Способ получения 2-аминоили 2метиламино-5-хлор-бензофенона

 

Союз Советских

Соцкалкстмчески«

Рфспублмк

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЙТИЛЬСТВУ ()667548 (6t) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 19.07.76(21) 2a87758i2a»04 (51) М. Кл.

С 07 С 97/10 с присоединением заявки №вЂ”

Ге«у @встав««ы9 «аап«т

СССР в дв«еи «т«5р«тема а вткрыт«й (23) Приоритет

Опубликовано 15.06 79.Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 18.06.79 (53) УДК 547.631. .6.07 (388.8 ) Т. JL. Рогачкова, Г. М, Вахагова, С. А. Мамонова, С. М. Горбунова, С. В. Пагнуева и В. И. Горбунов.. (72) Авторы изобретения

1

Новокузнецкий научно-исследовательский химифо-, фармацевтический институт (7 i) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОИЛИ 2-МЕГИЛАМИНО-5-ХЛОРБЕНЗОФЕНОНА

Изобретение относится к способу получения 2-амино- или 2-метиламино-5»

-хлорбензофенонов - полупродуктов синтеза лекарственных препаратов бенздиазепинового ряда — хлордиазепоксида, оксазепама, диаэепама, траисена и др.

Известны способы получения 2-амино»

:или 2-мегиламино 5-хлорбензофенона восстановлением 5-хлор-3-фенилантранила или его солей, так, например, известен способ получения 2-метиламино-5-хпор бенэофенона восстановлением мегилсул фата 5-хлор-э-.фенилангранила, полученного алкилированием антранила большим избытком диметилсульфата (на 1 М ангрвнила 8 М диметилсульфата) при 80 С, без выделения восстанавливают железом, цинком или оловом и минеральной кислотой или водородом с никелем Ренея. Выход 2-метиламино-5-хлорбензофенона около 90%, Однако, условия восстановления (воостановление ведут в присутствии большого количества диметилсульфага в кислой

2 среде), загрязнение сточных вод солями железа (при использовании железа как

Ф наиболее дешевого восстановителя-) и аминокегоном являются сушесгвенными недо< ° татками этого способа.

Известен также способ получения 2-амино- или 2-мегиламино-5-хлорбенэофенона восстановлением 5-хлор-3-фенилант: ранила или его четвертичной соли желе. зом в среде уксусной кислоты при кипета нии реакцпонной массы. Выход, соогвет ственно, 90% и 60%.

Недостатками данного способа являют ся необходимость использования исходных соединений высокой степени чистоты, эа» грязнение сточных вод солями .железа, а также низкий выход 2-метиламино-5-хлор бен эофенона.

11ель изобретения упрошение спосо

6а получения целевых продуктов и повы20 шение их выхода.

Поставленная цель достигается тем, что в. качестве растворителя используют воду или водный иэопропиловый спирт и

667548 процесс ведут в присутствии каталитических количеств уксусной KHctlor

Восстановление 5-хлор-3-фенилангранила железным порошком в воде прогекаpT" за 3,5- 4 ч. Образующийся аминокетон практически нерастворим в воде и его от деляют от окислов железа экстракцней органическими растворителями, несмешивающимися с водой (бензол, толуол и пр,).

После упарки растворителя выделяют 2- 10

-амино-5«хлорбензофенон с содержанием основного вещества 90 97% (в зависи« мости оr чисготы антранила). После перекрисгаллизации из 70%-кого изопропи« лового спирта получают аминокетон с выходом 87-90% на исходный антранил с содержанием основного веществе не менее

98,5%. Еше 3-5% аминокетона можно по» лучить из маточников.

Значительно удобнее. вести восстанов- Ю ление в водных спиртах, в частности, в

70%-ном этиловом или изопропиловом спиртах. В одном случае операции восстановления антранила, выделения и очистки аминокетона совмещены - после восста» новления горячий. раствор аминокетона фильтруют or шлама и oxaaNnalor„а из охлажденного раствора выпадает 87-88%

2-амино-5-хлорбензофенона с содержанием основного вещества более 99%. Кроме того, из маточников можно выделить еше 3-5% чистого аминокетона. Суммарный выход аминокетона высокого качест» ва составляет 90-93% на исходный 5«хлор-З-фен ила нтранил.

2-Метиламино-5- хлорбензофенон обре зуется при восстановлении метилсульфата

1-метил 5-хлор Э-фенилантранила, причем, восстановление ведут также железным порошком в спиртово--водной среде.

Четвертичную соль 5-хлор-3-фенил« антранила получают взаимодействием антранила с. диметилсульфатом в толуоле при

90-100 С (на 1 М антранила берут

1,5 М диметилсульфатф выпавшую соль 45 отфильтровывают и промывают на фильтре дихлорэтаном. При промывке соль отмы:.вается or смолистых примесей, непрореагировавшего антранила и толуола. Без дополнительной сушки четвертичную соль растворяют на фильтре в 30«50%-ном изопропиловом или этиловом спиртах, полученный раствор добавляют к суспензия железного порошка в воле, активированного нагреванием с электролитом, например ук55 сусной кислотой, хлористым аммонием, и ведут восстановление обычным образом.

Наличие в соли антранила небольших копичести дихлорэтана не мешает процессу восстановления и выделения продукта. Если же дихлорэтана много, что легко опрелеляется по снижению температуры кипения раствора, го для облегчения последующего выделения аминокетона дихлорэтан удаляют из реакционной массы обычной отгонкой. По окончании восстановления масо су охлаждают до 20 С>осадок отфильтровывают и экстрагируют 2-метиламино-5-хлорбензофенон промывкой шлама органическим растворителем, например бензолом, четыреххлористым углеродом, дихлорэтаном. Растворитель отгоняют и получают аминокетон с выходом 82-85% на 5-хлор-3 фенилантранил (в пересчете на 100% вещества) с содержанием основного веще ства (чистоту определяют спектрофотомет рически) не менее 97%, Выход на стадии восстановления определен специальными опытами по восстановлению сухой соли и составляет 95-97%.

По другому варианту к суспензии четвертичной соли в толуоле после йетилирования антранила прибавляют 30%-ный изо пропиловый спирт, органический слой от деляют, водно-спиртовой раствор промывают толуолом и дихлорэтаном и восстанав ливают железным порошком в воде в присутствии электролита. Выход 2-метилами но-5-хлорбензофенона равен 80-85% в этих условиях.

Восстановление четвертичной соли 5хлор-3-фенилантранила легко проходит и в воде, и в более концентрированных спиртах (выход при восстановлении также 9597%). Однако, растворимость соли в воде и в 6070%-ных водных спиртах значительно ниже, чем. в 30-50%-ном изопропиловом и этиловом спиртах, что затрудняет использование раствора соли при вос становлении, 2 Хетиламино-5- хлорбензофенон, получаемый по нредлагаемому методу, доста точно чист, в нем содержатся лишь следы аминокетона без метильной группы. В син« тезе можно использовать и технический антрвнил с солержанием основного веществ ва 90 95%, при.этом выход (на 100%ный антранил) и качество аминокетона практически не снижаются.

Раствор 2-метиламино-5-хлорбензофенона можно использовать без выделения аминокегона для хлорацетилирования (например, в производстве диазепама, медазепама ).

Использованием . предлагаемого. изобретения позволяет зйачигельно упростить

667548

5 6 процесс получения 2-амико- или 2-метил» фенона с чистотой 98,5-99,йи т.пл. 95амино-5-хлорбензофенона за счет возмож- 98 С. При спаривания магочников и перэности использования при восстановлении кристаллизации остатка из 85% изопропитехнического 5-хлор-З-фенилангранила. лового спирта аополнительно получают

П ри использовании технического антрани- g 0,4-0,6 г аминокегона с чистотой 98,5ла с соаержанием основного вешества 99%. Всего получают 18,2-18,8 r 2-ами 90% выход 2-амико-5-хлорбензофенона но-5-хлорбенэофенона с содержанием 98,5практически не изменяется (в пересчете 99,5% или 18;1-18,5 г 100%-ного вена 100»ный исходный антранил), а чисто- шесгва. Выход составляет 90-92% на иста его составляет 985-99% ишь Io ходный антранил. при использо анин антранила очень низко- П р и м е г 2. Восстановление 5«

ro качества (чистота 74-76%) выход ами« -хлор-3-фенилантранила в 70%-ном изонокетона падает до 70-72%, а содержа- пропиловом спирте. ние до 96-97%. Кроме того, преалагае- В трехгорлую колбу объемом 250 мл мый способ позволяет повысить выход 2- 1 с холодильником, мешалкой и гермомет

-метиламино-5-хлорбензофенона с 60 до ром загружают 20 г (0,087 моль) в пе»

85%. ресчеге на 100%-е вешество 5-хлор-3К достоинствам предлагаемого способа -фенилантранила, 4 г железного порошка получения 2-амино- и 2-мегиламино 5- ПЖ4М, 100 мл 70%--ного изопропилового

-хлорбенвофенонов следует отнести весь- >0 спирта и 1 мл 98%-ной уксусной кисло» ма чистые стоки. Во-первых, соли желе- . гы. Массу нагревают до кипения (83за легко удаляются из раствора при обра- 84 C) и выдерживают при этой темпеработке основными агентами (при воссга- гуре до содержания исходного ангранила новлении в 70%-ный спиртах соли отфильт- в массе менее 0,1%. Реакция проходит

Ровываются вместе со шламом железа). 3 за 3 4 ч.

Во-вторых, в воде и в 30-40%-ных спир- По окончании реакции к массе добавлятах аминокетоны практически нераство- . Ior 2 г активированного угля, перемешиваримы„а при проведении процесса в 70%- . ют при кипении 15-20 мин и фильтруют на ных спиртах они легко удаляются из ма- воронке для горячего фильтрования. Осаточника обычным способом. 3О . док на фильтре промываюг 10-15 мл

П Р и м е Р 1. Восстановление 5- 85%-ного иэопропилового спирта, промыв-хлор- -фенилангранила железным поРош- ки присоеаиняюг к основному фильграгу, к м в воде. о раствор охлаждают. ао 0-2 С, выаержива» о трехгорлую колбу на 250 Ma c xo юг пРи этой темпеРатУРе 2 ч и отфиль . лодильником, мешалкой и термометром эа- Ровываюг 2-амино-5-хлорбенэофенон. По35. гружают 20 г (0,087 моль) в IIepecpere лУчаюг 17,8-18,0 г аминокегона с чисна 100%в вешество 5»хлор»3-фенилант» гогой 98,5-99,5% " г.пл. 95-98 С.ПРи

Ранила (содержание антранила составляет упаривании маточника и перекрисгаллиэа90%) 4 r железного порошка ПЖ4М ции остатка из 85% ного иэопропилового

1 f 40

1р0 мл воды и 1 мл 98%ной уксусной спирта получают аополнигельно 0,6-1 г кислоты. Массу нагревают до кипения и аминокетона с чисгогой 98,5-99,5%. Все« выаерживают при этой температуре до ro получают 18,2-19,0 г 2-амино-5содержания исходного антранила в массе -хлорбенз фенона с содержанием 98,50,1% (фщ ий . ) 99,5% или 18,1-18,7 г 100%-ного вереакция н охоаит за 3 5-4 0 ч По окон- шесгва. Выход составляет 90-93% на ис1 f °

20ФС, фильтруют и шлам на фильтре прс П Р и м е Р,Получение -метиламимывают в несколько приемов 150 мл горячего (60-70©C) бензола или толуола В чегырехгорлую колбУ обьемом 250 мл

50 5beIIHIIeHIIbIe SKcrpBKrbI упаривают B BB c Melll&IIKoR обра кууме или при атмосферном давлении и. пельной воРонкой и термометром эагРУжаполучают маслянистый 2-амино-5-.хлорбен- юг 23 г (0,1 моль) в пересчете на 100%-е зофенон, кристаллизуюшийся при стоянии вешесгво .5-хлор-З-фенилангранила, 32 мл с содержанием основного вешества 90 < толуола н при 60 С приливают 14,2 мл

Ю

97% (в зависимости or чистоты аиграни . (18,9 г; 1,5 моль) аимегилсулвфата. ла ). Его перекристаллизовывают иэ 70 мл Температуру в массе поднимают до 904 С

70%-ного изопропилового спирта и полу- и выдерживают при 90-100 С 3 ч. По чают 17,8-18,4 г 2-амино-5-хлорбензо- окончании выдеркки массу разбавляют

667548

Составитель А. Иващенко

Редактор Н. Потапова ТехредЗ. Фанта Корректор М. Пожо

Заказ 3381/21. Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам и зобретений и открытий

113035, Москва, Ж»35, Раушскея наб., a. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

40 мл толуоле, осадок отфильтровывают и промывают его не фильтре 100 мл дихлорэтане.

Затем четвертичную соль растворяют промывкой осадка Н8 фильтре 180 мл горячего (50-70 С) 30-50%-ного иэопропилового спирте и полученный раствор четвертичной соли антрениле используют при восстановлении.

Этот раствор приливают из капельной t0 воронки. в четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, содержащую 14 г железного порошка ПЖ4М в 30 мл воды, активированного нагреванием в течение 30 мин f5 с 1 мл 98 /о-ной уксусной кислоты. Массу кипятят 2 ч. Если температура кипения ниже 80 С, то отгоняют азеотроп дихлорэтана с водой и спиртом до повышения температуры в парах до 80-83 С. По окон» 20

Ф чании выдержки массу охлаждают до 20 С, осадок, содержащий шлем и 2-метиламинс 5-хлорбензофенон отфильтровывают и промывают водой. Шлем промывают трижды по 60 мл горячим органическим раст- >5 ворителем, например бенэолом, четыреххлористым углеродом. Полученный раствор высушивают над поташем, рестворитель упаривают и получают 20,6-21,6 r аминокетоне с содержанием основногс вещест-щ ва 97,5-98,57, что составляет 20,1520,9 г 100%-ного 2-метиламино-5 хлорбензофенона. Выход составляет 82-85% на исходный антранил, т.пл. 93-95 С, раствор 2-метиламино-5-хлорбензофено Ç5 на в бензоле или четыреххлористом углероде можно беэ дополнительной очистки использовать для хлорацетилирования аминокетона в производстве диаэепама.

Пример 4. Четвертичную соль

5-хлор-З-фенилантранила, полученную из

23 г 5-хлор-3-фенилантранила аналогично примеру 3, растворяют в 300- 350 мл . горячей воды (90-95 C) и полученный раствор четвертичной соли используют при, восстановлении. Восстановление ведут аналогично описанному в примере 3. Получают 20,3-20,8 г еминокетона с содержанием основного вещества 97-97,57о, что составляет 19,7-20,2 г 100%-ного 2»

-метиламино-5-хлорбензофенона (80-82% на исходный антранил).

Пример 5, К охлажденной до

30 С суспензии четвертичной соли 5-хлоро

-3-фенилантранила в толуоле, полученной из 23 r 5-хлор-3-фенилантранила аналогично примеру 3, приливают 180 мл теп лого (30-35 С) ЗОЪ-ного иэопропилового спирта и 100 мл толуола. После перемешивания толуольный слой отделяют, а водный промывают 100 мл толуола и

100 мл дихлорэтана. После разделения слоев полученный раствор четвертичной со ли антраниле используют при восстановлении.

Восстановление ведут аналогично описанному в примере 3, Получают 20,320,8 r аминокетона с содержанием основного вещества 97 97,5%, что составляет

19,7-.20,2 г 100%-ного 2-метиламино-5-хлорбензофенона (80-82% на исходный антранил).

Ф ормула изобретения

Способ получения 2 амино- или 2-метиламино 5-хлорбензофенона восстановле нием 5-хлор-3-фенилантранила или его четвертичной соли с диметилсульфатом же лезом в среде растворителя при кипении реакционной массы, î r л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве растворителя используют воду или водный иэопропиловый спирт и процесс ведут в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.