Способ получения производных гексагидро-4-индолинола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ

Союз Советоеа

Соцмалнатттчесмнм

Реепублии

< > 656511 (6! } Дополнительный к патенту (22) ЗВЯВлено 270477 (И} 2472892/23-04 (53) М. Кл.

С 07 D 209/04

IfA 61 К 31/40 (23) Приоритет (32) 07. 05. 76

Государствеяяня комитет

СССР по аеаам изобретения я открытия (31} 5753/7б (ЗЗ) Швейцария (58) УДК 547. 755, .07 (088.8) Оаублнковано 05.04.79. Бюллетень ЭЬ 13

Дитз Ои блнкояиння Онйсення 0 5047 9 (72) Авторы Иностранцы

NSOlpefe83IN РихаРд Бертольд (ФРГ) и Франц Трокслер (Швейцария) Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) P3) зааамтель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСАГЙДРО-4 -ИНДОЛИНОЛА ИЛИ ИХ. СОЛЕИ группу -СН=СН-СН=СН-, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

Изобретение относится к получению новых производных индолинового ряда, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.

Известно алкилирование аминов такими алкилирующими агентами, как алкилгалогенид (1).

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных гексагидро-4-индолинола общей формулы И

li 1

Xi где В„С -С -алкил, С2 С5 оксиал кил оксигруйпа которого йе находится в сС-положении по отношению к атому азота, или С -С р -фенилалкил;

R u R > — фтор, хлор или трифторметил или R и R вместе с соседни2 ми атомами углерода кольца образуют где R u R имеют вышеуказанные значения, алкилируют -известным способом.

В качестве алкилирующего агента применяют s частности подходящие алкилбромиды или алкилиодиды.

Алкилирование осуществляют в апротонном растворителе, например толуоле или диметилформамиде.

Обычно используют %онденсирующий агент основного характера, например карбонат натрия. о

Процесс ведут при 10-160 С, предпочтительно при температуре кипения.

Соединения, в которых R — оксиалкил, а оксигруппа находится в положении, можно получить при приТ.пл., С о

Форма динен

R + R

Свободное осно- вание

69-91

4-CI

3 — CI

СН

Гидромалонат

140-142

3-CF>

4.— С I

СН

Свободное основание

11 3-11 5

2, 3-СН=СН-СН=СН—

178 (разл.) СН -СН -С Н 2,3-СН=СН-СН=СН2 6 5

То же

Гидромалонат

134-135

3, 4 — С H=CH-С H=C HСН

Гидромал еин ат

СН -СН -С Н 3,4-СН=СН-СН=СН- 196-197

2 2 6 5

3 6565 менении соответствующего d., P -эпоксида в качестве алкилирующего агента и проведении реакции при (-10)-100ОC.

Целевые соединения могут находиться в свободном состоянии в виде основания или в виде аддитивных солей с кислотами.

Из свободных оснований могут быть известным способом получены кислые аддитивные соли, в частности гидромалеинат или гидромалонат и наоборот.

Пример. (ЗаКБ > 4SR, 7aRS) )О . -4-(3,4-Лихлорфенид)-гексагидро-l†(2-оксиэтил)-4-индолинол.

3,8 г (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-дихлорфенил) -гексагидро-4-индолинола, 1,6 r 2-бромэтанола и 4 г .карбоната 15 натрия нагревают в 50 мл диметилформамида в течение 4 ч до 100 С. Полу ченную суспензию упаривают, остаток обрабатывают метиленхлоридом и 2 н.. винной кислотой. Водную фазу подщела-20 чивают. и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридную фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, упаривают и к маслянистому остатку добавляют эквивалентное количество малоновой кислоты. Гидромалонат кристаллизуют из смеси этилацетат-этанол, т.пл. 161 С.

Исходное вещество получают следующим образом. 30

3,4-Дихлорфенилмагнийбромид (получен из 4,2 г магния и 38,5 r 1-бром-3,4-дихлорбензола) обрабатывают

26,4 r этилового эфира цис-пергидро-4-оксо-1-индолинкарбоновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана, перемешИвают 4 ч при комнатной температуре, смешивают с 100 мл 2 н. соляной кислоты и 200.мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, удаляют эфир и получают этиловый эфир (ЗаВБ, 4SR, 7aRS)-4†(3,4-дихлорфенил)-гексагидро-4-окси-1-индолинкарбоновой кислоты в виде маслянистого продукта, который непосредственно подвергают дальнейшей переработке. 24,9 г синтезированного эфира растворяют в 240 мл метанола, добавляют 240 мл 10 н. едкого натра и перемешивают 15 ч при температуре кипения. После охлаждения экстрагируют метиленхлоридом, метиленхлоридную фазу экстрагируют 2 н. винной кислотой, водную фазу подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом..Обьединенные метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют и к маслянистому остатку добавляют эквивалентное количество малеиновой кислоты в этаноле.

Получают гидромалеинат (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-.(З,4-дихлорфенил)-гексагидро-4-индолинола, т.пл. 190191 С, Аналогичным образом получают целевые соединения, перечисленные в таблице.

656511

Формула изобретения

НО

НО

М

М1

Составитель И. Бочарова

ТехЯеД M.Êenåìåø КорректорЕ.,Цичинская

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва — 35, Раушская наб., д. 4/5

-Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Редактор Т. карганова

Заказ 1582/53

Способ получения производных гексагидро-4-индолинола общей формулы где R - C1-C z- àëêèë, С -С -оксиалкил, оксигруппа которого не находится в,d. -положении по отношению к атому азота, или С -С -фенилалкил.

7 !0

Rz H R 3 фтор р хлор или трифтор

1 метил или R u R вместе с соседними

2 3 атомами углерода кольца образуют группу -СН=СН-(„Н=CH- или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

M I

М где R2H НЗ имеют выаеуказанные значения, алкилируют известным способом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

15 соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Houben — WeyIe. ИеСЬойеп des .Organischen Chemic, В.11(1), 8 . 928, 20 1957.