6-алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью,и способ их получения
латен нс "те, н ;,,есна
С Флиотя;:а ЦI р
ОП ИСАНИЕ
Союз Советских
Соцмалистнмео мх
Республик
1111 6532й9 (6i) Дополнительное к авт. свил-ву (22) Заявлено30.08.76 (21) 2400788/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет
Опубликовано 25.03. 79.Бюллетень № 11
Дата опубликования описания 29.03.79 г (51) M. Кл.
С 07 Q 471/04
//А 61 К 31/395
A 61 К 31/44
Гесударстеннный нсмнтат
СССР нн делам нзобретеннй н отнрмтнй (53) УДК 547.781. .785.07. (088.8) Я. Л. Гольдфарб, Ф. М. Стоянович, М. А. Маракаткина, Г. И. Горущкина, 3. Ф. Лаврецкая, Р. Е. Либинзон, C. Г. Антонян, С. Е. Метквлова и Т. Г. Щекопдина (72) Авторы изобретения
Институт органической химии им. H. Д. Зелинского и Научно-исследовательский институт по биологическим
ИСПЫТапИЯМ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (71) Заявители, (54) 6-АЛКИЛТИОИМИДАЗОj1,2-сн j-ПИРИДИНЫ ИЛИ ИХ СОЛИ
И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к новым химическим соединениям 6-алкилтиопроизводным имидазо 1,2-0j-пиридина общей формулы 1
10 где Rg -низший алкил; R2 -фенил;
R -атом водорода, или Я (Й Я 3 вместе дОполняют цикло гексеновое кольцо (Ч2t Ч>)=-1 СН> <
::или к их хлоргидратам и к способу их 1 получения.
6-апкилтиопроизводнь1е имидазо(/,2-с -пиридина являются биологически активными соединениями. Опи об;1адают психотропной активностью.
Из наиболее близких по строению производных имидазо (1,2-с1) -пиридина известны 3-алкилтио (или 3-алкилмеркапто)-производные имидазо (1,2-Qj-nuридина, которые также являются биологически активными веществами, но обладают противогрибковой активностью (1$ .
Пель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой орга- низм.
Указанные свойства определяются ново11 химической структурой 6-алкилтиоимидазо ).1,2 -ot)-пиридина или их хлоргидратОВ, которая выражается формулой
Известно, что синтез 3-алкнлтиопроизводных имидазо(1,2-Сд1-пиридина заключается в действии на 3-бромимидазо(1,2-с )-пиридин и-бутиллития и диэлкилдисульфида. 3-Бромимидазо (Q-с )-лириг дины получают бромированием цмидазо(1 )-g)-пиридинов с незамещецным положением 3 (2), И мидазо f f g-p $ -пиридины получают
1 по известному способу циклиз1цией
2-аминопиридина с Q-галогецкето11ами, Таким Образом, получение 3-алкилтиоимидазо ((2-g 1-пиридинов включает три ос1 новные стадии: циклизацию, бромирова1
653259 4
1 полученные 5-алкнлтно-2-амннопирндины формулы
HS
МН ЙпИ-НЕ1 г ние и обмен брома на литий прй дейст вии литийорганического реагента с пос.ледующим в заимодействием с диалкилдисульфидом, Из этих стадий наименее приемлемой с технологической точки арения является стадия обмена брома на литий. Она требует специального приготовления литийорганического реагента, последнее связано с повышенной пожарной опасностью ввиду работы в эфирной среде и применения активного металла, необходимого для проведения всех операций в свободной от кислорода и влаги атмосфере.
Помимо этого применение диалкнлдисульфида вызывает образование в эквивалентных количествах соответствующего пившего меркаптана, обладающего непереносимым запахом уже в ничтожных концентрациях.
Указанные недостатки делают известный способ синтеза 3-алкилтиопроизводных имидазо (1,к-C4 ) -пнридина мало пригодным для наработки в количествах, необходимых для практического использования, Предлагаемый способ лишен указанных недостатков и позволяет получить новые алкилтиопроизводные имидазо 1, Я-ц j -пиридина, обладающие ценными свойствами.
Предлагаемый способ синтеза 6-алкилтиоимидазо (1, Я-с )-пиридинов общей формулы (Х) заключается в том, что 2-аминопиридин-5-сульфокислоту подвергают вааимодействию с пятихлористым фосфором в присутствии каталитических количеств хлорокиси фосфора при 120-130 С о с последующей обработкой оловом и концентрированной соляной кислотой при
50 80 С. Полученную двойную соль
5-меркапто-2-аминопиридина формулы П подвергают алкилнрованию действием соединения формулы3Ц где Rg имеет указанные значения и Хатом галогена, при условии, что Я„не является третичным бутилом, кипячением в спиртовой среде в присутствии эквивален тного количества щелочи, или, в случае, когда Я -третичный бутил и Х-оксигруп4 па, алкилируют соединением формулы Ц и трет-бутиловым спиртом и присутствии
75%-ной серной кислоты при 0-20 С; где Я имеет указанные значения, подвергают взаимодействию
10 с g- галогенкетонами формулы \( k
) - Н-COR ,А где R и Я имеют указанные значения и Х- атом галогена, прн нагревании, с
И последующим выделением целевого продукта.
Исходная 2-аминопириднн-5-сульфо кислота может быть приготовлена извест ными методами, заключающимися в суль20 фировании,2-аминопиридина.
Для получения двойной соли 5-меркапто-2-аминоциридина(П}2-аминопиридин-5 сульфокислоту тщательно перемешивают и нагревают с РС, взятым в небольшом избытке (1,2-1,5 моль, лучше 1,3 моль на 1 моль сульфокнслоты) с добавлением нескольких капель РОС8 g npu о
120-130 С в течение 4-6 ч. Полученный продукт без выделения подвергают обработке оловом и концентрированной соляной кислотой. При этом наблюдается вначале бурная реакция, при которой необходимо охлаждение реакционной массы для предотвращения сильного вскипания. После того, как сильное выделеЭБ ., ние газа и тепла уменьшится, массу нагревают в течение 1 ч на кипящей водяной бане. Выпавшую при охлаждении двойную соль(П)отфильтровывают и высушивают. Выход 83-85%.
Не описанная ранее соль (П) является ключевым соединением в синтезе 6-алкилтиоимидазоф,2-С 1-пиридинов. Она ста45 бильна и может сохраняться неопределенно долгое время на воздухе в отличие от других меркаптопроизводных, легко подвергающихся окислению. Соль 11 используется непосредственно в дальнейших превращениях.
И
Алкилирование 5-меркапто-2-аминопирндина проводят, прибавляя соль Щ) к 30%ному спиртовому раствору КОН и нагревая с эквимолекулярным количеством или несколько большим количеством (5-1 0% избытка} галоидного алкила
9< Х, (1Ц) в течение 18-2О ч при кипении н размешивании. Амнносульфиды (ф) выделяют, выливая реакционную массу
653259 в воду и экстрагируя подходящим раст- ворителем (эфир, бензол) и очищают перегонкой или лерекристаллизацией, Выходы аминосульфидов (!М) колеблются и пределах 40-7 0%.
5-Третбутилти о-2-им инопириди н не может быть получен этим методом. Его получают аналогично другим трет-бутиларилсульфидом, реакцией соли (Д),с трет-бутиловым спиртом и 75% ной серной кислотой.
Для получения целевых продуктов (I) 5-алкилтио-2-аминопиридины (IV) вводят в реакцию с Д.-галогенкетонами, (V). Это превращение провбдят по одному из двух методов; кипячением эквивалентных количеств реагентов в спирте в течение продолжительного времени (способ А), либо нагревая аминосульфид (1»0 с избытком Ц.-гальгенкетона о без растворителя при 180-200 С, лучо ше 190 С (способ Б). По способу А получа|от 2-фенил-6-алкилтиоимндазо
f1,2-pJ-пиридины (Х,1» -Н; 1» . -фенил), по сйособу Б могут быть получены соединения формулы (I), в которых Р и
1 являются водородом, алкилом или фенилом. Этот способ является более об щим методом синтеза соединений формулы . Особенно пригодным он является для синтеза соединений I,, где R+ R и (СН ),, т. е. 6-алкилтио-2,3-тетраметиленимидазо P,Я-с )-пиридинов..В этом случае в качестве-галогенкетона (Ч) используют хлорциклогексанон, кото рый вводится в реакцию либо в эквимолярном количестве по отношению к аминосульфиду, либо в двух- или трехкратном избытке. Выходы целевых продуктов на этой стадии достигают 40-60%.
Структура соединений формулы (I ) подтверждена данными элементного анализа и спектров ПМР.
Пример 1. Двойная соль 2-амино-5-меркаптопиридина.
РастертуЮ смесь 22,6 r 2-аминопиридин-5-сульфокислоты и 36 г РС на5 гревают в присутствии нескольких капель
P0C8@ на масляной бане при 120-130 С о в течение 4 ч, затем, снизив температуру до комнатной, прибавляют 144 мл концентрированной соляной кислоты и
57 г олова в гранулах. После периода бурной реакции, при которой необходимо охлаждение; смесь нагрева|от на кипящей водяной бане 1 ч, отфильтровывают горячей через стеклянный фильтр и выделившийся при охлаждении кристаллический осадок отделяют отжимая на фильтре, и промывают эфиром. Получа1от
35,4 г (83%) 2-амино-меркаптопиридина в виде двойной соли с SnC8@n
3 FICE (!1); т. пл. 265-267 С.
Найдено, %: С 16,61; 16,6; Н 2,00»
1в96е С ЗОв1 1t 28в99е g 9в08е 8е74
С Н.N>85nC@С6, Вычьслено, % С 1705) Н 2,00;
10 СВ 30,20; 99,10.
Пример 2. 5-Этилтио-2-аминопиридин (W, Я„ йН ) °
К суспензии 21,1 г соли (II) в 50 мл
30%-ного спиртового раствора КОН прибавляют в течение 2 ч 10,9 г иодистого этила, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, разбавляют
100 мл воды:и многократно экстрагируют эфиром и бензолом, Экстракт промывают 10%-нйм водным раствором ИЗГОН, водой и высушивают над гранулами КОН.
Остаток после удаления растворителя дважды перегоняют, Получают 6,5 r (70%) 5-этил1ио-2-аминопйридина; т.кип.
25 u
166-169 С при 15 мм, содержащего по данным ГЖХ небольшие количества 5-етилтио-Ц-этилпиридонимина-2, которые, однако, не мешают дальнейшему превращению в производнйе имидазо (1,2&3пиридина. Очищенный от примеси колоночной хроматографией на А6>ОЗ 5-этилтиоо
-2-аминопиридин имел т. нл. 20 С.
Найдено,%: С 54,43; 54,23; Н 6,49;
6,53; 620,50е 20э40. C,FIÄ ÄI»I, .
Вычислено,%: С 54,51; Н 6,53
8 20,79. о
Пикрат: т.пл. 238-240 С (из спирта).
Найдено,%: И 18,13; 18,03.
С Н Й О7 5
Вычислено,%: N18,27.
Пример 3. 5-н-Пропилтио-2-амндопирндин (IV, К -н-С Н ).
Получают способом, описанным в примере 2, с выходом 39,4%; т. пл, 51о
5 1,5 C (из гексана с эфиром) .
Найдено,%: С 57,30;. S7,35; Н 6,99
7,04;;9 18,69i 1 8в69ю СаНа "
Вычислено,%: С 57, 1 0; Н 7, 1 9;
9 19,06.
Пример .4. S-н-Бутилтио-2-аминопирпдин (Ь, К --и-С, Н ). у Получают способом, описанным в примере 2, с выходом 52%; т. пл, 53,5о
54,5 С (из гексана).
Найдено,%: С 59,22; 59,43; Н 7,59;
7,82; 917,52; 17,51.
653259 8
С9НИЯ25
Вычислено,%: С 59,30» Н 7,74»
617,59.
Пример 5. 5-тренг-Бутилтио-2-аминопиридин (!Ч, К вЂ” трет.-C К раствору 79 мл концентрированной серной кислоты и 45 мл воды добавляют, при О С 23 мл трег-бутилового спирта, о перемешивают 30 мин, затем при этой. же температуре прибавляют 52,8 г соли (11), перемешивают 30 мин при О С и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, разбавляют 500 мл воды, экстраги- руют эфиром. Водный раствор нейтрализуют сухим бикарбонатом натрия, подщелачивают 40%-ным NaOH до шелочной реакции и экстрагируют эфиром и хлороформом. Объединенные эфирный и хлороформный .экстракты высушивают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 21 г Ж (75%) 5-трет-б тилтис -2-аминопиридина; т. пл. 85-85,5 С (из гексана). .. Найдено,%: С 59,23; 59,37; Н 7,73; 7»65» 17 83» 17,80. С9 Н14М29 Вычислено,%: С 59,30; Н 7,74; 5 17,59. Хлоргидрат (получают действием спиро тового HCC): т. пл. 142-143 С (из бензола)." Найдено,%: С 49,18; 49,33; Н 6,84; 6,91; СС16,00; 16,27. С „.СЕ N,S, Вычйслено»%: С 49,42;Н 6,9+ Э5 С8 16,21. - Пример 6. Бро, гидрвты 2-фенил-6-алкилтиомидазо j1,2-с» j -пиридинов (Х, R — Н; Р— СбН ), Раствор 0,1 моль ал иносульфида (Й) 40 и 0,1 моль с(,-45ромацетофенона в спир-— те кипятят в теченйе 11 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выходы, константы и анализы полученных бромгидратов пред- 45 ставлены в табл. 1. Основания получены обработкой бромгидратов 10%ной ИаОН и извлечением эфиром, очищены перекрис таллизацией из спирта. Константы и анализы см. в табл. 1. 50.. Пример 7. Хлоргидраты 2,3-тетраметилен-6-алкилтиоимидаэо- (,2-@1пиридинов (1, Я + Я =(СН ) ) ° K 0,1 моль сулырида (I+) нагретому o 55 до 190 С, прибавляют при размешивании, поддерживая температуру, 0,1 моль А -хлорциклогексанона (s случае более низкокипящих галогенкетонов можно применять rrâóõ-трехкратный избыток). После выдержки в течение 10 мин при о 190 С плав охлаждают и кристаллизуют из подходящего растворителя. Выходы» к онстанты и анали зы полученных с оединений приведены в табл. 2. Пример 8. 2,3-Тетраметилен-6-трет-бутнлтиоимидаэо (1,2- Q )-пиридин (Т, g+ Я Ч(СН2 )4, » К1-тречС@Н ). Вышеназванное соединение в виде основания получают из соответствуюшего хлоргидрата непродолжительным нагреванием с 20%-ной КаОН и экстракцией о бензолом; т. пл. 173 С (из водного спирта), Найдено,%: С 69,15; 59,18; Н 7„88; 7,66; 5 12. 33 12,24. С., Н, И,S. Вычислено,%: С 69,20; Н 7,74» 12,32. Спектр ПМР (прибор 3А 6 0 Х 4, спектр cíÿò в СЭ асс ГМДС в качестве внутреннего стандарта, хнмсдвиги приведены в м. д. 8 -шкалы относительно ТМС):t 8,03 т (Н ); 7,32 кв (Н ), 7,17 кв Н7) 1 87 м» 2»70 м, 3,23 м (СНр) » 1,22 с (1 Во); соотношение интенсивностей 1:1:1;8:9. Q < =9,4 Гц; 3 =1,7 Гц; 1 =1,2 Гц. Существенным преимушеством предлагаемого сгособа синтеза 6-алкилтиозамешенных имидазо (1»2-gg -пиридина перед известным для получения 3-алкилтиозамещенных является простота технологических операций и доступность сырья. Испытанные соединения обладают своеобразной психотропной активностью, имеюшей черты сходства и различия с активностью группы трициклических антидепрессантов. Они вызывают изменения в поведении животных, причем в этом эффекте имеются стимулируюшая и седативная фазы; резко продлевают действие снотворных. В то же время эти вешества обладают способностью стимулировать дофаминергические и м-холинореактивные системы мозга, продлевая апоморфиновую стереотипию и ареколиновый гиперкинез. Однако, в отличие от эталонного антидепрессанта мелипрамина эти вещества даже несколько усиливают эффект резерпина. Они являются довольно сильными ингибиторами фосфодиэстеразы цикло-АМФ, что характерно для группы трициклических антидепрессантов в данных концентрациях. Они также тормозят действие моноаминооксидазы митохондрий, Одновременное 1 ингибирование ферментативной активности 653259 10 моноаминооксидазы и фосфодиэстеразы цикло-АМФ представляют большой интерес, так как для классических ингибиторов МАО (например, ипразида) это не харак- терно. Действие этих соединений на оба фермента может определить их особые фармакологические свойства и быть причиной их усиленного ацтидепрессивного действия. Все это позволяет заключить, что 1О н зучен ны е вещества о блад ают ос обым типом психотропной активности, близкой к группе антидепрессантов, но отличаю-, щейся от нее более выраженными седативными и дофаминостимулируюшими свойст- 15 вами, наличием м-холинопозитивного эффекта. Проведено исследование фармакологических свойств четырех препаратов: 017873, 017973, 01ф073 025273 20 (l,2,3,4). Опыты проведены на белых мышах-самцах весом 20-22 г. Изучалось влияние веществ на поведение животных, поведенческие реакции oIIGHHBGJIHcb no четырехбалльной системе (Морпурго-1972), на ориентировочную двигательную активность по количеству движений за 10 мин в регистраторе двигательной активности ,ДАЭР-20, на длительность гексеналсвого 60 мг/кг) сна, эффекты апоморфина, / 36 резерпина (2,5 мг/кг), ареколина (25 мг/кг), коразола, влияние на фосфоднэстеразу циклического аденозин-3, ! 5--монофосфата мозга, моноаминооксидазу З печени, Острая токсичность веществ определялась при их однократном внутрибрюшинном введении мышам. Результаты исследовайия 49 1. Влияние веществ на поведение экс- . перимейталъных жйвотных, B эффектах всех трех веществ обнаруживается двухфазное влияние на поведение животных: в малых дозах отмечается г слабый стимулирующий эффект, усиление реакций на раздражители; в больших дозах — умеренный седативный эффект; в дозах, близких к токсическим, признаки возбуждения UHC развиваются на фоне 59 мышечного расслабления, двигательной заторможенности, атаксии (прыжки, треморг, судороги). Наиболее четко такое влияние на поведение животных отмечается у вещества 1. Такое сочетание слабых стимулирующих свойств и седативных тенденций характерно для группы психотропных препаратов-антидепрессантов, в связи с чем последующий выбор тестов ориентировался на ахтивность этой группы. 2. Основные фармакологические эффекты веществ и их токсичность приведены ,в табл. 3. Как видно из табл, 3, исследуемые вещества значительно усиливают снотворный эффект гексенала (в 3-4 раза), удлиняют возбуждающее действие апоморфина, ареколина, несколько потенцируют действие резерпина. Эти препараты лишь в больших;дозах (20% от ЛД и более) снижают ориентировочную двигательную активность животных на 25% они понижают температуру тела на 1-3 С также лишь в дозах, превышающих 20% ЛД . Изученные вещества не обладают выраженными противосудорожйыми свойствами ни по тесту максимального электрошока, ни по антикоразоловому действию. Только вещество 1 в большой дозе повышает пороговую судорожную дозу кораэола, но в меньшей степени, чем мелипра- мин (15 мг/кг). 3. Влияние соединений на моноаминооксидазу митохондрий и фосфодиэстеразу циклического аденоэин-3, 5 -монофосфата. / / с Изучение влияния соединений l, 2 и 4 на ферментативную активность моноами-. нооксидаэы показало, что все исследованные препараты ингибировали этот фермент. Следует указать, что по эффекту торможения все исследованные препараты превышают активность известного в терапии антидепрессанта-ипразида (табл. 4). Исследование влияния соединений 1 и 2 на ферментативную активность фосфодиэстеразы цйклического аденозин-3 f 5 -монофосфата коры головного мозга показало, что изученные вещества являются ингибиторами. Торможение активнос-. ти ФДЭ и АМФ этими соединениями сравнимо по эффекту с мелипрамином (табл.5}, Изученные вещества обладают своеобразной психотропной активностью, имеющей черты сходства и различия с активностью группы трициклических антидепрессантов. Они вызывают изменение поведения животных, причем в этом эффек те ймеются стимулирующая и седативная фазы, Они резко продлевают действие снотворных. В то же время эти вещества обладают способностью стимулировать дофаминергические и м-холинореактивные системы мозга, продлевая аломорфиновую стереотипию и ареколиновый гиперкинеэ. 11 12 653259 Однако в отличие от эталонного антидепрессанта мелипрамина эти вещества даже несколько усиливают эффект резерпина. Они являются довольно сильными ингибиторами фосфодиэстеразы никло-АЯФ, что характерно для группы трипиклических антидепрессантов в данных концентфапиях. Они также тормозят действие моноаминооксидазы митохондрий. Одно- временное ингибирование ферментативной активности моноамнноксндазы и фосфодис Эстеразы дикло-АМФ представляет бол шой интерес, так как для классических ингибиторов MAO это не характерно {например, нпразнда). Действие этих соеднненнй на оба фермента может определить их особые фармакологические свойства и быть причиной нх усиленного антндепрессионного действия. Все это позволяет заключить, что изученные .вещества обладают особым ти пом психотропной активности, близкой к группе антндепрессантов, но отличающей-; cs от нее более выраженными седативными н дофаминостимулирующими свойствамн, наличием м-холинопозитивного эффекта. Иаиболее активным оказалось вещество 017873 (1) 1 с4 сч о К 1- Ж о Г4 К1 с9 с ) ° 1 1-1 4 К о Ф К ° -1 Ф О) сО CO К К К о сО Р3 К1 0) с Я ж о Э к lf Ю к, Ю f о го С l о 0) СО с С } С4 СО о (° » Ф Й сО Ф Щ СО СЧ К1 К t t СЧ С4 t» сО (7) с t (0 Ж 1- EQ CD 1-( с с (» . СЦ CO о t l» lQ CD CQ О Т- Т- IQ 03 1-1 Ф о ° 3 сО t» t» СО lO Ф (O 03 el Я (Q t» СО Ф сО о СО Ф о о р Цъ сЧ х 4- Ф -х x x мъ ю сo o o .-O х Й СО Ф Щ OI з Я С 4 с 4 о С 3 с к 3 о СО C 4 С4 К СО с9 СЧ «-( Ф Ф tQ CD iQ С 3 СО К1 К t» 7 1 К1 CD К1 СО С3 сч С0 1 Щ «1 «- СО CQ «4 Т" CD Р3 C0 0) 03 l Ф В Р 3 р gg о- (о о е йао. Ф СО Ф ° 4 К с 4 СО tO сО Ф К ° 44 + сО ф о СОof сО СЧ CD сО СО Ю СО Щ Ф с9 К К о К.. О к сО Ф 7 o o ° -1 1-4 ° ° ° л СО сО сО о о ° - о в сР СО о о CD СО СО Ф Ф о о СО СО о о сО сО о о К со а Ф Ф К К 1-с К с9 0) t t О) 0) СО CD о о Ф Ф а а Ф Ц О о l С4 l4 Я о в в Ц осч о Ч Ф Фф со сч ы X я, cv Ж »» х МЪ и 0 t Я С) l l в о С сО о о ф г о о СО Ю о о +f С 3 С4 (0 о о +! Я C ) М М к IO о +f 0) Ф о 1-! 1 С Ф С0 о +f 01 С0 С о о + о» С) (! о с +I Т СЧ C I о о CQ Г 00 (1 +I tQ OI Я СО о А 03 4" о + о С4 о С! о +f Щ П о EQ VI о Ч о о Й Ю cv о о +! 0 (O CD о +I 03 Ю о +I о С0 +I t г +I о t о С4 С о о Ф о о о о о о С ) г о Щ о v с IQ о G) 4 ф о о Щ Ф о о +I С Щ ф Ю о о + Г 44 о о +I С! Ф о о, о Щ 1! ! о о +I С! t O oof С СО 1 т"! оо oî +! +! Ю LQ CO Ю со ! о ф о o„ ф С ) Ю o„ Й 0 ) 0 Ю o„ С 4 «!С о о + о СО и о о +! CQ (О о +I (0 6 г q 2r>g Таблица 4 5 моль 59,4 12,6 79,9 :Ип азид 78,6 65,4 48,0 1 1,Р к10 4 2 2й5 "Ip 4 Мелипрамин 2,2 х 10 Ипразид 0 ЦНИИПИ Зака 13566У48 1 иРаж 512 Подписное Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Влияние соединений на моноаминоксидазу митохондрий печени (процент ингибирования) р Ипразид - стандартный ингибитор МАО, анти депрессант.. Таблица 5 Влияние соединений на фосфо. диэстеразу никло-АМФ коры головного мозга крыс Стандартное антидепрессивное терапевтическое средство. + Стандартный ингибитор МАО, антидепрессант Формула изобретения 6-алкилтиоимидазо (j.,2- g j ïèðèдины формулы I Вф 1% H. — -. где Р -низший алкнл; я -фенил; Й -атом Водорода 1 или R и R вместе дополняют пиклогексеновое кольцо (R +К ) =(СН ),йй или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью. 2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что 2-аминопиридин-5-сульфокислоту подвергают взаимодействию с РС8> в прнсутст5 вии каталитических количеств POCO при о 120-130 С, с послепуюшей обработкой оловом и концентрированной соляной кислотой при 50-80 С, полученную двойную соль 5-меркапто-2-аминопиридина форму16 лы Ir NH 5цй нС1 -подвергают алкилированию действием 15 соединений формулыItt R1X где R< имеет указанные значения; Х-атом галогена, при условии, что Rg не является третичным бутилом, кипя20 чением в среде спиртовой щелочи или в случае, когда R< — третичный бутил .I Х-оксигруппа, алкилпруют соединением формулы f11 и трет -бутиловым спиртом в присутствии 75%-ной серной кислоты б5 при 0-20 С и полученный 5-алкилтио-2аминопиридин формулы IV где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с <-галогенкетоном формулы V / т jX СН СОК,, где g < и R> имеют указанные значения, при нагревании, с последующим выделением целевого продукта, 3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и й. с я тем, что взаимодействие соединения формулы Я с IE(-галогенкетоном (V) проводят в присутствии растворителя, 1 такого, как этщюол, при кипячении. Источники информации, принятые в внимание при экспертизе 1. Сахарова С. Н; Синтез и исследование некоторых 3-замешенных 2-арил (алкил) имидазо (1,2- 0) -пиридинов, M. 1966. 2. Авторское свидетельство СССР ¹ 165734, М. кл С 07 D 471/04, 1964.