2- @ -нитрофенилгидразон 1-фенил-бутандиона-2,3 в качестве промежуточного полупродукта в синтезе нейролептиков бенздиазенинового ряда

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОНУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Соеетскив

Социалистических

Республик

<11638053 (6т) Доттолнительнав к ает. саид-ву (22) Заявлено 24.12.76 (21) 2347840/

/2437596/22-04 сприсоединениемзаяакн HP (541М. Кл

С 07. С 1Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (23) Приоритет

Опубликовано 07.11. 82 .Бюллетень HP 41

Дата олубликованмя описания 07. 12 . 82 (ЗЗ УДК 547,288.3 (088.8) Г т

В.И. Шведов, Э.С. Кричевский, Л.Б. Алтухова и А.Н. Гринев

) (72) Авторы и зобротени я

Всесоюзный научно-исследовательский химикофармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54 ) 2-и-НИТРОФЕНИЛГИДРАЗОН-1-ФЕНИЛБЪ АНДИОНА-2, 3, В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПОЛУПРОДУКТА

В СИНТЕЗЕ НЕИРОЛЕПТИКОВ БЕНЗДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА

d í dH - н- ()() + ( (gä, í, í — боои,н,—

I сощ

Изобретение относится к новому,не описанному в литературе соединению -2-и-нитрофенилгидразои-1-фенилбутандиону-2, 3 «формулы б,н,Щ-б — ИОЩ

3- xH _#_o, 1 (,) который может быть использован в качестве промежуточного полупродукта в синтезе 1-метил-2-ацетил-3-фенил-5

-нитроиндола, который в свою очередь может использоваться при получении биологически активных соединений, в частности нейтролептиков бенздиаэепинового ряда.

В литературе описаны неиролептики бенздиазепинового ряда, например 7-нитро-1,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он(нитразепам)(1).

Целью изобретения является расширение сырьевой базы исходных продуктов для получения биологически активных веществ, в частности нейтролептиков бенздиазепинового ряда.

Поставленная цель достигается синтезом нового, не описанного ранее

2-и-нитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3, который может использоваться в качестве полупродукта для синтеза 1-метил-2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола, являющегося новым соединением, которое может использоваться в синтезе нейролептиков бенз15 диазепинового ряда.

Новое соединение формулы (1) получают известным методом — взаимодействием водного раствора калиевой соли

-бенэилацетоуксусногоi эфира с водным раствором соли tl †нитрофенилдиазония. Выход целевого продукта 60%.

Схема процесса

638053,N 1ЧН + ЯН(:1+ЯоЯО

/ й,+ май.+ н,о

6<<Н - Н бН -ОООХ +

docs

C,+CH d — О٠— fI

Н _#_H

Пример 1. Получение калиевой соли с(-бензилацетоуксусного эфира. го

К охлажденному льдом до ООС раствору 92 г (0,42 моль) с -бенэилацетоуксусного эфира в 80 мл спирта прибавляют при перемешивании и охлаждении льдом раствор 24 r КОН в 120 мп воды и оставляют при О С на 24 ч.

Пример 2. Получение хлорида и и -нитрофенилдиазония.

При перемешивании нагревают до 8090 C смесь 55, 4 r (О, 4 моль) и -нитро->О анилина и 280 мп разбавленной (1:1) соляной кислоты и выдерживают до полного растворения осадка. Образовавшийся раствор хлоргиДрата и -нитроанилина охлаждают до -2-3 С и, не 35 прекращая перемешивания, постепенно прибавляют 33,2 г (0,48 моль) сухого нитрита натрия с такой скоростью, чтобы температура в массе не превышала 0 С. В процессе прибавления нит-40 о рита натрия осадок хлоргидрата п-нитроанилйна превращается в хпорид -нитрофенилдиазония и реакционная масса становится гомогенной. Окончание процесса определяют по наличию некоторого избытка свободной азотистой кислоты (легкое потемнение йодкрахмальной бумажки ), причем реакционная масса Должна быть слабокислой по Конго.

Пример 3. Получение 2-и-нит- О рофенилгидразона .1-фенилбутандиона-2,3.

К раствору калиевого производного с(бензилацетоуксусного эфира при температуре не выше О С добавляют

2 л холодной воды и затем при энергичном перемешивании и охлаждении льдом прибавляют по капляМ раствор соли лиазония при температуре не выше 0 С. После добавления всего 60 количества хлорида и -нитрофенилдиазония реакционную массу нейтрализуют ацетатом натрия до рН 6-7 и выдерживают 2,5 ч при О C. Образовавшийся осадок 2-h-íèòðîéåíïëãèä- 65 раэона 1-фенилбутандиона-2, 3 отфильтровывают, промывают смесью петролейного эфира и гексана (1:1), холодным метанолом, водой, сушат.

Выход 2-п-нитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3 74,8 r (60%), т. пл. 170,5-171 С (иэ спирта).

Найдено, Ъ: С 64,72; 64,89;

Н 5,09; 5,13; М 13,96; t4,04.

С ь" нН303 °

Вычислено, Ъ: С 64,63; Н 5,08;

N 14, 3.

Масс-спектр а/в 297 (58% М ), 267 (1,6, N-M0), 255 (1,5 М-СОСН 3)

208 (10,5 Z М-СОСН >-М02); 139 (26, 2 );

117 (18, 4 М-С„Н СЙСИ ), 91 (23, 8

М-С6Н СН2) i 43 (100, М-СОСН ) .

УФ A a HsOH HM/6/ 1 240 (16800 ), 290 (4000 ), 376 (35200 ) .

Целевой продукт представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета.

Новое соединение может использоваться в синтезе 1-метил-2-ацетил-З-фенил-5-нитроиндола, который мою жет использоваться при получении нейтролептиков бендиазепинового ряда.

Пример 4. Получение 2-ацетил-З-фенил-5-нитроиндола.

Нагревают при перемешивании в течение 3 ч (100ОС) смесь 18 г (0,61 моль) 2-h-нитрофенилгидразона-1-фенилбутандиона-2,3 с 36 мп уксусной кислоты и 36 мп концентрированной соляной кислоты. Охлаждают, осадок 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола отфильтровывают, промывают смесью гексан-изопропанол (1:1). Маточный раствор упаривают до половины первоначального объема, экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водо, сушат сульфатом магния, упаривают, получают дополнительное количество 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола. Общий выход

2-ацетил-3-фенил-5-нитрончдола

13, 2 г (783 ), т,пл. 239 — 240О C (из спирта ) ..

638053

Формула изобретения

m мН яО

Корректор Н. Буряк

Заказ 10461/2 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная, 4

Найдено, Ъ: С 68,21; 68,27; H 4,36;

4,44; И 9,83; 9,97

С ьН1дй 2 Оз .

Вычислено, %: С 68,56; и 4,31;

N 9,99, Масс-спектр М m/d 280 (100 ), 273 (М-Н){46%), mme 265 (М-CH ) (3<Фо) .

УФ Лм к СНзОН ну(Я): 294 (33000), 330 (10600).

Пример 5. Получение 1-метил-2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола.

К суспенэии 5,6 г (0,02 моль )

2-ацетил-3-фенил-5-иитроиндола в

56 мл ацетона прибавляют насыщенный раствор едкого калия (на приготовление раствора берут 5,6 г КОН ). К образовавшемуся темно-ыоричне ому раствору в течение 5 мин прибавляют по каплям 5,6 мп диметилсульфата и реакционную массу перемешивают при 2(3 комнатной температуре в течение

40 мин. Затем реакционную массу выливают в 200 мл ледяной воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 5,4 r (9 2% ) 1-метил-2-аце- 25 тил-3-фенил-5-нитроиндола, т.пл. 156156,5 С (из спирта).

Йайдено, Ъ: С 69,5; H 4,95; N 9,49.

С.ЦИ1 Н2 0 .

Редактор П. Горькова Техред Л.Пекарь

Вычислено, В: С 69, 38; Н 4 8;

N 9,52.

Масс-спектр: М г(е 294 (100% ), т/е 293 (М-Н ), 279 (М-СН ) (20% ) .

В качестве исходных продуктов для синтеза нового соединения 2-и-нитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2, 3- используются легл цоступное сырье-о -бенэклацетоуксусный эфир и и -ннтроанилин.

2-и -Нитрофенилгидразон-1-фенилбутандиона-2, 3 б н, н;б — бося в качестве промежуточного полупродукта в синтезе нейролептиков бенз— диазепинового ряда.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Глезер Г.A. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, изд. "Медицина", М., 1974, с. 151.