуточный пролукт - ли эфир фосфорной кислоты — является удойчивым соединением, которое выделяют кристал- Ь литанией, что приводит к уменыцению количества побочных продуктов и увеличенчю выхода целевых продуктов до 86-87%, Пример 1. К раствору 40 г !3, p, р-трихлорэтилфосфорилдихлорида и 5 мл пиридина в 40 мл хлороформа приливают по каплям раствор

2,0 г 3-бензопил-2-стеароил -гао сфинганина в 60 мл хлороформа при перемешивании и минус 15 — минус 20 С за 40 мин. Через !5 мин к реакционной массе прибавляют 20 мл смеси вода/пиридин (1:13 перемешивают при 20 — 22 С 1 час, после чего разбавляют 400 мл хлороформа, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой, упаривают в вакууме, кристаллизуют из смеси эфир/ацетон, ® выделяя диэфир, выход 2,5 г (92,0%), т.нл. 72,073,5 С, Rg 0,45 в тонком слое силикагеля в систе. ме растворителей — хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак (10:3:0,5), Найдено, %: С 61,43; Н 9,28; CI 11,85; P 3,50: > и 1,43, Саs Н7 07МЕС!з

Вычислено, %: С 61,18: Н 9,01; С! 12,02;

Р 3,51; N 1,59.

Полученный таким образом диэфир нагревают далее в смеси 45 мл ледяной уксусной кислоты и

18 мл пиридина в присутствии 6 r цинковой пыли при 65 — 70 C в течение 6 час. Осадок отделяют, тщательно промывают на фильтре хлороформом, фильтрат разбавляют хлороформом до объема

400 мл, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой, упаривают в вакууме, остаток крнсталлизуют из смеси хлороформ/метанол. Получают 0,92 г моноэфира, выход 87% т.пл. 72,040

73,5 С, Rg 0,45 в тонком слое силикагеля в системе растворит„лей — хлороформ /метанол/

25%-ный водный аммиак (10:6;0,5), по литературным данным т.пл. 72,0 — 73,5 С.

Пример 2. К раствору 8,0 гp,p,p- три45 хлорэтилфосфорилдихлорида в 80 мл хлороформа о и 10 мл пиридина при перемешивании и минус 15 С за 30 мин прибавляют по каплям раствор 3,9 r !,2-дипальмитоилглицерина в 80 мл хлороформа.

Через 45 мин к реакционной массе приливают смесь 20 мл воды и 20 мл пиридина, перемешивают ее 2 час при 20 — 22 С, разбавляют 500 мл хло. роформа, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой и упаривают. Остаток, представляющий собой диэфир (т,пл. 41,5 — 42,5 C из смеси хлороформ/метанол, Rg 0,40 в тонком слое сипикагеля в системе растворителей — хлороформ/метанол/

2Мный водный аммиак, !О:3:0,5), растворяют в !00 мл уксусной кислоты и 80 мл пириднна и нагревают при 65-70" С в течение 6 час в присутствии IO г цинковой пыли.

Найдено, %„С 57,!5; Н 9,IO; P 3,73; CI 13,3!.

СЗ 7 Нт 008 PCIЗ

Вычислено, %: С 56,95; H 9,04; P 3,96;

С! 13,63.

Выпавший осадок отделяют, промывают тщательно хлороформом, фильтрат разбавляют хлороформом до объема 600 мл, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой, упаривают в вакууме, остаток кристаллиэуют из смеси эфир/ ацетон. Получают 3,8 г моноэфира (86%, считая на исходный диглицерид), т.пл. 61-62 С, Rg 0,30 в тонком слое силикагеля в системе растворителей — хлороформ/метанол/ 25 o.ный водный аммиак (10:6:0;5), по литературным данным т.пл, 62л53 С (ацетон) !1).

Пример 3. k раствору 2,0 г P, P, P-трихлорэтилфосфорилдихлорида в 20 мл хлороформа и 2,6 мл пиридина приливают по каплям раствор

1,0 г 3-бензоил-2-стеароил- Ысфингаиина в 35 мл хлороформа в условиях примера 1. После стандартной обработки и кристаллизации из смеси эфир/ацетон выделяют 1,12 r (85%) ненасыщенного диэфира, т.пл. 65 — 66 С, Rg 0,45 в тонком слое снлнкагеля в системе растворителей хлороформ/метанол/ 25% ный водный аммиак (10:3:0,5).

Найдено, %: С 61,55; Н 9,00; N 1,51; P 3,50;

О 12,15.

С4 s He 7 ЙОт РС1з

Вычислено, %: С 61,32; Н 8,81; и 1,59;

P 3,51; С! 12,07.

Далее полученный дизфир (0,38 г) обрабатывают 1„8 г цинковой пыли в смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 56 мл пиридина в течение 6 час при 65 — 70 С. После обычной обработки выделяют кристаллизацией из смеси эфир/ацетон 0 25 г ненасьпценного моноэфира, выход 78%, т.an. 69 — 70 Са

Rg 0„45 в тонком слое силикагеля в системе растворителеи хлороформ/метанол/ 25%-ный водныи аммиак 10:6:0,5.

Найдено, %: С 6871; Н 10,15; !ч 1,53; Р 4,13.

С4ЗНтаМО P

Вычислено, %: С 68 85; Н 10,21; и 1,87;

P 4,13.

Кристаллизацией из смеси хлороформ/метанол в присутствии аммиака может быть получена аммониевая соль моноэфира с выходом 85%, считая ив исходный диэфир, т.пл. 123-125 С.

Таким образом, изобретение представляет собой удобный, легкий и универсальный метод дпя получения моноэфиров фосфорной кислоты липицкой природы, который позволяет получать как насыщенные, так и ненасыщенные соединения с высокими выходами.

59У 05

1. Способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липидной природы общей формулы

II ОН

R — 0 — Р

0Н где Я вЂ” остаток днглицерида или церамида, фосфорнлированием 3-бенэоил-2- стеаронп- гас

10 сфинтвнина или дипвльмотоилглицерина хлорангидридом Р4Р трихлорзтилфосфорной кислоты в среде органического растворителя при охлаждении, о т л нч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения ВыхОда продуктов» фОсфОрнлн»5 рование проводят днхлоранпщридом р, II, 15-трнхлорСоставитель М. Красновская

Техред Н. Лндрейчук Корректор ll, He6ona

Редактор О. Куэнецова

Тираж 559 Подлисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам нзооретений н открытий

11 3035, ЬЬсква, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

3ака 1338/19. Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. Ул. Проектная, 4

Формула изобретения

6 зтилфосфорной клариты с последующими гндролн. зом образующегося дизфирохлорангндрида фосфор ной кислоты и обработкой полученного продукта цинком в среде уксусной кислоты в присутствии пнридина при 65 — 70 С.

2. Способ ло п,1, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что охлаждение ведут до минус 20 — 0 С.

Источники информации, прннягые во внимание при экспертизе:

1.Buscbhel A.s."Appl.once of %he swnthesis o cerarnideeCbolnoCarninepbosphates., с1тегтт. 1-»Ьвв- Liquids,1975, 14,р.263.

2. Звонком Е.Н. н др., "Синтез сфингомиелинов через их диметиламинные предщественники", Биоорганическая химия, 1975, 1, с.1746 — 1754.