Способ получения 6-аза3н-1,4-бензодиазепинов или их солей или четвертичных оснований

 

О И И С A Н И Ei 639453

Союз Сооетских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН И ч

К ПАТЕНТУ (6I) Дополнительный к патенту М 548208 (22) Заявлено 27.06.74 (21) 2037399 23-04 (23) Приоритет — (32)—

М.Кл. - С 07 D 471/04

//А 61 К 31/55

Государстеенный комитет (33)— (31)— ло делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень X (45) Дата опубликования описания 25.01

) УДК 547.89.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Бебенбург и Норберт Шульмейер (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) 3 а явитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-ÇH-1,4БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ОСНОВАНИЙ 5 ! и и —

I (Н 4 г

KI „° ° г !11

%т

Изобретение относится к способам получения 6-аза-80-1,4- бензодиазепинов или их солей, или четвертичных оснований и является усовершенствованием известного способа.

В основном патенте СССР № 548208 описан способ получения соединений обшей формулы

Где RI — группа NRàR ь NRàRI Rñ или — NR,(Àñ), причем радикалы R„RI, и R„. могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, алкильные группы с числом углеродных атомов 1 — 6 или алкильные группы с числом углеродных атомов 1 — 6, которые замещены оксигруппой, алкоксигруппой с числом углеродных атомов 1 — 6, карбоксигруппой, нитрильной группой, карбамидной группой, карбалкоксигруппой с числом углеродных атомов

1 — 6, фенильной группой или атомом галогена, и Ас представляют собой алпфатическую ацильную группы с числом углеродных атомов 2 — 6, причем группа — NR R, также может быть замкнута в насыщенное пяти-, шести- или семичленное кольцо, которое в случае необходимости может содержать также атом кислорода или атом азота, илп атом азота, замещенный алкильной группой с числом углеродных атомов 1 — 4;

К, и К, могут быть одинаковыми или разными и означают атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, нитрогруппу, нитрильную группу, оксигруппу, 15 нпзкомолекулярные алкильные группы, низкомолекулярные алкоксигруппы и R2 может быть также группой — NR,R „ — К„КЯ, или же группой — NR,Ас, причем R, RI, и R, имеют указанные значения, 2О и для данного случая RI может также означать атом галогена;

R„ — атом водорода, оксигруппа, ацилированная алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами с числом углерод25 ных атомов 2 — 6 оксигруппа, низкомолекулярная алкпльная группа, низкомолекулярная алкоксигруппа, бензильная групп», низко io;IBID лярная алифатическая ацильная группа, карбоксигруппа или низкомозо лекулярная карбалкоксигруппа;

639453

+5

1 нн

I к =® (-,) .Р

Е) К, — атом водорода, низкомолекулярная алкпльная группа, замещенная в случае необходимости циклоалкильным радикалом с числом углеродных атомов 3 — 6, низкомолекулярная алкенильная группа, циклоалкильная группа из 3 — 6 углеродных атомов, низкомолекулярная оксильная группа, бензильпая группа, алифатическая ацильпая группа с числом углеродных атомов

2 — 6 или моно- или дизамещенная в случае необходимости у атома азота низкомолеку.чяр111ям алкильным ради lоалом амиllоалкильная группа с числом углеродных атомоз 2 — 7, причем два алкпльных радикала вместе с атомом азота могут образовызать также 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать также атомы азота или кислорода;

Z — атом азота или группа NO;

А — атом кислорода или атом серы илп группа =NR„-, группа =NOR>, группа

=ХН вЂ” NHR.- пли два атома водорода, причем группировки — N(Rg) — С (=А)— — СНК» — могут присутствовать также в форме изомеров — Х вЂ” С (АК;,) — CHR4— или N — (К;) — С вЂ” (АК4) = СН вЂ”, где R4 и

Rq имеют указанные значения.

В соответствии с указанным патентом эти соединения получают путем взаимодействия соединения общей формулы где ЪЧ вЂ” атом кислорода пли группа =NH или =INOH;

Rl, R2, Ra u Rs имеют указанные значения, с соединением общей формулы где R4 имеет указанные значения;

А — атом кислорода или серы, или два атома водорода, или группа =МК:;

К6 — оксигруппа, атом галогена, низкомолекулярная алкоксигруппа, меркаптогруппа, низкомолекулярная алкилмеркаптогруппа, аминогруппа или низкомолекулярная алкиламиногруппа, причем структурный элемент — С (А) Ке в целом может быть также нитрильной группой;

Х вЂ” аминогруппа или атом галогена.

Этот способ осуществляют как в присутствии растворителя, так и без него. Б качестве растворителя могут быть использованы такие полярные растворители, как спирты, диоксан, тетрагидрофуран, диме5

65 тилсульфоксид, диметилформамид, пиридин и хинолин. Однако было обнаружено, что наиболее высокие выходы целевого продукта имеют место при проведении процесса в расплаве имидазола.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта путем снижения образования примесей. Это достигаетсч тем, что предлагаемый способ осуществляют в расплаве имидазола. Расплав имидазола преимущественно применяют в таком количестве, которое 1 — 5 раз превосходит количество соединения, соответствующего формуле 3. Время реакции состав ляет, например, 15 — 100 лшн.

В большинстве случаев при реакции даже в случае применения значительного избытка компонента формулы 3 во взаимодействие вступает не более 60 — 700/О соединения, отвечающего формуле 2. Однако не вступившее во взаимодействие соединение формулы 2 может быть достаточно просто отделено от продукта реакции и вновь введено во взаимодействие. Для этой цели неочищенный продукт реакции, в котором кроме соединения формулы 1 также содержится не вступившее в реакцию соединение формулы 2, растворяют, например, в десятикратном количестве ацетона и прибавляют 6 н. изопропанольный раствор соляной кислоты в избыточном количестве. В этом случае продукт реакции, соответствующий формуле 1, осаждается в виде солянокислой соли. Добавляя воду из маточного раствора выкристаллизовывают неиспользованное соединение, соответствующее формуле 2, которое затем снова може1 быть возвращено в процесс, 1 огда при осуществлении предлагаемого способа полученные соединения образуются в форме аддитивных солей с кислотами, эти соединения обычными способами могут быть переведены в свободные основания, например в результате ооработки веществами, обладающими основными свойствами (аммиаком, содой, гидроокисью натрия), в среде обычного растворителя или разбавителя (например, в среде метилового или этилового спирта) .

Пример 1. Смесь, содержащую 17 г

2- (о-хлорбензоил) -3-амино-6 - диметиламннопиридина и 15 г имидазола, расплавляют, затем при перемешивании при 100—

115 С порциями прибавляют 15 г солянокислой соли, метилового эфира глицина в течение 15 мин. Затем реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 75 л4ин при 110 С. Далее к реакционной смеси добавляют 50 мл метилового спирта и массу выливают в 200 л1л воды.

При этом осаждается густой сиропообразный продукт. жидкость над этим продуктом декантируют, сиропообразный продукт растворяют в 200 л1л ацетона и раствор обрабатывают активированным углем. Не639453

Формула изобретения

Составитель Б. Чернов

Текред С. Антипенко

1.орректор С. Фа!!и

Ред",!êòîð О. Кузненова

Заказ 1000/1516 Изд. № 341 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам и;оопeтcнi.й и отк! ь.тии

113035, Москва, Ж-35, Раугпская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» посредственно после этого раствор упарива1от в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 и г горячего толуола. При охлаждении происходит кристаллизации соединения, которое затем еще раз перекристаллизовывают из этилового спирта и получают 5- (о-хлорфенил) -6-аза-7-диметиламиио-1,2-дигидро-8H — 1,4 - бензодиазепинон-(2), т. пл. 242 — 243 С.

Пример 2. Реакцию осуществляют аналогично способу, описанному в примере 1, исходя из 102 г 2-бензоил-3,6-диаминопиридина, 130 г имидазола и 130 г солянокислой соли метилового эфира глицерина.

Мстаиольный раствор (800 лл) отделяют фильтрованием от нерастворившейся части (декетопиперазин), затем концентри- 20 руют под вакуумом до объема 200 мл. При охлаждении выкристаллизовывается чистый целевой продукт — 5-фенил-6-аза-7амино-1,2-дигидро-8H - 1,4 - бензодиазепинон-(2), выход 60 г (54% от теоретическо- 25 го), т. пл. 242 — 244 С.

Если эту реакцию проводить не в имидазоле, а в растворителе, ранее обычно применявшемся для этой реакции, например в 200,«iz пиридина, а далее ее вести согласно описанному, то путем хроматографии в тонком слое определяется наличие лишь нескольких процентов целевого продукта, который не удается выделить в чи- 35 стом виде. Главным ооразом образуется высокоплавкий продукт, который согласно данным анализа и определения молекулярного веса является димером целевого продукта.

Исходный продукт — 2-беизопл-3,6-диамииоппридин — получают следующим оэразом.

Раствор 180 г 2-бензоил-3-нитро-6-. лорпиридина и 80 г аммиака в 1 л спирта нагревают в автоклаве 5 «120 С.

Реакционный раствор выпаривают досуха, остаток переносят в 1,5 л ацетона и фильтруют. Прибавляют 100 д1л концентрированной соляной кислоты и 3 л воды, выкристаллизовывавшийся продукт реакции (2-бензоил-3-нитро-6-аминопиридин) промывают водой, выход 161 г, т. пл. 196 —198 С.

153 г 2-бензоил-3-нитро-6-аминопиридина в 900 д1.! диоксана п!дриру!от в присутствии 20 г никеля Ренея при 40 ат,и и

60 — 70 С, Катализатор отделяют фильтрованием под вакуумом и фпльтрат обрабатывают 6 н. раствором НС1 в этаноле.

Отфильтровывают под вакуумом выкристаллизовавшийся гидрохлорид 2-бензоил3,6-диаминопиридина и промывают ацетоном. Затем растворяют в небольшом количестве воды, подщелачивают растворо..I едкого натра, при этом основание сначала выпадает в виде масла, которое потом! кристаллизуется. Кристаллы отфпльтровыва1от под Вак умом и перекр!1сталлизовывают из спирта, выход 84 г, т. пл. 100—

102 С.

Способ получения 6-аза-8Н-1,4-бензодиазепинов или их солей, или четвертичных оснований по патенту СССР ¹ 548208, отл ич а ю щи и ся тем, что, с целью повыше!пня выхода целевого продукта, процесс проводят в расплаве имидазола.