Способ получения производных 6,7диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-1-изохинолин-ацетамида или их солей

 

1ан

Вв

П ИСАЙ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.1277 (21) 2557602/23-04 (23) Приоритет — (32) 30.12. 76 (51) М. Кл.

С 07 0 217/06

A 61 К 31/47 (53) УДК 547.831 ° ,7 ° 07 . (088 ° 8) (33) BHP (31) CX 1711

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано051079, Бюллетень ¹ 37

Дата опубликования описания 051079

Иностранцы

Габор Бернат, Ене Кобор, Золтан Эчери, Эмиль Минкер и Матиаш Колтаи (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6 т 7-ДИМЕТОКСИ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1-ИЗОХИЙОЛИЛ-АЦЕТАМИДА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0 и т-(.-0-СН, О, (ã

СН,-Сов

МеО

Ne0

ИеО

МеО

1т-К (4)

СН,-Сомн-R

В-нн, 5 где Ва имеет указанные значения, с удалением если зто необходимо, бензилоксикарбонильной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 28,7 r (0,1 моль) 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-l-иэохинолил-уксусной кислоты растворяют в 50 мл водного раствора, содержащего 4 r гидрата окиси натрия.

Раствор охлаждают до минус 10 — минус 15 С и в течение 30 мин, при охлаждении, добавляют по каплям 17 г (О, 1 моль) бензилоксикарбонилхлорида. Охлажденную реакционную смесь перемешивают дополнительно 3 ч и

Цель изобретения — синтез новых 20 соединений, обладающих ценными свойствами, позволяющими применять их в медицине.

Поставленная цель достигается тем, что 6,7-диметокси-1,2,3 4-тетрагид- .хб ро-1-изохинолил-уксусную кислсту вводят во взаимодействие с бензилоксикарбонилгалогенидом, полученную

2-бензилоксикарбонил-6,7- иметокси-1,2,3,4-тетрагидро-l-изохинолил- 10

Изобретение относится к способам получения новых соединений общей формулы: где и (— водород или бенэилоксикарбонил;

R< — арил, замещенный арил или гетерил, облацающие биоло.гической активностью.

Широко известно взаимодействие карбонильных соединений с аминами (1) .

-уксусную кислоту или ее реакционноспособное производное общей формулы: где R — галоген, ацилокси- алкилокси-, арилокси-, или замещенная арилоксигруппа,вводят во взаимодействие с амином общей формулы:

691087

Т а б л и ц а 1

Физические и химические константы соединений формулы (1) по примеру 2 (R — бензилоксикарбонил) Фенил

104-106/бензолэфир

70i41 6,13 6,08:

69,91 6,05 6,17

66 70,86 6,37 5,90

168-169/этанол

П-толил

70,81 6,4 1 6,16

72 . 67 77 $69 5 86

67,47 5ф75, 6г00

64 . 60,ll 5,04 5,10

59 86 5,00 5,09 4-Метокси-фе" . нил 145/бенэол-петролейный эфир

68 55 6,16 5,71

68 87 6 55 5,65

185-186/бензол

82 69,30 6,02 5,58.

69 64 бф63 ..6 02

4-Хлор-4-метил-фенил

>, 4 "ди-бромфенил 125-126 /бензолвбил

84 ббу07 5 74 5,51

66е40 6 01 5 74

52,44 4,24 4,53

52к65 4ю46 4 41 подкисляют 40 мл ЗОВ-ного раствора хлористоводородной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, высуши - вают и перекристаллиэовывают из смеси бенэола с эфиром. Получают 32,5 r

2-бензилоксикарбонил-б,б-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-l-изохинолил-уксусной кислоты. Т. пл. 153-151О С.

Вычислено, Ъ: С 65,441 Н 6,01;

М 3,63.

С Иль|40 .

Найдеио, Ъ! С 65,26 И 5,901

N 3,46 °

П р и и е р 2. 0 02 моль бензилоксикарбонил-б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолил-уксусной кислоты растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают до минус 10 — минус 15 С и раствор

0,02 моль триэтиламина и 0,02 моль /

4-Фтор-фенил 142-144/беизолэфир

).

4-Бром- фенил 152-154/этанолф

4-Ацетилфеннл 168-169/бензол изобутоксикарбонилхлорида добавляют

В по каплям при перемешнвании в течеwe 5 мин. После 5-минутного дополнительного перемешивания раствор

0,02 моль соответствующего амина s

5 20 мл тетрагидрофурана добавляют к

" смеси по каплям, перемешивают смесь еще 5 ч и оставляют стоять на ночь.

Выделившийся триэтиламмонийхлорид отфильтровывают и промывают тетрагидщ рофураном. Тетрагидрофураиовые растворы упаривают. Остаток растворяют в

70 мл этилацетата и промывают до нейтральной реакции 2,6 мл воды, 1%-нйм раствором гидрата окиси натрия в 5 2,5 Йл воды. Этилацетат высушивают .. "над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток крнсталлизуют. Данные полученного соединения показаны в табл.1, 691087

Продолжение табл. 1

Т.пл. кристаллов, С/

/растворнтель

Вычислено/ Найдено, %

Выход, Ъ с н

61,66 5 90 9,11

67р32 6,15 8,92

112-115/бензолэфир

3-Пиридил

1,3-Тиаэол- Масло -2-ил

61,66 5,39 8,99

62,02 5,56 8,75

70 67с91 5,50 10,98

67,89 5,95 10,85

166- 167/этанолэфир

2-Хиноксалил

П р и и е р 3. 7,7 г (0,02 моль) 20 хинолил) -ацетамида. Т.пл. 167-169"С

2-бензилоксикарбонил-б, 7-диметокси- . (этанол) °

-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-иэохинолил- Пример 5. 7, 7 г (О, 02 моль) .-Уксусной кислоты растворяют в 30 мл 2-бенэилоксйкарбонил-6,7-диметокснхлороформа и c 2,83 г (0,024 моль) -1,2,3,4-тетрагидро-l-изохинолилхлористого тионина кипятят l ч при 25 -уксусной кислоты и 1,86 г (0,02 моль) действии обратного холодильника. По- анилина растворяют в 80 мл тетралученную реакционную смесь упаривают . гидрофурана и добавляют По каплям в вакууме и хлорид: кислоты, получен- раствор 4, 52 г (0,022 моль) дициклоный в виде остатка, растворяют в . гексилкарбодйимида в 20 мл тетрагид10 мл бенэола, . ЗО рофурана. Реакционйую смесь переме2,9 r ((О0р02 моль) 2-аминохинокса-" шивают при 1 + l ч и при комнатной лина растворяют в 10 мл бензола при температуре .2 ч, Выделившийся дицнкООC и к получейному Раствору одновре локарб мид отфильтровывают, промыменно добавляЮт по каплям -приготов-, вают тетрагидрофураном и фильтрат ленный, как было указано раствор 2 35 упаривают.

-бензилоксикарбонйЛ-6,7-диметокси- . . ПолучаЮт 9,2 г 2-бейзилоксикарбо-1-иэохинолил-ацетилхлорида и 15 мл- нил-б,7-диметокси-1,2, 3,4-тетрагидро2- н. Раствора гиДРата окиси натриЯ. .-1-изохинолил-ацетамид. T.IIë. 104По окончании добавления указанных ......106 C (смесь бензола с эФиром). растворов реакционной смеси дают . ) П р и м е p 6, 7,7 r (0,02 моль) подогреться и при комнатной темпеРа- 2-бензилоксикарбонил-6,7-диметокситуре перемешивают 3 ч. Затем смесь -1,2,3,4-тетрагидро-l-изохинолилотделяют и бенэольную фазу промывают уксусйой кислоты и 2,9 г (0,02 моль)

2 н. Раствором гидрата окиси натрия 2- мино-хинолина тшательно леремешии водой. Венэольный раствор высуши- вакыт и нагревают в токе азота 3 ч вают и упаривают. Получают 9,4. г 45 при 170-180 .g. После охлаждения полу"

2-{2-бензилоксикарбонил-б,7-диметок- T 8,2 г 2-(2-бензилоксикарбонилси-l,2,3,4-тетрагидро-l-иэохинолил) -6,7-дйметокси-1,2,3,4-тетрагидро-l-ацетамид-хиноксалина. T.ïë. 166- ., .-изохинолил-ацетамидо) -хиноксалйна.

167 С {смесь этанола с эфиром). Т,пл. 165-166 С (смесь этанола с эфиром).

П p и.м е р 4. 10,12 г (0,02 моль) Пример 7 ° 0,02 моль 2-бен:и-нитрофенил-(2-бенэилоксикарбоннл" ; эилоксикарбонил-6,7-диметокси-1,2,3, -6,7-диметокси -1,2,3,4-тетрагидро- 4-тетрагидро-1-изохиналил-ацетамид-l-изохинолил)-ацетата.н 2,14 г ного производного растворяют в (0,02 моль) и-толуидина в 50 мл толу- 55 4-5 эквивалентах ЗОВ-ного раствора ола кипятят при действии обратного бромастого- водорода в уксусной кисхолодильника 3 ч. Смесь охлаждают лоте. Через .30-50 мин иэ раствора вы.IIpoMbIBBtoT 1 н. раствором гидрата депяются кристаллы, раствор затверокиси натрия и водой. Толуольный ра- девает. После добавления эфира отдествор высушивают безводным сульфатом .щ ление кристаллов заканчивается, венатрия и упаривают. Получают 9,2 г щество отфильтровывают и промывают

N-Il-ToJINJI-(2-бензилокеикарбонил)-б,7- эфиром. данные приготовЛенного таким

-диметокси-l,2,3,4-тетрагидро-l-иэо- путем вещества приведены в табл.2.

691087

Таблиц а 2

Физические и химические константы соединений формулы (1) по приМеру 7 (R" — водовод) 7

ычислено/Найдено,%

Н N Br

232-233/этанолвода 3:2

Фенил

П-толил

253-254/этанолвода 3:2 ион

18,97

18,67

4-Фтор-фенил

232-234/этанолвода 4:1

72 53,65 5,21 6,59 ион

18,10

54,02 5,35 6,14 11,18

82 46,93 4,56

46,80 4 50

90 54,92 5,76 6,40

55,12 5,69 6,63

94 52,70 5,31

53,01 5,48 ион

17,53

17,40

2,4-Дибром-. фенил

207-208 С/этанолвода 9:1

95 40,38 3,75 4,96 ион

14,13

40,79 3,93 4,91 14,57

4-Ацетилфенил

206-208/этанолвода 7:3

86 56 13 6,61 6,24

55 98 5 85 6,17

324-326/этанолвода 9:1

3-Пиридил

88 41,61 4,96 8,28 31,51

42,36 5,12 8 66 30,98 с. 1 моль кристаллизованной воды

1;,3-Тиазол-2-ил

238-240 /этанолвода 1:1

72 46,39 4,87 — ион

19,19

46с53 5,03 — 19,12

84 52t83 5,28 11,74 16,76

52 83 5,23 11,38 16,48

4-Бром-фенил 234-235/этанолвода 3:2

4-Метокси-фенил, 238-239/этанолвода 2:3

3-Хлор-4-метил-фенил 224-225 /этанолвода 4:1

2-Хиноксалил 192-194 /этанолвода 7!3

74 56,02 5,69 6,88

55,92 5,67 6,49

84 57,01 5,98

57,25 6,10 ион

32,87 ковалент

32,90

691087

Формула изобретения мео

МеО В

СН -СОИН-К (> ) Составитель Г. Жукова

Редактор Т. Орловская Техред М.Келемеш КорректорЕ.Папп

Заказ 5819/57 Тираа 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква Ж-35 Разыская наб.< д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Умгброд, ул. Проектная,4

Способ получения производных 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолил-ацетамида общей формулы: где Rq означает водород или бензилокрикарбойил, Rg означает арил, замещенный арил или гетерил, о т л н ч а юшийся тем, что 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолилуксусную кислоту вводят во взаимодействие с бензилоксикарбонилгалогенидом, полученную 2-бенэилоксикар" бонил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-иэохинолил-уксусную кислоту или е реакционноспособное производное общей формулы:

Иео II

Ие0 М-С-О-Ю2 О > (Е)

5 CH -COR

3. где R g — галоген, ацилокси«, алкилокси-, арилокси- илн замещенная арилоксигруппа, вводят во взаимодействие с амином общей формулы:

IO где Rg имеет укаэанйые значения, с удалением, если это необходимо бензилоксикарбоннльной группы и выделением целевого продукта в сво15 бодном виде или в виде соли.

Источники информации, .принятые во внимание при экспертизе

1. Вюлер.К., Пирсон Д. Органические синтезы ., М., Мир, 20 1973, с. 483-486.