Способ получения солей арилсульфониламидоалкиламинов
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистимеских
Реотублик (11) 622399 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.10.75 (21) 2179004/23-04 (23) Приоритет — (32) 22.08,7 5 (31) 1 0 1 1 2 5/7 5 (33 1 Япония (43) Опубликовано30.08,78.Бюллетень ¹ 32
Я (51) М, Кл.
С 07 С 1 43/78
Государственный комитет
Совета Министров СССР па делам изооретений н открытий (53) УДК 547.653, .107 (088.8) (45) Дата опубликования описания 21.087$
Иностранцы
Хироеси Хидака, Икуо Мацумото, Масааки Хосои н 11обуо Аоки (Япония) Иностранная фирма
"Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд" и иностранцы
Хироеси Хидаки, Нобуо Аоки (Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ
AP ИЛСУЛ ЬФОНИ ЛАМ И ДОЛЛКИЛ АМ!1HGB
Изобретение относится к способу получен ия солей арилсульфонамидоалкилами11ов общей формулы
RSO,NH(CH,)„NH, На (I), где R — фенил, хлорфе11пл, толил, нафтил, хлор- или бромнафтил; .-. — 5 — 8, обл; 1аю1цих противотромбозной а1. :1вностью. которые могут (>blTh применены в медицин .
11звестен способ получения арилсульфонамидов формулы
ArS О;.с!-1Я, где Ar — арил, R — алкил путем взаимодействия арилсульфохлоридов с аминами в водной или водноорганической среде.
Однако таким способом не получали соединения формулы 1.
С целью получения арилсульфониламидоалкиламинов предлагается способ получения соединений формулы 1 путем ацилирования диамина формулы Н 2(CHg)„NH 2 (II) где и имеет указанные значения, или его моноацетильного, или монофталоильного производного в водно-органической среде при
20 — 100 С арилсульфонилхлоридом формулы
RSO С! (111), где R имеет указанные значения, с последую1цим удалением, в случае необходимости, 5 ацетильной или фталоильной группы, кипячением соответственно с водным раствором щелочи или спиртовым раствором гидразингидрата и выделением целевого продукта в виде соли.
Реакцию соединения формулы 11, которое имеет защитную группу, с арилсульфохлоридом формулы 111 ведут смешением, предпочтительно, в присутствии растворителя.
Молярное соотношение арилсульфонилI5 хлорида к алифатическому диамину находится, предпочтительно, в пределах 1:2 — 10.
Соотношение растворителя к арилсульфонилгалогениду находится, предпочтительно, в пределах 1:1 — 100.
Если в реакции используют дегидрогалогенирующий агент, то количество алифатического диамина можно. понизить.
В качестве растворителя использу1ог смесь вода-ацетон, вода-эфир, вода-галогенуглеводород и т.п.! » ! 3 ,<1егидрогалогениру>Ои!ими агентами мОгут быть органические и неорганические основания, такие как триэтиламин, ииридин, едкая щелочь, окись магния и т.и. Поскольку иолучакнциеся соединения уме- 5 ренно растворимы в воде, их очищают путем последовательного промывания органической фазы разбавленным щелочным раствором, водой, разбавленной кислотой и водой, а затем удаляют растворитель или сначала удаляют растворитель и указанным порядком промываи т остаток. Затем для выделения продукта обычными методами удаляют защитную группу. Реакцию соединения формулы II без защитной группы, т.е. диаминоалкана с арилсульфохлоридом формулы 111 ведут, смешивая, в присутствии растворителя. Молярное соотношение арилсульфохлорида к алифатическому диамину находится в пределах 1:1 — 30, предпочтительно l:2 — !0, Отношение количества растворителя к 2п а рилсульфохлориду, предпочтительно, находится в пределах 1:2 — -200. В качестве растворителя используют алифатические спирты, вода-ацетон, диоксан и др 25 Остаток, полученный после удаления растворителя, обрабатывают обычным методом для выделения продукта. Соединения формулы со свободной аминогруппой относительно труднорастворимы в воде (умеренно растворимы), поэтому водорастворимые примеси удаляют промыванием водой, а продукт очищают и выделяют в виде его хлористоводородной соли. Однако, если соединение формулы 1, имеющее ацилированную аминогруппу, дезацилируют для получения соединения со свободной аминогруппой (например, фталимидную группу разлагают гидразингидратом), то трудно полностью удалить побочный продукт 1,4-дикетофтдлазин с помощью вышеупомянутого процесса очистки. В этом случае продукт 4г) экстрагируют растворителем, таким как хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п., и избыток диаминоалкана удаляют путем промывания остатка водой. Побочно образующийся бисацилдиаминоалкан умеренно растворим в во45 де или метаноле. Его отделяют переводом целевого продукта в растворйму!о хлористоводородную соль. Если в качестве исходного вещества используют диайиноалкан, то выход целевого продукта ниже, чем в случае когда используют диаминоалкан с защитной группой. Однако использование диаминоалкана без защитной группы выгодно с точки зрения врос) Оты технологии, меньшего числа стадий, а также доСтупности исходных веществ. Получение хлоргидрата 5-фталимидоиентиламина. 32 г (=-фталимидокапроновой кислоты смешивают с 80 мл тиоиила хлористого и смесь < >(1!1 11лнlОт 1 1 ill)lf f«>%1 fl irl I fl()lf (м и(1>(1 I %1>(I(> i(;.X fi()!), И<>К(1 !>Е ИРЕI 5Р мл воды ири 10 С так, чтобы поддерживать температуру реакции 10--15 С. Затем верхний слой смеси отделяют и по каплям прибавляют к 100 мл бензола, нагретого до 60 С, и выдерживан т при 60 С 2 ч до тех пор, пока не прекратится выделение газообразного азота. Смесь концентрируют до 1/3 объема при пониженном давлении, добавляют 100 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Водный слой отдели!от, концентрируют, высушивают, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 21,6 r (66О/p) целевого хлоргидрата в виде бесцветных чешуйчатых кристаллов, т.ил. 211 — 213 Ñ. Вычислено, "/p, С 58,09; Н 6.38; N 10,43. C1зН < >М202С1. Найдено, /p. С 58,62; Н 6,44; N 10,45. Получение 6-ацетамидогсксиламина. 50,1 r l,б-диаминогексаиа смешивают с 20 мл воды и 13,2 этила цетата, раствор выдерживают при комнатной температуре 2 дня, воду и этанол отгоняют, остаток перегоняют при пониженном давлении. После отгонки 30 г 1,6-диаминогексана в виде фракции с т.кип. 82 — 84 С/12 мм рт.ст. получают 14,9 г (65,8О/p) целевого амина в виде фракции с т.кип. 170 — 175 С/7 мм рт.ст. Хлоргидрат этого продукта представляет собой бесцветные иглоиодобные кристаллы с т.пл. 142 — 143 С (из этанола). Вычислено, о/p, С 49,35; Н 9,84; N 14,39 С Н,,112ОС1. Найдено, /(>. С 49,18; Н 10,05; N 14,38. Пример 1. 4,8 хлоргидрата 5-фталимидопентиламина сусиендируют в растворе 3,3 г бикарбоната натрия. в 20 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 5 мин и прибавляют 50 мл хлороформа. К раствору добавляют !00 мл хлороформного раствора 5 г 5-бром-1-нафталинсульфонилхлорида и перемешивают при комнатной температуре !,5 ч . Хлороформный слой отделяют, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Остаток перекристаллизовывают последовательно из смеси хлороформ-этанол и из 200-кратного объема эта иола и получают 7,9 г (96 /<>) N- (5 -фталимидопентил) -5-бром-1-нафталинсульфонамида в виде желтых призматических кристаллов, т.пл. 157 — 158 С. Вычислено, о/p. С 55,09; Н 4,22; N 5,59. С2 зН 2 i©QN 4$ВГ. } l «««««ct««>, %: С 5>5,19; 11 4 04; N 5> 61. :> г полученного нафталинсульфонамида прибавляют к 50 мл этанола и нагревают на водяной г>а««е 20 мин до раство«>е««ия. К раствору прибавляют 1 мл 100%-ного г««дразингидрата, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1,5 ч, затем ко««««е««трирук>т и сушат. К ост««тку прибавля«от 15 мл 2 н. соляной кислоты и. нагревают на кипя«цей водяной бане 30 мин. Нерастворимую часть отфильтровывают и промывают горячей водой. Маточник и промывную жидкость смешивяют и к сме5 «о си прибавляют концентрированный раствор аммиака для образования щелочного раствора. Смесь экстрагируют хлороформом, хло- «3 роформный раствор высушивают сульфатом натрия, хлороформ отгоня от и остаток смешивают с 0 7 мл 2 н. соляной кислоты, растворяя его при нагревании. Раствор концентрируют и высушивают. Остаток перекристаллизОвывают из этанола и получают 3,5 г (80%) соединения формулы 1, где Вычислено, %: С 60,45; Н 4,63; N 6,13. С зН q «Î,N ЯС1. Найдено, %: С 60,52; Н 4,44; N 6,03. 18,5 г полученного сульфонамида растворяют в 195 мг горячего этанола и прибавляют 6,1 г 100%-ного гидразингидрата, смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают этанолом и растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор последовательно промывают 5%-ным раствором едкого натра и водой и высушивают сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют, остаток растворяют в метаноле, концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, отгоняют растворитель, продукт перекристаллизовывают из этаS0 К = 5-бромнафтнл-l, и = 5, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов, т.пл. 216 —— 217ОС. Вычислено, %: С 44,18; Н 4,94; N 6,87. 25 С, Н N О «ЬВгС!. Найдено, %: С 44,09; Н 4,79; N 6,85. Пример 2. К водному раствору (71 мл) 8,1 г бикарбоната натрия при перемешивании добавляют 13,5 r хлоргидрата 5-фтали30 мидопентиламина, затем последовательно прибавляют 71 мл ацетона и 130 мл ацетонового раствора 11,8 г 5-хлор-1-нафталинсульфонилхлорида и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь нагревают до 50 С, охлаждают до комнатной температуры при перемешивании и выливают в 500 мл воды. Нерастворимую часть отфильтровывают, последовательно промывают 0,2 н. соляной кислотой и водой, высушивают на воздухе, перекристаллизовывают из этанола и получают 19,6 г (956%) N-(5 -фтали мидопентил) -5- хлорнафталин -1- сульфона мида в виде бесцветных призматических кристаллов, т.пл. 143 — 145 С. «) ноля и и<> «y«ак т 11,2 «{76>,2%) с«>t;»»«v««««>« формулы l, гll(К =- 5 х. í )>««ÿô ««ë- t, I« — 5>, в виде бес««ветных «е«««уйч««г««х крист««. ««>t«, т.пл. 210--21 "С. Вычислено "/ С 49,59; }l 5,55; N 7,71, - «>} 12«>N хО 2 С! 2 Найдено, %. С 49,76; 1» 5,54; N 7,67, Прим.gf,3. К 24 мл водного раствора 4,74 r 6-ацетамидогексиламина прибавляк>т 20 мл эфира, затем при перемешивании поочередно малыми порциями 6,8 г о-нафталинсульфохлорида и 4 мл 7,5 í. рас«нора едкого натра, смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, высушивают сульфатом натрия, отгоняют хлороформ и получают маслянистый остаток. Ilîñëåäíèé растворяк>т в 50 мл этанола и прибавляют к 120 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при температуре кипения с обрат««b«M холодильником 8 ч, охлажда«от, концентрированной соляной кислотой доводят рН до 1, концентрируют и высушивают при пониженном давлении. Остаток смешивают с метанолом, нерастворимую неоргани «ескую часть отделяют, затем отгоняют метанол, продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 5,7 г (55,5%) сое.зинения формулы 1, где R = нафтил-i, и = 6, в виде бесцветных иглоподобных кристалл<>в; т. пл. 158 — 160 С. Вычислено, %: С 56,05; Н 6,75; N 8,17. Найдено, %: С 56,15; H 6,69; N 8,15. Пример 4. Аналогично примеру 3, но с использованием 6,8 г «!)-нафталинсульфохлорида вместо е-нафталинсульфохлорида, получают 5,2 г (51%) соединения формулы 1, где R = нафтил -2, n = 6, в виде бесцветных иглоподобнь«х кристаллов, т.пл. 156— 157 С. Вычислено, %: С 56,05; Н 6,?6; N 8,17. C «б Н „} ),О,8С1. Найдено, %: С 56,08; Н 6,79; N 8,23. Пример $. Аналогично примеру 3, но с использованием 5,7 г и-толуолсульфохлорида вместо а-нафталинсульфохлорида получают 5,1 г (555%) соединения формулы 1, где R = n-толил, n = 6, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, т.пл. 96 †-97 С (из этаиола-эфира). Вычислено, %: С 50,88; Н 7,56; N 9,13,, C зН з 1« Ф г5С! Найдено, %: С 51,02; Н 7,46; N 9,42. Пример 6. 6,97 r l,б-диаминогексана растворяют в 80 мл диоксана н к раствору при энергичном перемешивании прибавляют 3,05 г порошкообразного 5-бром-1 íàôòàëèèсульфохлорида при комнатной температуре. Полученную пастообразную смесь перемешивают 1 ч, нагревают 30 мин на кипящей водяной бане и сушат при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, нерастворимую часть отфильтровывают и высуши622399 8 ют. Остаток перекристаллизовывают из этан )JI3 и получают 1,5 г (ббо/о) соединения формулы 1, где R = 5-бромнафтил-l, n = 8, B и!де бесцветных пластинчатых кристаллов, 5 T.II,II. 216 — 217 С. Вычислено, /о. С 48,06; Н 5,83; iN 6,23. С <8НгбО А гВгС». Найдено, /p. С 48,09; Н 5,86; N 6,21. Пример /О. 6,64 г 1,8-диаминооктана раст10 воряют в 120 мл диоксана и к раствору при энергичном перемешивании при комнатной температуре добавляют 2,11 r n-хлорбензолсульфохлорида. Смесь перемешивают ч и нагревают на кипящей водяной бане 30 мин, затем концентрируют и высушивают. Оста15,ток смешивают с водой, нерастворимую часть фильтруют и промывают водой. Продукт с) спендируют в воде и концентрированной соляной кислотой доводят рН суспензии до 2. Смесь нагревают на кипя!цеи водяной бане it нерастворимый биса.!и,i отфильтровывают в горячем состоянии. Маточный раствор концентрируют. высушивают, остаток перекристаллизовывают из 5-кратного количества воды, а затем из смеси этанол-изоИРопиловый эфиР и полУчают 1,6 г (45о/p) соединения формулы I, где R = и-хлорфенил, и = 8, в виде бесцветных пластинчатых кристаллов, т.пл. 188- — 200 С. Вычислено, /p С 47,32; Н 6,81; N 7,85. С < <Н 240 г 8(-1. Найдено, о/о. С 47,40; Н 6,81; N 7,84. Фор)(2/ !и изобретения Вь) п(сг)ено, о/p! (46.85; Н 5,55; Х 6,43. С >. Н,N 0 >S 13rC». Найде lo, о, о. С 46,75: Н 5,51; N 6,39. /1/)tt lt<>/7 9. 3,7 I 1,8- I k!3!vlIILIOOICT3 II 3 pklCTL)opzIoT в 100 чл диоксана и к раствору нри энергичиом It(. ремешпвании при комнатной <емпературе прибавляют 1,55 г порошкообp33iIoI 0 5-бром-1-нафталинсульфонилхлори- >(5 да. Полученную пастообразную смесь перемешивают 1 ч, fl3t рсВ310Т 30 мпн на кинли!Ой водяной банс, концентрируloT и высушивают. Остаток смешивают с водой, нерастворимую часть фильтруют, промывают водой и высушивают на воздухе. Продукт смешивают с 200 мл метанола, смесь нагревают нри температуре кипения с обратным холо,п!)л),никич 30 ч1!н, а нерастворичый бисацил 0!фнлы 1>0ftûtIBIHT и I Орячсч состоянии, Ме1<)чный p(lc вор обра()атывают акtktBHpoBa»I!I>DI углеч и 2 и. соляной кислотой доводят рll до 2. Смесь концснгр!!ру)от и высушиваI I,I IHHI1H >акын 4714 Тираж 559 ГIо" « Фили;<ч 111" П «11атент», . ., .горо)0 у<н Ifðîåêòíàÿ, 4 7 лают на воздухе. Г!родукт раствори)от в 200 мл метанола, нагревают и нерастворимый бисацил отфильтровывают. Концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, отгоняют растворитель, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,98 г (47 /,) соединения формулы 1, где R = 5-брочнафтил-», и = 6, в виде <)есцве)ных пластинчатых кристаллов, т.пл. 228 229"С. Вьl чнслено, "/p .С 45,56; Н 5,26; N 6,64. С < оНи)х» 202SCIBr. Найдено, /p. С 45,56; Н 5,22; IU 6,68. При,)(ер 7. Аналогично примеру б, но используя 2,61 г 5-хлор-1-нафталинсульфохлорида вместо 5-бром-1-нафталинсульфохлорида, получают 2,3 r (61о/p) соединения формулы k, где R = 5-хлорнафтил-l, n = 6, в виде ()CcLLBBTkiblx иглоподобных кристаллов, т.нл. 219"С. Вычис<сно ",(, C 50 с}0 Н 5 88 N 7 43 H3ItJtcIIo, ",,,: С 51,02: Н 5,83; N 7,43. П/7(и)<е/7 А 2 г 1,7-.LH3uitftoiertT31!3 растBopHIoT B 0 мл диоксана и к раствору нри энергич!)ом ficp«)ICILIHB3EIIIH добавляют 0,8 г :)-ором-1- !афтали сульфохлорида. Смесь перемсшивают нри комнатной температуре 1 ч II нагрева!от 30 мин на к!)пящей водяной бане. I .!cтворите,!ь От! Оняют и к ocTBTIo, Itpll()3B.It)loT воду, нерасгворимую ча Tb отфи IBTpoBI>IB3 OT(»)1! II>TpOBf>IB;tfOT. Концентрированной CO, I SIной filc10TQII доводят рН pr твора до 2, концентрирук)т Il высушивак)т. Остаток про:.1ыв lloT водой, (у(нат, Ilc p(.1 рпсталлизол1>Iлают пз эта<к)ла 1! полУчают 0,8 г (70,2, p} сo< (Инеи)!я (I)Op)fh;If>l 1> г;!е R =- 5-бромн(1(1)гtf)1- l, i2 = (, B Bit lP OCсцв(тпых II.13CTllllчатых кристаллов, т.пл. 20<. 210 С. Способ получения солей арилсульфониламидоалкиламинов формулы RS0ßNH ((kh /}» »H) I»CI (I} I.Te R — фенил, хлорфенил, толил, нафтил, хТЕор- или Оромнафтил; n --5 — -8, ото)ин(170221и21ея тем, ITÎ алифатический диамин формулы ! »,(CH )„N Hä ! де и имеет указанные значения, или егÎ моноацетильное, или монофталоильное npoIlBB0»IE0å ацилируют в водно-орг311H÷åñêîé среде при 20 — 100 С арилсульфонилхлори,ioм формулы RS0 2C l (1! I ), где R имеет указанные значения, с последу)огцим удалением, в случае необходимости, ацетильной или фталоильной группы кипячением соответственно с водным раствором щелочи илп спиртовым раствором гидразингидрата и выделением целевого продукта в виде соли. Источники информации, принятые во вничание при экспертизе: 1. 1 убен-Вейль. Методы органической кичин. М.. !ХИ, 1963, т. 2, с. 652.
