Ариламиды-2-арилбенз (в) диазепин -4карбоновых кислот, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Й АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-sy— (22) Заявлено070775 (21) 2383523/23-04 с присоединением заявки М9— (23) ПриоритетОпубликовано 2505.79. Бюллетень М 19

Дата опубликования описания 250579

С 07 D 243/12

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 892..07(088.8) Ю. С. Андрейчиков, С. Г. Питиримова, С. П. Тендрякава, (72) Авторы

ИЗОбРетеНИЯ Ю. А. Налимова, E. Л. Пидэмский и Т. Б. Карпова (71) Заявители

Пермский государственный фармацевтический институт и Пермский государственный университет им. A. N. Горького (54) АРИЛА11ИДЫ 2-АРИЛВЕНЗ (в)ДИАВЕПИН-4-КАРВОНОВЫХ

КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ|

И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединении, конкретно к синтезу ариламидов 2-арилбенэ(в)-диазепин-4-карбоновых кислот, проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

До сих пор не были описаны ни сами

2-арилбенз(в)-диазепин-4-карбоновые кислоты, ни их амиды, Единственные производные этих кислот — сложные эфиры — были получены при взаимодеиствии эфиров арилэтинилглиоксалевых кислот с о-фенилендиамином с небольшим выходом (1).

Причем эфиры 2-арилбенз(в)-диазепин-4-карбонавых кислот являются очень неустоичивыми соединениями, легко перегруппиравывающимися в хиноксалоны.

Отсутствие доступных способов получения производных 2-арилбенз(в) диазепин-4-карбоновых кислот связано с тем, что.обычные методы образования 1,5-бенздиаэепинового цикла не пригодны в случае присутствия в поло>кении 4 цикла свободной или замещенной карбоксильной группы. В этом случае исходное р -дикарбонильное соединение — производное ароилпировиноградной кислоты — одновременно является и d.--дикарбонильным соединением Аг — CO-CH -СО- COGR. Вслед2 ствие большей термодинамической стабильности хиноксалонов по сравнению с бенздиазепинами в реакцию с о -фенилендиаминам всегда вступает карбок- сильная группа и сС -карбонил, а не

d и 1 -карбонил. Реакция всегда приводит к З-фенацилиденхиноксалонам-2.

В литературе не отмечено ни одного случая образования производных бенздиазепина при наличии такого сочетания трех карбонильных групп.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живай организм.

Это достигается предлагаемым способом получения ариламидов 2-арилбенэ (в)диазепин-4-карбонавых кислот.

В предлагаемом способе удалось в результате действия стеричес..ких и электронных факторов снизить реакционную способность карбоксильнога карбонила настолько, что стала воэмо>кнои реакция Ilo 0 f -карбонилу

6 11421. с образованием бенздиазепинового цикла.

Предлагаемый способ дает возмож.ность получить 1,5-бенз(в)-диазепины, содержащие группу =QpN}ar в положении 2, исходя иэ доступных соединений. Это открывает возможность перехода к разнообразным производным

1,5-бенэдиаэепина, например к нитрилам, аминам, диалкил- и диарилметилольным производным, нитроэамидам, которые являются перспективными в отношении биологической активности.

Способ получения ариламидов 2-арилбенэ(в)диазепин-4-карбоновых кислот общей формулы

20 где Н вЂ” — СН -OCH -B y- °

Р

3 "

R — — By. — О CH ! э1 заключается в том, что ариламиды ароилпировиноградных кислот общей формулы

Н, С- СН вЂ” С вЂ” C03H R

/ / — !1

0 0 где R — СНэ ОСЯМ вЂ” В1

g — By; — ОСН э 30 подвергают сплавлению с о-фенилендиамином при 115-130ОС.

При температурах ниже 125 С увеличивается время реакции, а при температурах ниже 115 С реакция вообще не происходит.- При температурах выше

130ОС происходит осмоление реакционной.смеси.

Предлагаемым способом получены следующие соединения: 1. Анилид 2(п-то- 40 лил)бенз(в)диазепин-4-карбоновой кислоты. 2. Анилид 2-(и-анизил) бенз(в)— диазепин- 4-карбоновой кислоты. 3. П—

-Броманилид 2-фенилбейз(в)диазепин-4-

-карбоновой кислоты. 4. п -Анизидид

2-(и-толил) бенз(в)диазепин-4-карбоновои кислоты. 5. и -Броманилид 2-(и -толил) бенэ (в) диазепин-4-карбоновой кислоты. 6. и-Анизи 1ид 2-(и— — бромфенил)бенз(в)диазепин-4-карбоновои кислоты.

Пример 1. Получение анилида

2-(П -толил) бенз(в)диазепин-4-карбоновои кислоты.

0,85 г (0,003 моль) анилида п -метилбенэоилпировино1радной кислоты 55 нагревают с 0,32 r (0,,003 моль) Р -фе нилендиамина при 120-130 С 15 мин.

Получают 0,92 г (86,6%) кристаллио, ческого продукта с т. пл. 237-238 С (из ацетонитрила) . е 60

Вычислено,Ъ: N 11,9.

Ю

Су Н ф ИэО. Найдено,Ъг N 11,89.

Пример 2. Получение и-броманипида 2-(и -толил) бенз(в)лиаз .пнн-4-карбоновой кислоты.

0,9 г (0,0025 моль) П-броманилида П-метилбензоилпировиноградной кислоты нагревают с 0,27 г (0,0025 моль) о --фениленднамина при 125-130 C

10 мин. Получают 0,9 r (83,34 кристаллического продукта с т. пл. 202-203 С (из толуола).

Вычислено,Ъ: N 10,04. с„н„ и о.

Найдено,Ъ: N 10,16.

Пример 3. Получение анизидида

2-(п -толил) бенз(В)диаэепин-4 -карбоновой кислоты.

О 93 r (О 003 моль) п -анизидида

П-метилбенэоилпировиноградной кислоты нагревают с 0,33 г (0,003 моль)

О

0-фенилендиамина при 130 С в тече-ние 10 мин. Получают 1,1 r (95,6%) кристаллического продукта с т ° пл.

201-202 С (из толуола) .

Вычислено,Ъ: N 11,22.

С24 Н 21 N О

Найдено,yy: Ы 10,94.

КК-спектры полученных ариламидов 2-арилбенз(в)диазепин-4-карбоновых кислот соответствуют придаваемой им структуре. В них присутствуют линии: 1680 см 1(амидный карбонил), 1600 см "(ароматическое поглощение) .

При насыщении хлористым водородом бенэольных растворов синтезированных соединений образуются окрашенные в черныи цвет соли хлористого 2-фенил-4-арилкарбаминобенздиазепиния сомнсрр

N=C

Д сн, N=C с,нр

При действии оснований эти соли могут быть вновь переведены в бенздиазепины.

Анальгетическое действие ариламидов 2-арилбенз(в)диаэепин-4-карбоновых кислот было изучено на белых мышах. Для оценки анальгетического действия была использована методика горячей пластинки.

В качестве эталона для сравнения был испытан амидопирин в дозе

100 мг/кг (1/30 д от ЛД60) .

Исследования показалй, что все испытанные препараты обладают анальгетической активностью.

Укаэанные соединения мало токсичны, их 31Ц 5о превышает 500 мг/кг. На йх основе могут быть созданы лекарственные препараты.

Формула изобретения

1. Ариламиды 2-арилбенз(в)диаэепин-4-карбоновых кислот общей формулы C05HC >< g с,нр

6114? 1 где R- - CHq> — OCH,.

R — -Вг - ОСИ

I 3 ° подвергают сплавлению с диамином при 115-130 С.

-Вг; о -фенилен0 0

Составитель Г. Коннова

Peepa«xo Jl. Письман Техсед С.Беда

Корректор ОеБилак

Заказ 2893/59 Тираж 512

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Мсскна Ж-35 Ра мекая нас. д. 4 5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Г)

СНЗ - OQi>, проявляющие анальгетическую активность.

2. Способ получения соединений поп.1,отличающийся тем, что ариламиды ароилпировиноградных кислот общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

Р 245116, кл. С 07 8 53/04, 1968.