Способ получения оптически активных или рацемических простагладинов

 

© И С А Н Е ((((652889

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советскмх

Соцнаиистммески}}

PecnySwx (61)Дополнительный к патенту(22) Заявлено 04.09,75 (21)2170657/23-04 (5l) M. Кл

С 07 С 177/00

//А 61 К 31/18 (32) 25.09.74 (23) Приоритет (31) 27654/74 (33) Италия

Гевударстввн}}в@ квмвтвт.СССР па делам иэобрвтвнвв

N OTNP}(lTHII

Опубликовано15.03,79,6толлетень № 10 (53) УД 547.514

° 71.07(088,8) Дата опубликования описаниЯ18 03,79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы ,Кармело РандЬлфи, Ренато Пеллегата, Роберто Чезерани и Мария М. Узарди (Италия)

Иностранная фирма

"Карло Эрба С. и. А" (Италия) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЛИ РАБЕМИЧЕСКИХ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений класса простагланмнов, обладающих пенными фармакологическими свойств&миф

Использование известного способа кислотного т идролиза тетрагидропнраниловых эфиров простагландинов (1) йозволяет получать новые оптически активные нли ðaпев(тические просгагландины.

Бель изобретения — растпирение класса }а соединений, обладающих биологической активностью.

Цель достигается описываемым способом получения оптически активных или рапемических простагландинов }стимулы Х та

R3

6 О Ь 6

31 с б с с (сиг) -a8 а

I 5 пт где } — агом водорода, С, -С -алкил илн (ткагион щелочного металла, =-- - простая и

25 двойная связь, причем, когда под— подразумевается двойная связь, R -атом т водорода; . R и 1? вместе образуют оксогруппу, 2 при этом, когда под - -подразумевается простая связь, R< -оксигруппа, R< -водород и R -оксигруппа или карбоновая С„-С -ацилоксигруппа, или R u R вместе

2 образуют оксогруппу; один из R и ф -ozcarpyllna, a другой5 атом водорода;

R и R независимо друг от друга могут быть атомом водорода или С -С -ел(} 4 хилом, П =0, 1, 2, 31

Яа-Радикал — СН (Нв1

Г ФГ где }т} 1,2,3,4 или 5, Ж-СН -, агом кислорода, атом серы или R -1-адамантил 2-норбонил, 2-би3

t цикпо- (2, 2, 2) октил или 4-грет.-бутилциклогенсил, отличающийся reM, что оптически активное соединение или рацемическую

65 288 9 смесь соединений формулы !! он

%,ъ j — (f IIz) «> f 9 7 .Х !

$6 где  — Ст - или — Н= gХ вЂ” атом брома, хлора, йода, R, R7, R8 и VI имеют укаэанные значения, I S один из Ц и R -сксигруппа или тетрагидропиранильная или диоксанильная за- 35 шитная группа, связанная с цепью через эфирную группу, а другой из указанных радикалов - атом водорода, У -оксигруппа или одна из указанных защитных групп, присоединенных к 26 кольцу через эфирную группу, подвергают взаимодействию с реагентом

Виттига, включающим группу формулы — (СН ),„-COOR, где R — атом водооода или C„. -G<-алкил, в среде органического растворителя в присутствии основания при температуре от о

О С до температуры кипения растворителя, что дает соепинение формулы И!

ОК

Свиб — С вЂ” С вЂ” (нД вЂ” Re З5

5

rge Rf У, !4f R R< R7, R8 и ТТ

Т имеют укаэанные значения, которое в том

40 случае, когда Y-указанная защитная группа, и один из R и R5 — указанная защит-! ная группа, а другой - атом водорода, если необходимо, превращают в сложный эфир с образованием 9d,-ацилоксипроизводного

45 путем обработки соединения формулы Ш при помощи ангидрида или галоидангидрида соответствующей кислоты, а затем осуществляют диэтерификацию соединения формулы Ш посредством мягкого кислот50 ного гидролиза с помощью карбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, где Y- указанная защитная группа, и/или один из g и Р5 представляют собой

Т указанную защитную группу, а другой- во55 дород, или осуществляют диэтерификацию

90(.-ацилоксипроизводного соединения формулы !ТТ, в результате чего получают соепянени : формулы Х, me РТ-оксиГруппа, Н

Y — — — — -npocTaa связь, R -Водород и R—

2. з

-оксигруппа или аципоксигруппа карбоновой кислоты, имеющей 1 — 4 атомов углерОда, и Один из Q и !т > -oxcvrrpynrta а другой — атом водорода, или, при необходимости, окисляют 9сК-окисгруппу в соединении формулы !!! с помощью окислительного агента, такого как хромовый ангидрид, в среде серной кислоты при {-10)о 1

О С„ где У вЂ” указанная защитная группа и один из R и R — укаэанная защитная

/ группа, а другой — атом водорода, что дает соединение формулы 1У «oa

ТТ

Цб

f«2)« — 8 ТТ

6 7 где Я R, R., R и т! имеют указан6 ные значения, У - указанная защитная группа, II

fI один из R4 и R < †.радикалов - указанная защитная группа, а другой — атом водорода, которое в свою очередь деэтерифицируют в 11 — и 15 — положениях, получая соединение формулы Х, где — — — — простая связь, Й т -Оксигруппа и В < и R > Вместе образуют оксогруппу, либо соединение формулы I, где =- — - двойная связь, водород и R и R вместе образуют оксогруппу, а затем, если необходимо, осуществляют взаимодействие соединения формулы I, где Я - атом водорода, с основанием, в результате чего получается соединение формулы т, где Я-катион щелочного металла, или этерифицируют соединение формулы I, где R — атом водорода, в сложный эфир соединения формулы Х, где R - C -С., -алкил, или гидролизуют соединение формулы Х, где R-C Ñ -алф кил, с получением соединения формулы Т, где R-атом водорода, с последующим выделением:целевых. продуктов в виде оптически активных соединений или рацематов известными методами«

Леэтерификацию соединения формулы

ХУ проводят предпочтительно в условиях мягкого кислотного гидролиэа при 25о

38 С, для получения соединения формулы

Х, где — — — — одинарная связь, а для получения соединения формулы I, где — --.двойная связь, деэтерификацию проводят предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Этери: икацию

2889 б оксициклопентан-ld.-эганол- f-лакгол-3, 4 -бис-ТГФ-эфир, получаюг Gc-QA., 11с, 15R-гриокси-18.19,20-гринор-17-циклогексил-прост-5-ен-1 3-иновой кнс% лоты-l l, 15-бис-ТГП-эфир (И)-гринор-17циклогексил- 1 3, 1 4-дегилро-1 5-э пи-HI Р

-бис-ТГП-эфир). (3>= + 4 (СНСЕ ).

250 мг каждого соединения порознь растворяют в 12 мл ацетона и кипятят с

10 0,2 н. щавелевой кислоты (10 мл) в reчение 3 ч. Ацетон выпаривают и водную фазу экстрагируюг этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты для каждого продукта объединяют, сушат над сульфатом натрия, после чего в вакууме удаляют этиловый эфир уксусной кислоты.

Полученный продукт хроматографируюг на промытом кислотой силикагеле (12г), причем элюирующим растворителем служит мегиленхлорид, содержащий 15% этнлацетата и затем 20% этилацетага, что дает соответствейно 151 мг 5с-9 . 11о(.

15 Я-триокси-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-эн-13-иковой кислоты (Ю-гринцер-1 7-циклогексил-1 3, 14-дегидро-ПГР о ),(О(-3 )7 = +24,< ga sо=

=78 (в эгиловом спирте) и 142 мг 5 с-9с(„11 gC 15 Йтриокси-18, 19,2039

-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты (00-тринор-17-циклогек» сил 13 14 дегидро 15 эпиПГР у Ео 3р

+17,8 (в этаноле».

Пример 2. В сух тю камеру в агмосфере азота при 5-10 С при перемешивании добавляют раствор 2,66 г бромисгого трифенил- (4- карбоксибутил )-фосфония в 5 мл безводного ДМСО к суспензии в

ЛМСО карбаниона СН SOCH У, получен о 3 ного нагреванием при 60 С в течение Зч суепензии 0,365 г 80 /-ного гидрида натрия в 100 мл безводного ЙМСО. К темно-красному раствору илида затем добавляют 5 мл раствора в ДМСО 425 мг

5Р-(2 -хлор-3S-окси-4 (S, R)-мегил-5 -цикпогексил-пент-1 -транс-1 -енил )-2ф.4с(;диоксициклопентан-1ф„-этанол -лактол-3,4 -бис-диоксанилсвого(ДРОКС) эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной темпера, туре. После разбавления водой смесь экстрагируют этиловым эфирол для удаления грифенилфосфоксида. Эфирные экстракты

Н промывают оборотныл раствором разбавленной щелочи (0,5 н. гидроокисью наг5

R5 соединений форл улы I, где R-атом водорода, проводят предпочтительно путем взаимодействия с дназоалканом в среде инертного органического растворителя при комнатной гемпературе.

Гидролиз соединения формулы Х, где й-С С„ -алкил,проводят предпочтительно при йомощи гидроокиси щелочного металла, Пример 1, Суспензия 80% гидрида натрия (дисперсия в минеральном маоле) (0,48 г) в безводном диметилсульфоксиде (QMCO) (12 мл) нагревают в атмосфере азота при перемешивании и при

60 С вплоть до момента; когда прекрао щалось выделение водорода (примерно

3 ч). Перемешанную смесь метилсульфинилкарбанида СН SOCH охлаждают о при 5-8 С и обрабатывают кристаллическим бромидом грифенил-(4 карбоксибутил)-фосфония (3,42 г) и перемешивание продолжают до тех пор, пока это соединение полностью не растворится, Раствор с илидом оранжево-красного цвета: (С Н ) В -Р-СН() -(Сну)9 -Со з ем обраоатываюг раствором 5Р -(2 -бром3 6 -окси-5 -циклогексил-цент-1 -транс«

1 У t

-1 -енил) 2d, 4сС-диоксициклопенган- .

-1 Д=этанол- «лакгол-3 -4 -бис-ТГП

Ф с

-эфира (0,6г) в безводном 11МС0 (8мл).

После перемешивания в течение 10 1$ ч при комнатной температуре в атмосфере . азота реакционную смесь разбавляют

20 мл воды и |пелочную фазу повторно экстрагируют простым эфиром для удапения грифенилфосфоксида; эфирные экстракты объединяют, осуществляют промывку

0,5 н. раствором гидроокиси натрия и затем отбрасывают. Келочные промывки объединяют с первоначальной щелочной фазой, подкисляют до рН 4,8 и несколько раз эксграгируют смесью этилового эфира и пентана (1:1). Обьединенные органические экстракты промывают насьппенным (NH4 ) 50,, cymar над Na<504 и упа= риваюг досуха, в результате чего получист 0,55 г 5с-9d., 11с, 155-триокси-18, 19, 20-гринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13- лловой кислоты-11, 15-бис-тетрагидропиранилового (ТГП) эфира ((U-три нор-1 7-циклогексил-1 3, 1 4-.дегидро-ПГГ - 11,15-бис-ТГП-эфир), масло с о (о(— 7,8 ° При тех же самых Условиях, используя в качестве исходного соединения 15-эпимерный лактол, а именно, 5 Р- (2 -бром-3 R-оксн-5 -циклогекснл-пенг-1 -транс-1 -енил )-2 ОС, 40(, ди рия) и затем выливают. Объединенные водные шелочные фракции подкисляюг до рН 4,8 2 н. серной кислотой н эксграги7 65288 руют сл есью (1:1) пентана и этилового эфира.

Эти экстракты промывают вплоть до нейтрального рН и растворитесь выпариваюг, что дает 0,428 r 5с-9с(; 11с(-15 $ -гриокси-18, 1 9, 20-три:.ор-1 7-циклогексил-1 6 ($ R) метил-прост-5-ен-1 3иновая кислота -11, 15,-бис-llHOKC -эфира, 0,128 г этого продукта деацегелноуюг методом, описанныл к примере 1, что дает после хроматографирования HB промыroM кислотой силикагеле и злюирования сл есью СН С Р< -этилацетаг (70:30)

62 мг 5с-9aL, 11сС,15 5-триокси-18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-16 (8,К) -ме15 гил-прост-5-ен-13-иновая кислота или

Югринор-1 7-циклогексил-1 6 (5, Rgveo гил 13, 1 4дигидро-ПГ Fg,(а . ) 1,+1 3 .

Пример 3. В атмосфере инергно20 го газа к раствору охлажденного (примерно до 12-14 С) бромистого (трифенил-4-карбоксибугил)-ф сфония (3, l r) в llew CO добавляют раствор трет-бутилага калия (1, 58 г ) ° Пер емеши вани е ведут до тех пор, пока не получают сильно окрашенный раствор илида и затем добавляют 0,573г

5 Р- (2 -бром-3 5 -окси-4 cr -ме тил-5 циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил)-2d;>

4 а -диоксициклопентан — 1фзганаль- у— лактол-3 9, 4-бис-Т1 П-эфира, растворенного в минимальном количестве безводного QMCO. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем помещают в ледяную баню и разбавляют равным обьемом воды.

Шелочную водную фазу экстрагируют эгиловым эфиром, в результате его удаляют трифенилфосфоксид, Эфирные экстракты промывают оборотным 1 н. теиочным (hlaOH) раствором и затем выливают.

Водные щелочные фазы объединяют, подкисляк1т до рН и экстрагируют смесью этилового эфира и пентана (1:1), что дает 0,52 r 5с-9c(, 11с, 155-гриок- 4> си-18, 19, 20-гринор-17-циклогексил-16>-метил-прост-5-ен-13-иновая кислота-11,15-бис-ТТП-эфира. Раствор 0,25 r этого соединения в 6 мл гетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с 5 мл 0,2 н. щавелевой кислоты, ТГФ отгоняют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтрального рН насышенным раствором у сульфата"аммония, сушат и затем выпаривают растворитель. Остаток "хроматографируюг на силикагеле, прол ыгом кислотой (9г), причем элюирование ведут

9 8 смесью хлорисгый метиленэтилачегат (75:25), давая 120 мг 5с-9 3.-11сС, 1 5 Я -гриокси-18, 1 9, 20-гринор-1 7-циклогексил-1 6 S -ме тил-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты (Щ-тринор-16 $-метил-17циклогексил-13, 14-дегидро-ПГР ),(с -3 о I)

=+14 (в этиловом спирте), Пример 4. Следуя одной из методик, описанных в примерах 2 или 3, взаимодействием диметилсульфоксидного раствора илида трифенил-(4-карбоксибугил}-фосфонийбромида (6 моль) с 1 моль

3,4-бисацегалевого эфира (диоксанилового эфира или тетрагидропиранилового эфира)- -пактопа, вы бираемого из группы

2о(., 4о(,-диоксициклопентен-1о(.-зтанoл— -лактол; 5 - (2 -бром-3 Я -окси-4 5-метил-5,-циклогексил-пен г-1 -транс-1 -енил); 5 Р-(2i -бром-3 .Я -окси-4" R ìåтип-5 -цикпогексил-пент-1 -транс-1r ч / енил); 5Р (2 -бром-3 R-окси-4-б -метилас / М f:

-.5 -циклогексип-цент-1 -транс-1 -енин); г r

5 3-(2 -бреем-3 R-окси-4 R-метио-5 -uHKf с r логексил-пенг-1 -гранс-1 -енил), получают

11, 15-бис-ацеталевые эфиры (11, 15-бис-ПИОКС-эфиры и 11, 15-бис-ТГП-эфиры) соответствующих прост-ен-1 3-иновых кислот, которые затем деацегалируют, что дает соответственно 5с-9, 11сх, 15 $ -триокси-18, 19, 20- тринор— 17-циклогексил-16 5--метил-прост-5-ено

-13-иновую кислоту, сД 1 14 в (CHC ); 5с-9о(,, 11о ., 155-триокси-l 8, 1 9, 20-три нор-1 7-циклогексил-16R-метил-прост-5-ен-1 3-иновую кислоту, СС - р =+16 (СНС ), 5с-9с,(., 11, 15R-гриокси-18, 19, 20-тринср-1 7-цикло- гексил-165-метил-прост-5-ен-1 3-инояук кислоту,Гс(.1 д =+12 (CHCE ), 5с-9ñÑ, 1.1о4 15R-триокси-18, 19, 20-тринор-17-цикл огексил-1 6R-Метил-прост-5-ен-иноо вую киту, (Д.) „11 (СНСЕ ).

Пример 5. К перемешиваемому раствору илида, получаел,ого обработкой раствора бромистого трифенил (4-карбоксибутил)-фосфония (2,4 r) в безводном ДМСО (8 мл) 1,23 грет-бугилата о калия, охлажденного до 5-8 С в атмосфере инертного газа, добавляют 0,42 r

5 Р- (2 - бром-3 S окси-5 - (2 -норборнил)-пент-1 -транс-1 енил)-2сС, 4Ф--диоксициклопенган«l Ф.-эганаль- /-лакгол—.3,-4-бис-ДИОКС-эфира. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре смесь разбавляют 13 мл воды и после экстрагирования щелочного раствора этиловым эфирол1 с целью удаления трифенилфосфоокиси, прол.ывки зфир9 65 ных экстрактов 0,5 н. раствором гидрс окиси натрия и слива эфирной фазы, объединенные водные фазы подкисйяюг до рН-4,6. При последующей эксгракции этиловым эфиром-пенганом (1:1) получают

0,39 г .5с-9сС, 11с „159-триокси-18, 1 9, 20-тринор-17- (2 -норборнил )-прост-5-ен-13-иновая кислота-11, 156-бис-QNOKC-эфира . 100 мг этого соединения диацеталцруют в ацетоне 0,2 í. щавеле-,, . вой ккслотой, что дает 48 мг QD-гринор-17 (2 -норборннл)-13, 14-дегидро-ПГР

fK3 ) =+19 (этанол).

Пример 6. Суспензию 0,48 г

80У-ного гидрида натрия в 12 мл ДМСО нагревают в течение 3 ч в безводных условиях в атмосфере инертного газа при о

60 С, причем нагрев продолжают до тех пор, пока не прекращается выделение во- дорода. В резульrare получают раствор СН 60СН в ДМСО. Эгог раствор охо лаждают до 0-5 С и к нему добавляют

3,5 г бромисгого трифенил-(4-карбокси бугил)фосфоння. Раствор перемешивают до получения раствора илида насыщенного красного цвета. К нему затем добавляют 0,37 г 5 3-{2 -бромЗ 9-окси. -5*- (2 -тетра-гидрофурнл )-пест-1 -трано-1 -енил)- 2с(,,4г(.- диоксицикло. пейтан-1с(эганаль-g-лактола, растворенного в

4 мл безводного ДМСО. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой и повторно экстрагируюг эгиловым эфиром дпя отделения трифенилфосфоксида, Обьедннэн-. ные эфирные экстракты промывают щелоч» ным раствором и затем сливают. Водные щепочные фазы объединяют, подкисляют до рН-4,6 серной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром/пентаном (1:1) °

Полученные органические экстракты объе-. диняют, промывают до нейтрального рН сульфатом аммония, сушат и упаривают досуха, Остаток хромагографируют на силикагеле, обработанном кислотой (15 г), с использованием в качестве элюирующей жндкости хлористого метилена-этилацетага, что дает 0,26 r 5c-9Ы,, 11сЖ, 15Я-гриокси-1 8, 1 9, 20-три нор- 1 7- (2 -те трагидрофурил)-прост»5-ен-13-иновой кислоты/ю грин ор-17- (2 -геграгидрофурнл)»

-13, 14-дегидРо-ПГР /, Pg,) =28о (эта

9 нол). Следуя той же мегоднке, но исполь зуя в качестве производного лакгола 5(.}-(2 бром-3 5 --окси-5 - (2-теграгидро тиофенил )-п ен т- 1-транс- 1 -енил ) -24„4giL2889 1О

-диокскцикпопенган-1%-уксусная кислога.- -лакгол, получают Qp-гринор-17(2 -тетрагидротиофенил)-1 3, 14-дегидро- g, (.с Зр 25 (этанол), $ П р и ь е р 7 Следуя описанной в примере 1 методике, по реакции 0,3 r гидрида натрия (BC%-ной дисперсии в минеральном масле) с 9 мл ДМСО получают карбанион СК > ЯОСН, который затем

i@ реагируют с 2,2 r трифенил (4-карбокснбутил)-.фосфоний-бромидом, д авая илид.

Раствор последнего охлаждают до 10о

12 С и к нему в атмосфере аргона добавляют 520 мг, 5 Р-(2 -бром-3", -окси-5 (2-бнлинло f 2:2,2}ангел)-пенг-l Э

-транс-1 -eHHn)-2, 4 д(.-диоксициклопен тан-1с -эrанальлакгол 3;4-био-ДИОК(-эфира. Смесь перемешивают в течение 2ч и затем разбавляют 15 мл воды. Затем осуществляют экстракцию смесью бензола и этнлового эфира (соотношение 7:3), прн которой удаляют трифенилфосфоксяд. Органические экстракты промывают О,6 н. раствором гидроокяси натрия и выливаю, а щелочные водные фазы объединяют и подкисляют до рН-4,6 я затем экстрагируют смесью эфира и пенгана (1:1). Объе-: диненные опрганические экстракты промывают до нейграЛьного рН насыщенным раствором сульфата аммония, сушат и упаривают досуха. Получают 0,48 r 5c-9, 11а4 15 5-гриокси-18, 19,20-тринор-17

{2 -бел испо (2, 2, 2} -онгнл) проог-5-ен-13-иновой кислоты-1 1, 15-б ис-ДИОКСэфира.

0 25г этого соединения кипятят с 10 мл . ацетона и 8 мл О, 2г н. лимонной киСло тые спетой отГоняют в вакууме и остаток

40 экс трагируют эгилацета том. Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтрального рН, суШат "над сульфатом натрия и упарйвают досуха. Остаток хромагографируют на сил}щагеле, обработанном киолотой, и элюируют смесью циклогэксана

-этилацетата, что дает 0„11 г(.д-тринор-17-(2 -бицикло f 2,2,2 ) рктил)-13,14-дегидроПП,, сД у40 (этанол) .

Аналогичным образом, используя . в asЭ

® честве исходных один из.3, 4-бис»ацеталевых эфиров f лакголов, перечисленнйх ниже: 5)о-(2 -бром-3 -окси-5 циклогептил-цент-1-транс-1 -енил)-2d„

4й.-диоксициклопенган-1сКэтаналь- ) 5 пактол; 5 $-(2 -бром-Э 5-оксн-5 -(1 -адамангнл)-.пенг-l -транс-1 енил), 5 3— (2 -бром«З Я -окси-5 - (4 -грег-бутил-циклогексил)-пенг-1 -транс-1 -енин;

11 65288

5 P-(2 брол1-3 5-окси-6 -циклогексил-гекс- 1. -транс-1 -епил );

5 + (2 -бром-3 5-окси-4 -пиклогексил-буг-1 -транс-1 -ежил);

5 Р- (2 -бром-3 g -окси-4 -циклопен- $ гил-буг-1 -транс-1 -енил );

5 P- (2 -бром-3 б -окси-5 -циклопропил-.;e«r-1 -транс-1 -енил );

5 Р- (2 -бром-3 5 -окси-5 -циклопенгил-пент-1 -транс-1 -енил); 10

5 Р- (2 -бром-3 S -окси-4 -метил-5 Ф

-циклопенгил-пент-1 транс-1 -енил)»

5 Р- (2 -б ром-3 Я -окси-4 - (1 -адамангил)-бут-1 -транс-1 -енил) получают

ll,15-бис-ацеталевые эфиры (11,15- И

-бис-ДБОКС-эфиры и 1 1, 15-бис-ТГП-.

-эфиры) соответствующих прост-13-иновых кис»тот, которые затем девцеталируют, что

aper следующие свободные кислоты; 5с9А,, 11а(,,158 -триокси-18,19,20-тринор-N

-1 7-циклогептил-прост-5-ен-1 3-иновую о кислоту, (сС3 . +22 (в этиловом сгирте), 5с-9 <<, 1 1сМ., 15 б-триокси-18, 19, 20 тринор-17-(1 ядамантил )-прост5-еи

-13.-иновую кислоту, 5*3> =+19 (СН )Сб

5с«9А, 1 1оС, 1 5 3 -три окси-1 8, 1 9,20-гринор 17«(4 трет-бутил)-циклогексил прост-5 ен-13 иновую кислотуЩ j, = +26,5 (этанол); 5с»9А, 11$, 155

-триокси-19,20-динор-18 циклогексил-. прост5ен - 13-иновую кислоту; ((1

+18> «с(3 о =+ 44 (в зтиловом спирте), Gc-9+ 11,> 15 ;-триокси-l 7, 18, 19, 20-гегранор-1 6-циклопентилпрост-5-ен- 1 3-иновую кислоту К3 = 19 (в эгиловом спирте), 5с-9с(., 0

11 с(., 15 Ü -триокси-18, 19, 20-тринор.-17-циклопропил-прост-5-ен-иновую кислоту, (ф. j> (-21 (в этиловом спирте), 5с-90(, 11с, 155-триокси-.18,19,20три нор-1 7-циклопе нтил-прост- 5-е н-1 3о

-иновую кислоту «с р=+20 (в этило. вом спирте), Sc-9п(, 11ц(, 155-триокси-18 19 20-тринор-17-циклопенгил»

Щ

-l6R-метил-прост-5-ен-13-иновую кислоту,gd„3>= 29 (СНС2 ), 5c-9, 1М, 15 S-гриокси-17, 18, 19, 20-тетранор-16 (1 -адил.антил )-прост-5-ен-1 3-иновую кислоту, с(,3 ) +21 (СНС Р ), Пр Им ер 8. Раствор 0395r

5 J3- (2 -хлор-3 5 -окси-4 g -метил-5 -циклопентил-пент-1 -транс-1 -енил)-2с(,, 4/",(.-диоксициклопенган-1ф.-эганаль- —

-лвктол 3, 4-бис-ТГП-эфира в 4 мл

ДАССО реагирует с раствором илидв, полученного способом, описанным в примере 1, исйсльзуя в качестве исходных веществ

0,34 г гидрида натрия (80%-ной дисперст 12 сии в минеральном масле), 9 мл ЛМСО и

2,4 r бромистого грифенил-(4-кврбоксибу-тил)-фосфония. Реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч при комнатной о температуре и в течение 2 ч при 38 С.

Затем смесь охлаждают и разбавляют

13 мл воды, зксграгируют смесью бензола и этилового эфира (70:30) для удаления грифенилфосфоксида. Органические экстракты промывают 0,8 н. раствором гидроокиси натрия и выливают. Водные шелочные фракции объединяют, подкисляюг до рН-4,6 и экстрагируют смесью эфира.и пентана, в результате чего получают

0,34 г 5с-9<т(, 11с, 155-триокси-18>

19, 20-гринорциклопентил 16 5-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты, 11, 15-био-ТГП-эфира.

Леацеталированием О, 17 r указанного соединения в тетрагидрофуране-О, 2 н, ц.авелевой кислоте получают 98 мг OD-тринор-1 7-пиклопентил-16-метил-1 3, 14-део гидро-TII F - (g =+16 (в зтиловом

2 о>,. спирте). о

Пример 9. При температуре 40 С в течение 2 ч нагревают раствор 0,34 r

5 Р- (2 -бром-3 5-окси-5-циклогексилпент-1»»транс-1>-енил)-циклопентан-2/:т„

4<-диокси-1-<-зтвналь- f -лактона в

5 мл триметилортоформиага и 25 мл бензола с 1,9 г пара-толуолсульфокислоть|.

Затем добавляют 30 мг безводного карбонага калия и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего массу переносят в разделительную воронку, промывают 8 -ным кислым углекислым натрием и водой до нейтрального рН, сушат и упвриввют досуха, . Остаток 5 Р-(2 -бром-3 5- окси-5 -циклогексилпенг-1 -транс-1 -енил ) -циклопентан-2ц(., 4/-.(-диокси-1 К-эганаль-j -лактолметилбвого эфира тщательно сушат и растворяют в 3 мл QMCO. Полученный раствор добавляют к раствору

150 мг грет-бутилвта келия в ДМСО.

Спустя 3 ч после выдержки при комнатной температуре реакционную массу разбавляют водой и зкстрагируют серным эфиром, что дает 0,24 r 53-(3,-окси-5-цикпогексил-пент-1 -инил)- циклопентан-2о ., 4сСдиокси-l ф;этанвль- f-лактолмегилового эфира, который после девцеталироввния ацетоном и 0,2 н. щавелевой кислоты (10 мл и 8 мл соответственно) кипячением с обратным холодильником в течение 2 ч дает 0,24 r 515- (3 -окси-5-диклогексил-пенг-1 -инил )-циклопентанналь- Я -лактолметилового эфира. Указанное соединение деацеталируют гетрагидрофураном (ТГФ) и 0,2 н. щавелевой кислотой-. при кипячении с обратным холодиль-, ником, в результате чего получают 0,24r свободного лактола, который затем реагирует с 2,5 мол. экв, илида-5-грифенил(4 карбоксибугил)фосфонийбрамида в

QMCO, что дает после хромагографирова,ния. на силикагеле, промытом кислотой, О, 21 гЮ-гринор-17-циклопентил-13 14 о

I дегидро-ПГ ).оС3 > = +20 (в этиловом спирте).

Прим е р 11, К раствору 0 52 г

Qu -тринор-17-циклогексил-13, 14-дегидро-ПГГ -1 1, 15-бис-ТГП-эфира в 1,5 мл гексаметилфосфортриамида, предварительно перемешаниаго в течение 1 ч с 0,09мл

50%-ной гидроокиси натрия (вес/объем), добавляют 125 мг 1-бромпропана, После дополнительного перемешивания в течение

6 ч при комнатной температуре смесь разбавляют четырьмя объемами воды, экстрагируют эфиром и эфирный экстракт промывают водой вплоть до нейтрального рН и упаривают, что дает 0,51 r @ -тринорцикпогексил-13, 14-дегидро-ПГГ „11, 15,-бис-ТГП-эфир пропилового сложного эфира (оД - 6 (CHCf ), В соответствии с этой же методикой, используя в качестве исходного соединения один из бис-ацеталевых эфиров, соответствующих примерам 1-10, по реакции с подходящими алкилгалогенидом или алкилсульфатом получают соответствующие сложные эфиры.

Пример 12, Приготовленный в со отвегсгвии с методикой примера 11 раствор в ацетоне сложного эфира 9сС, 1 аС, 15 5- триокси-EU-норпрост-5-ен-13-иновой кислоты 11, 15,-бис-ацеталевого эфира (например, раствор 0,15@i-тринор-17циклогексил-13, 14-дегидро-ПГР -11, 15

-бис-ТГП-эфир-пропилового слож його эфира в 10 мл ацетона)кипятят с обратным холодильником с 0,2 н, водной щавелевой кислотой (8 мл) в течение 1,5 ч. Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу повторно экстрагируют эфиром. Объединенньге органические слои промывают вплоть до нейтрального рН, сушат и упариваюг досуха, что дает соответствующие алкиловые эфиры 9W, 11сС, 155-гриокси-(ю-норпрост .5-ен-13-иновой кислоты после хромагографической очистки на силикагеле с Использованием смеси метиленхлорида и этилацегата (80:20) в качестве эпюирующей жидкости.

13 652889 14

-2 1о(.-диокси-1Д. -этаналь- g лакгола.

Раствор этого соединения в QMCO объединяют с раствором илида бромисгого трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфония, при- 5 готовленного из гидрида натрия (80%-ной дисперсии в минеральном .масле, 150 мг), 5 мл QMCO и 1,1 г бромисгого трифенил- (4-карбоксибугил)фосфония. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и 0 затем разбавляют водой. Трифенилфосфоксид экстрагируют этиловым эфиром и экстракт промывают. 0,8 н. раствором гидроокиси натрия. Объединенные щелочные фазы подкисляют 2н. серной кислотой до рН-4,8 и экстрагируют смесью этилацетата и пенгана(соотношение 1: 1).

После пропускания через силикагель, обработанный кислотой, получают 0,21 г (D-тр инор-1 7-циклогексил-1 3, 14-дегидРо-ÏÃ,ДС1„=+23,9 Г<1

=78,1 (в этиловом спирте).

Пример 10. В течение 1 5 ч кипятят с обратным холодильником смесь из 0,58 r 5 Р (2 -хлор-3 9 -окси-5 -циклопентил-пент-1 -транс-1 -енил )-2 (., 4 о(диоксициклопентан-1<;(.-этаналь- "

-лактол-3, 4- бис-ДИОКС-эфира, 8 мл ацетона и 8 мл 0,2 н. щавелевой кислоты. После испарения ацетона в вакууме и экстрагирования этилацета том получают

О, 36 г 5 P - (2 -хлор-3 5 -окси-5 -циклопентил-пент-1 -транс-1 -енил )-2сф.,4СХ диоксициклопентан-1б(--этаналь =пакт(ла. Обработкой 3 мг пара-голуолсульфокислоты в бензоле и 3 мл метилоргоформиага при условиях, описанных в примере 10, получают 0,34 r лактолметилового эфира.

Раствор 90 мг 80%-ной суспензии

49 гидрида натрия в минеральном масле в

4 мл QMCO нагревают в атмосфере азоо га до 60 С и выдерживают при этой температуре 3 ч вплоть до полного прекращения выделения водорода. К охлажденному раствору так щ образом полученного карбаниона СН вЂ” S0-СН < > добавляют

3 раствор лакголметилового эфира в 1,5 мл

QMCO, Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем о

2.ч при 40 С,. охлаждают и разбавляют водой. Полученную массу экстра, ируют серным эфиром. Органическую фазу промывают вплоть до нейтрального рН, сушат и растворигель удаляют испарением, в ре зультаге чего получают 0,29 r 5P(3 5 -окси-5 -циклоп ен гил-не н г- 1 -и нил )-циклопентан-2й, 4с(диокси-1сх.-эта15 65288

Таким способом готовят О, 95 мг пропилового эфир a(6-три нор- 1 7-циклогексило

-13, 14-дегидро-ПГГ (с(.) =+19 (в

O)SC e ) °

Пример 13. Раствор 9с:{, 11о(., 5

15 Q-триокси-(6-норпрост-13 -иновая кислота-1 l, 15-бис-ацеталевого эфира (как, например, О, 28 гcg-тринор-17-циклогексил-13, 14-дегидро-ПГГ (-11, 15-бис

ТГП-эфира) в 1,8 мл безводного пириди- 10 на, обрабатывают 145 мг пропионового ангидрида в течение 10-15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь раз» деляют между этиловым эфиром и 30%ным водным раствором лимонной кислоты.

Органические фазы объединяют промывают до нейтрального рН и упаривают до« суха. Полученный бф., 11сС, 15-триокси-0tj-норпрост-13-иновая кислота-1 1, 15-бис-ацеталевый эфир-9-ацилокси (напри мер, (-тринор-17-циклогексил-1 3, 14-дегидро-ПГГ„-9-пропионат- 11, 15-биоТГП-эфир) деацеталируют в смеси аггегона .и 0,2 н, щавелевой кислоты и экстрагируют этилацетатом. Продукт реакции

25 хроматографируют на силикагеле, обработанном 10,г кислоты, элюируют смесью циклогексана и серного эфира, что, дает

9 >(, 11@С, 15 5-триокси- Ю-нор-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты«9-ацилокси (напрймер.„185 мг Ои -тринорциКлогексил-

-1 3, 14-дегидро-ПГ W „-9-пропиоиата)

<<3 =+ 1 (Снсй ).

Пример 14, Раствор 0 36 г пропилового эфира 5с-9д(„11 Д., 155 -три3$ окси-l8, 19, 20-тринор-17-циклогексилпрост 5-ен-13-иновой кислоты-l l, 15-бис-ТГП-эфира в 18 мл ацетона охлаждают до (-15) С и затем обрабатывают о

0,8 мл реагента Джонса, вводимого в течение 4 мин. Температура реаквионной, смеси повышаетея до (-10)-(-8) С, и смесь выдерживак. т при этой темперагуре

20 мин. После разбавления бензолом (108 мл) органическую фазу повторно промывают насыщенным раствором сульфата аммония вплоть до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха, что дает 0,35г пропилового эфира 5с 3-оксо-11с(,, 158

-диокси-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты-l l, 15-био-ТГП-эфира.

Pacrsop названного неочищенного продукта в ацетоне (15 мл) деацеталируют о обработкой в течение 8 ч при 38-40 С водным 0,2 н. раствором щавелевой кислоты (16 мл). После удаления в вакууме ацетона водную фазу кстрагирук>т серным

9 16 эфиром Объединенные экстракты (эфирные) промывают вплоть до нейтрального рН, сушат и упаривак>т досуха, Остаток 0,34г хроматографируют на силикагеле, обработанном кислотой, причем элюирук>шим растворителем служит метиленхлорид и смесь метиленхлорида и этилацетата (80:

:20), что дает О, 21 г пропилового эфира 5с-9-оксо-1 1 К, 15 g-диокси-18, 19, 20-тринор-1 7-циклогексил-прост-5-ен-l 3-иновой кислоты Ю-тринор-1 7- циклогексил-1 3, 14-дегидро-ПГГ -пропиловоо го сложного эфира, а(.3 ) = -45 (CHC83.).

Пример 15.Раствор 0,3г 5с-9,, 11ф, 15 Я-триокси-18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-16 (9, R)-метил-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты-1 1, 15-бис-ДИОКС-эфира в 12 мл ацетона охлаждают до о (-15) С и к нему добавляют по каплям реагент Д конса. Реакционной смеси дают о нагреться до (-10) - (-8) С и выдерживают при этой температуре 20 мин, а затем разбавляют 50 мл бензолв Бензол промывают повторно 30О/о-ным сульфатом аммония до нейтрального рН, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, что дает 0,3 r 11с, 15 5-диокси-18,19,20тринор-17-циклогексил-16 ($, й)-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 11, 15-бис-LNOKC-эфира. Раствор О, 15 r .ýòoãî соединения в 10 мл ТГФ, обрабатывают

12 мл 0,2 н. щавелевой кислоты в течео ние 7 ч при 38 С. ТГФ удаляют в вакуо уме (температура водяной бани 40 С) и водяную фазу экстрагируют этилацетатом

Объединенные органические экстракты промывают до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, обработанном кислотой, с использованием в качестве злюируюшей жидкости СН С6 -этилацетат (80: 20), что дает 85 мг 3-цио-9-оксо-1ЪМ„155диокси-18, 1 9, 20-тринор-1 7-циклогексил-1 6- (. 9, R ) -метил-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты/ -тринор-1 7-циклогексил-16 (R, 3 ) -метил-1 3, 14-дегидро-ПГЕ, (с(3

= -48 (в зтиловом спирте/.

Пример 16. К раствору 0,15 r

5с-9 ., 11 с(., 159 -триокси-18, 19, 20-тринор-1 7-циклопентил-прост-5-ен-13- иновая кислота 11, 15 бис-ТГП-эфира (как и в примере 8) в 6 мл ацетона, охо лажденного до (-12) С, добавляют при перемешиввнии 0,3 мл реагента Джонса.

После пятнадцатиминутной выдержки при (-10) С раствор разбавляют 80 мл бензоле. Органическую фазу промывают насыщенным раствором сульфата ar .мония

652889

Пример 17.025г5c 9+, 11 с(, 15R-триокси-l8, 1 9, 20-тринор-1 7-циклогексил-1 6 Я -метил-прост-5-ен-13-иковой кислоты 11, 15-бис-ТГП-эфира окисляюг в ацетоне реагентом Джонса, что дает соответствующее 9-оксо-производное. Последнее деацетилируюг ацетоном 0,2 н. и;авелевой кислотой при о

38 С и после хроматографирования на силикагеле, обработанном кислотой, получают 0,11 г 0D -тринор-17-циклогексил-1 6 Я -метил-15-эпи-1 3, 14-дегидро-ПГР.2 ggC)>= — 41 (в этаноле}. °

П.р и м е р 18. Используя в качесрве исходного реагенга один из 11,15-бис- ацеталевых эфиров (11, 15-бисДИОКС-эфир, 1 1, 15-бис-ТГП-эфир } 9сС, liat., 15 S или 9о „, 11с(.„152-гриокси-прост-5-ен-13-иновой кислоты, взятой либо в виде свободных киспот, либо в виде сложных эфиров, описанных в примерах 1-8 и 11, и следуя методике, описанной в примерах 14-17, окислением в ацетоне реагента Джонса получаюг соогвегсгвующие (свободные ипи превращенные в сложный эфир 9-оксо-прост-13-иновой кислоты, 11, 15-бис-ацегалевые простые эфиры, 11, 15-бис-ДИОЕС-эфир или 11,15-6ис-ТГП-эфир, ксгорые затем деацегалируют в соответствии с методами, описанными в предшествующих примерах, что дает:

OU-тринор-17-циклогексил-13, 14-дегидро-ПГЕ, f

17 вгщогь до нейграль .oro pH, cymar .над сульфатом магния и угариваюг досуха.

Facreop полученной 5с-9-оксо-11, 15 5-диокси-18, 19, 20-гринор-17-циклопенгил-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты

11,15,-бис-ТГП-эфира в ацетоне (8 мл) деацегилируюг взаимодействием при 38 С

0,2 н. щавелевой кислотой (9 мл). Ацетон вытягивают во вращающемся вакуумном испарителе и водную фазу эксграгируют серным эфиром. Обьединенные эфирные экстракты промывают вплоть до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния и упариваюг досуха. Остаток (0,13г) .хроматографируюг на 1,5 r силикагеля, обработанного кислотой, используя в качестве элюирующего растворителя хлористый мегилен-этилацетат (80:20), в результате получают 56 мг(у-гринор-17-циклопентил-13, 14-дегидро-ПГР (+j > = - 1 (в эганоле).

18 и -три нор-1 7-циклогексил-1 3, 1 4-де о гидро-l 5-эпи-ПГЕ (. 3 = — 47 г

С2&1БОН);

Ж-тринор-17-циклогексил-16 (g Г ) „o

% -метил-13, 14-дегидро-ПГЕ2 (oL) = -42 (этанол);

ИЭ-гринор-17-циклогексил-1 6 S -- м.ео гил-13, 14-дегидро-ПГŠ— f g -M3

2 (этанол);

10 ((3-гринор-1 7-циклогексил-1 6 R-метил-13,14-дегидро-ПГЕ l = 41

{эганол)

{Щ-гринор- 1 7-циклогексил-1 6 5 -метил-13 14-дегидро-15-эпи-ПГЕ f >

» =- 1 (C2Í ОН);

И -гринор-1 7-цйклогексил-1 6 R-метил-13, 14-дегидро-15-эпи-ПГЕ о 2 1)

= -42, 1 (эганол);

Qu-тринор-1 7- {2 -норборнил )- 1 3, 14дегидро-ПГЕ, () > =42,5 (этанол);

СО-тринор-1 7-(2 -теграгидрофурил)—

13,14-дегидро-ИГЕ, ГсСЛ = 39,6 (этанол); (В-гринор-1 7-(1 -адамантил)-13, 14о

45 дегидро-ПГЕ, й.1 3 = -48 {этанол); (й-тринор-1 7- (2 -бицикло/2, 2, 2/окгил)-13-14-дегидро-ПГЕ, с(„3 = 46

2 этанол) „

GU-тринор-1 7-цикпогепrил-1 3, 14-.

-дегидро-ПГЕ, (сД33= — 46 (эганол); о (Я-гринор-1 7- (4 -грег-бугилциклоо гексил)-13 14-дегидро-ПГЕ t+g = -43

1 (эганол);

QU --гринор-1 -nmnonponmn-1 3, 14-де3$ гидро-ПГЕ, pc(g 13 —— 51 (этанол );

СО-тринор-1 7-циклопенгил-1 3, 1 4о

-дегидро-ПГЕ, (сС3 =-46 (эганол);

00-тринор-17-циклопентил-1 6 б—

-метил-13, 14-дегидро-ПГЕ,, о .)

40 о

=-48 (этанол);

И)-гринор-1 7-циклопенгил-1 6R-метил-l 3, 14-дегидро-ПГЕ, oC) > =-40 о (этанon);

Q3 -тетранор-16-циклогексил-1 3, 1445 дегидро-ПГЕ, f+g >= — 41 (эганол); о

Q3-гетр анор- l 6-циклопе нтил-1 3, 1 4о

-дегидро-ПГЕ„, fo(g y = -39 (эганол);

<р-гегранор-1 6- (1 -адама нгил )-1 3 о

14-дегидро-ПГЕ, (с(.1 ) = — 43 (эганол) (р -динор-18-циклогексил-1 3, 14-дегидро-ПГЕ, оД = -41 (эганол) .

Все эти соединения отличаются наличием полосы поглощения 9-оксо-группы при 1745 см" в инфракрасном сгекгре.

Пример 19. Раствор 0,3 r метилового эфира 5с-9-оксо-11 с{,, 15 5-диокси-1 8, l 9, 2 0-тринор- 1 7-ци клог ексилпросг-5-ен-13-иновой кислоты 11, 1519 6528

-бис-ТГП-эфира в 40 мл ацетона и 50 мл

0,2 н. раствора в воде щавелевой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу экстрагируют диэтиловым 5 эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывак>т вплоть до нейтрального рН, сушат и эфир выпаривают в вакууме, в результате чего после хроматографирования (циклогексан-серный эфир) получаюТ

0,12 г метилово>о эфира 5с-15 "окси-9-оксо-18, 19, 20-тринор-1 7-циклогексил-прост-5, 10-1 3-диен-13-иковой кислоты (сОтринор-17-циклогекисл-13, 14-aerHgpo-ПГА ), в форме масла, поглоИ щающего в ультрафиолетовой области спектра при 221 ммк, в форме раствора в метаноле, масс-спектр: M+ th)/В 386;

-M+- Н 0 е(Е368.

0D-тринор-17-(4 -трет.-бутилцикло35 гексил)-13,14-дегидро-ПГА; М -Н 0

+ гй/е 424;

g 2 а)-тринор-17-циклопропил-13, 14-дОГидро-ПГАу

N+ Í О vn/e 326;

GD- тринор-1 7-циклоп ен тил-1 3, 1 4 -дегидро-ПГА, .

М -Н 0 w/е 354; сЮ-тринор-17-циклопентил-16 Я-метил-1 3, 14-дегидро-ПГА, М -Н 0 n>/е 368; аИ- три нор-1 7-циклоп ен тип- 1 6Я-метил-1 3, 14-дегидро-ПГА

М+ Н2 0 tn/е 368; (ю-тетрапор-16-циклогексил-1 3, 14дегидро- ПГА <, М -Н 0 n>/е 354; (д-тетрацор-16-циклопентил-13, 14-дегидро-ПГА д,.

M+-Н 0 nt/е 340

QD-дино; — 1 8-циклогексил-1 3, 14-дегидро-ПГА .

М+ -H 0 р /е 382. (Пример 21. Следуя методике примеров 19 и 20, деацеталируют 5с-9- 45

-оксо-прост-5-ен-13-иновой кислоты 1 1, 15-био-ацеталевые эфиры (как свободные кислоты, так и сложные эфиры) примера 18, причем реакцию ведут при температуре кипения с обратным холодильнио ком (65-70 С) в присутствии ацетона-О, 25 н. водной щавелевой кислоты, что дает сложные эфиры и свободные кислоты слг. Дующих соединений:

Пример 20,Раствор 0,4г 5с-11 К . 159 -диокси-б-оксо-18, 19, 20триыор-1 7-циклопентил-1 6 5 -Me rmn -npocr-5-ен-13-иновой кислоты 1 1, 1 5-бис-ТГП-эфира в 40 мл ацетона кипятят с обратным холодильником с 40 мл

0,25 н. щавелевой кислотой в течение

6 ч, Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу повторно экстрагируют серным эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором сульфа та аммония и сушат, что дает после разделения методом тонксслойной хроматографии на силикагельной пластине (с использованием в качестве элюирующей жидкости смеси бензол-этилацетатуксусная кислота в соотношении 130:

:24:6), Gc-,15 5 -окси-9-оксо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 9 -метил-прост-5, 10-диен-1 3-иновую кислоту лхасс спектр: M+ N/å 372; М+ -Н 0 гп/е 354.

٠— гринор-17-циклогексил-1 3, 14дегидро- ПГА

М -Н О (и/е 368;

89 20

Ж-гринор-17-циклогексил-13, 14дегидро-16.-эпи-ПГ А

М+-и оe/e 368;

uU-гринор-17-циклогексил-16 (g, К)-метил-13,14-дегидро-ПГА, N+ -Н 0

ttt/e 382; ц -тринор-1 7-циклогексил-1 6 g -метил-13, 14-дегидро-ИГА; М -Н 0 tn/е

382:

К)-тринор-1 7-циклогексил- 16 R-метил-13,14-дегидро-ПГА; N+-Í 0 т/е

382; д -тринор-17-циклогексил-165 -ме тил-13, 14-дегидро-15-зпи-ПГА; М -H 0 .+

N/е 382;

2Ф 2 (р-тринор-1 7-циклогексил-1 6В-метил-13, 14-дегидро-15-эпи-ПГА; M+-H 0 уп/е 392;

ИИ-три нор-1 7- (2 -норборнил ) -1 3, 1 4дегидро-ПГА;

М+ -Н 0 rn/е 380;

\ ц)-тринор-17 (2 - тетрагидрофурил)-1 3, 1 4-дегидро- ПГА <, M+-H 0 n>/e 356;

gp-тринор-1 7- (2 -бицикло/2, 2: 2/ октил)-13, 14-дегидро-.ПГА;М. -Н 0 rn/е

394:

GU-тринор-1 7-циклогептил-13, 14-дегидро-ПГА, М+-Н 0 п/е 382;

21 652889 22 и з о б р е r е н и я Y -оксигруппа или одна из укаэанных защитных групп, присоединенных к кольцу через эфирную группу, подвергают взаимодействию с реагентом Вигтига, включающим группу формулы - (СН ) — C00R, где R — атом водорода или С -С -алкил, » 4. в среде органического растворителя в

6OOm присутствии основания при температуре о от 0 С до температуры кипения растворителя, что дает соединение формулы Ш

Формул а

Н т (CH2)n 6

1. Способ получения оптически активных или рацемических простагландинов формулы Х

Е5

К» 36 10 g 3

6=-в — E — (— (Сн,j„— 3, 1 5 - и 7 где g - агом водорода, С «С -алкил

4 ипи катион щелочного металла, 1$

= - яровая ядя двойная овявь, причем, когда под — -- — — подразуме- вается двойная связь, 1 -атом водорода:

R u R вместе образуют оксогруплу, при этом, когда под — — — — подразуме- 20 вается простая связь, g -оксигруппа R

4 9 2 водород и Б -оксигруппа или карбоновая .

С4-С4 -ацилоксигруппа или Р и Р вместе образуют оксогруппу;

2 3 один из Q+H R -оксигруппа, а другой - 25

% атом водорода;

R< и и независимо друг от друга могут быть атомом водорода или С - С -алкилом

4 и- 0,1,2 или 3; 30

R - радикал — СН (СН2 ) Ф гдето- 1,2, 3,4 или 5, 5 СН,атом кислорода, атом серы или R< — 1-адамангил, 2-норборнвт, 2-бицикло (2, 2, 2)-окгил-или 4-трет-бутилциклогексил, отличающийся тем, что опти1 чески активное соединение или рацемичь-— скую смесь соединений формулы II

0Н

»

Вц. Rg в — c — — («H — s

Ъ, Ъ

Ц7

50 где В- -СС вЂ” или — СН= С

Х агом брома, хлора,, йода, R@ Ä R>, К и fl имеют указанные значения, один иэ R4 и Rg -оксигруппа или теграгидропиранильная или диоксанильная защитная группа, связанная с цепью через эфирную группу, а другой иэ указанных радикалов — агом водорода,, » я» Rg

Н С= — С Ь 6 (Н2) = 8

4» k

Rg Иу где R, Y, Я 4, Р» Р., R» R и д имеют укаэанные значения, которое в том случае, когда У вЂ” укаэанная защитная группа и

М» один из R и 5, -указанная защитная группа, а другой — .агом водорода, если необходимо, превращают в сложньпЧ эфир с образованием 9 ф;ацилоксипроизводного путем обработки соединения формулы

Ш при потоп»Н ангидрида или галоидангидрида соответствующей кислоты и затем осуществляют деэтерификацию соединения формулы К посредством мягкого кислотного гидролиза с помощью карбоновой кислоты, такой как щавелевая: кислота, где У - указанная защитнаа группа, и/или

»» один из Р„и R представляют собой указанную защитную группу, а другой - водород, или осуществляют деэтерификацЪю

9с аципоксипроизведного соединения формулы Ц1, в результате чего получают соединение формулы Т, где Я4-оксигруппа, — — — простая связь, Я -водород и R -оксигруппа или ацилоксигруппа карбоновой кислоты, имеющей. 1-4 атомов углерода, и один из К4 и R -оксигруппа, а другой атом водорода, или, при необходимости, окисляют 9сХ.-оксигруппу в со« единении формулы Щ с помощью .окисли тельного агента, такого как хромовый ангидрид, в среде серной кислоты при (-10)о

-0 С, где «(- указанная защитная группа

"( и один иэ Й » и R — указанная защитнаа группа, а другой - агом водорода, что дпег соединение формулы 1 У

23 65288

Где Я К,, 1 Я g u fl имеют укеэан— ные значения, 1(-указанная защитная r руппа, один из Й4 и В -pagHKanoa — укаts л занная защигйая группа, а другой — агом S водорода, которое в свою очередь деэтерифицируют в 11 - и 15 — положениях, получая сое динение. формулы .Х, т де --- — простая связь, Й - оксигруппа и Я вЂ” Й вьаьсте и образуют оксогруппу, либо соединение формулы Т, где -- — =двойная связь, Я,„-водород и Я и R вместе образуют оксогруппу, и затем, если необходимо,:осуществляют взаимодействие соединения формулы Х, где Ц - атом водорода, с основанием, s результате чего получается соединение формулы У., где R — катион щелочного металла, или этерифицируюг соединение формулы Т, где R - атом водорода, в с;пожной эфир соединения формулы Г, me Я, - С -С,-алкил, или гид ролизуют соединение формулы Т, где

R- Ñ -С -алкил, с получением соедине:ния формулы 2, где 1 -атом водорода, 2% с последующим выделением целевых про1 дуктов в виде оптически активных соеди наний или рацематов.:

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю -. шийся тем, что деэтерификацию соединения формулы ХУ проводят в мягких

9 24 условиях кислотного гидролиза прн 25— о

38 С, дпя получения соединения формулы

Х, где — — --одинарная связь.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что деэтерификацию соединения формулы ХУ проводят в условиях кислотного гидролизе,при температуре кипения с обратным холодильником для получения соединения формулы Х, где символ -- — -- представляет собой двойную связь

4, Способ по и. l, о т л и ч а юшийся тем, что этерификацию соединения формулы I, где P - атом водорода, проводят путем взаимодействия с диазоалканом в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре.

5. Способ по п. 1, î r л и ч а юшийся. тем, что гидролиз соединения формулы Х, где g -С -С4 -алкильная группа, осуществляют при помощи гидра а окиси шапочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

).Total Ssnthesis о1 Pros

Мг. T.Ае.Сйем.Soc,92,397(Г070).

Составитель И. Феуюсеева

Редактор Т. девятка Техред М, Келемещ Корректор"И. Ковальчук

Заказ 1 09 2/57 Тираж 512 Подписное

ННИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москве, Ж-35, Реушскея наб, и, 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4