Способ получения 4а-арил-цис-декагидроизохинолинов

 

яиотег:а, 4t5 4

ОП ИГРАНИ

ИЗОБРЕТЕИИ

Союз Советскнк

Социалистических

Республик

)682126

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 08 0975 (21) 2169463/23-04

) М. Кл.

С 07 0 217/02

С 07 D 217/О ф

A 61 К 31/47 (32). 09.09.74

01,08.75 (23) Приоритет(3() 504302

599461

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (33 ) С) )

) УДК547.831.

7 07 (088 8) Опубликовано 250879.. Бюллетень лй

Дата опубликования описания 30.0

Иностранец

Уиллием Чарлс Рипка (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Е.И. Дюпон де Немур энд Компани (США) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4а-АРИЛ-т4иС-ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

Ar и .,0 яЫ

Аг в

Изобретение относится к способу получения новых 4а-арил-цш. -декагидроиэохинолинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известно соединение ряда декагидроизохинолинов N-метил-4а-фенил- ud-декагидроиэохинолин, обладающее аналогичными свойствами (1).

Цель изобретения — синтез соединений, обладающих фармакологическими свойствами.

Это достигается предлагаемыми способом получения соединений формулы

Н

ЯО где R — водород, алки" Ст 6 - -Нау где У вЂ” алкенил С -C> или алкинил

Ха ,C — . +(СН )

-С где m — 1 или 2; 25

Х вЂ” СНЗ а — О, 1; - (СНг ) i u циклоалкнлметил структурной формулы

-СН2СН с (СН2)п, где n — 2-5; ЭО (Н СН ОСН

Н Н, Н яв т

Ат — R,где R — водород, фтор, метокси-, оксигруппа;

R — водород или метоксигруппа т при условии, что если

R — фтор или оксигруппа, то R

Н и только один нэ R u R

8 может быть водородом, заключающийся в том, что цис-соединение формулы

Ф где R, R" "и ат имеют выщеуказанные значения, подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида, в среде тетрагидрофурана при кипячении, с последующим выделением целевого продукта °

Пример 1 ° N-метил-4а-фенил-т ис декагидроизохинолин.

Д . 2-циано-3-фенил-3-карбэтоксиметилциклогексен.

682126

90 г (0,346 моля) 2-карбэтоксиметил-2-фенилциклогексанона 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого калия в течение ночи перемешивают о при 0 С. Затем добавляют 15 капель концентрированной серной кислоты и 5 упаривают избыточный цианистый водород. Пианогидрин растворяют в простом эфире, промывают холодным раствором

10%-ной серной кислоты, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Полу- )() ченное масло растворяют в 500 мл пиридина, добавляя 100 мл оксихлорида-фОсфора.

Реакционную смесь 5 ч размешивают в атмосфере азота с обРатным холодильником, выдерживают ночь при 25 C. Затем осторожно выливают в смесь 2 л ледяной воды)и и 400 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт,промывают разбавленной соляной кислотой, водой и рассолом, высушивают сульфатом на трия и упаривают. Полученное масло перегоняют, получая 45 г-бледно-желтой жидкости, т.кип. 135 Р, -(0,20 мм рт.ст.)

Б. 4а-фенил-l Ç-дикето-1,2,3,4,4а, 5,6,7-октагидроиэохинолин.

50 г вышеполученного продукта ра- О створяют в минимальном количестве абс. этанола, добавляют к 2,5 л абс. этанола, предварительно насыаенного безводным хлористым водородом, Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота 48 ч. Затем ох35 лаждают и концентрируют до 300 мл на ротационном испарителе. После охлаждения выпадает .белый кристаллический твердый продукт, который Фильтруют, промывают холодным этанолом и высуытвают, получают 25.r .(56%) 4а-фенил-1,3-дикето-1.,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина, т.нл.. 241-243 С.

Найдено, %| С 74,67; Н 6,25;

N 5,65 45

С в Н в ИО

Вычисленб, %. С 74,65; Н 6,26;

N 5,81. .. В.. N-метил-:4а-фенил-1,3-дикето-1, 2., 3, 4, 4а, 5 6, 7-октагидрои зохинолиц 50

7,20 г (29,9 ммоля) выше полученного продукта в 50 мл сухого диметил формамида добавляют к 1,58 г 55,5%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле (36, 5 ммоля); Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота при 70 C. По прекращении выделения водородао реакционную смесь охлаждают до 25 С, по каплям добавляют раствор метилйодида (8,52 г 60 ммолей) в @

20 мл диметилформамида. Затем смесь

2 ч нагревают до 90-100 С,- снова охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Эфир упаривают, остаток перекристаллизо,вывают из этанола, получая 6,56 r (86%) N-метил-4а-фенил-l, З-дикето..

l 2, 3, 4, 4а, 5, 6, 7-октагидрои зохинолиHG

Найдено, %: С 75,22; Н 6,71;

N 5,71

С.(6 Н17 02Ы

Вычислено, %: С 75,27; H 6,71;

N 5,49

Применяя тот же способ, но используя вместо метилйодида циклогексилметилбромид, получают циклогексилметил-.4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4,4а, 5,6,7-октагидроизохинолин. Подобными образом, заменяя метилйодид циклопропилметилбромидом и циклобутилметилбромидом, получают N-циклопропил-. метил-4а-фенил-1,3-дикето-l,2,3,4,4à, 5,6,7-октагидроизохинолин H N-циклофутилметил-4а-фенил-1,3-дикето-. 1,2,3, 4,4а,5,6,7-октагидроизохинолнн, соответственно.

Г. И-метил-4а-фенил-1,3-дикето-транс-декагидроизохинолин

2,0 г (7,85 ммоля) выше полученного продукта, 175 мл абс. этанола и

ЗОО мг 5%-ного палладия на угле взбалтывают 24 ч под давлением 16 кгпв

/м . Катализатор удаляют Фильтрацией, растворитель упаривают из фильтрата. Перекристаллизацией остатка йэ этанола получают 1,-8 г (90%) N-метил-4а-фенил-1,3-дикето-транс-декагидро.. изохинолина, т.пл. 151-153 С.

Вычислено, %: С 74,66 Н 7,44

N 5,44

С, Н,ВЮ

Найдено, %: C 74,741 Н 7,66

N 5,33..

Восстановлением N-гидрокарбил-.4а«

-фенил-1,3-днкето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолинов получают Й-циклогексилметил-4а-фенил-1,3-дикето-транс-декагидроизохинолин, N-.öèêëîпропилметил-4а-фенил-l,3-дикето Трая -декагидроизохинолин, соответственно.

Д. N-метил-4а-фенил-1,3-дикето-пас -декагидроизохинолин ..

2 г N-метил-4а-фенил-l 3-дикето-TpoaC-декагидроизохинолина в 100 мл метанола обрабатывают метоксидом натрия (400 мг) смесь затем нагревают с обратным холодильником 30 мин. Выдерживают ночь при 25 С, выливают в о раствор 1 н,соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирные, экстракты подряд промывают водой и рассолом, затем высушивают сульфатом магния.а простой эфир упаривают, получая 1,9 r масла. ЯМР-спектр в

CDCQ мультиплет при 145-205, ц/мин (ЗН), синглет при 177 ц/мин (ЗН), сийглет, при 434 ц/мин (5Н), метиленовая огибающая 70-140. ц/мин (8Н) .

1,9 г N-метил-4а-фенил-1,3-дикето- нС-декагидроизохинолина в 75 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают 2,0 г литийалюминийгидрида и в течение ночи нагревают с обратным

682126 холодильником. Реакционную смесь рез-ко охлаждают путем добавления (сразу же) 2,0 мл воды, 2,0 мл 15%-ной гидроокиси натрия и еще 6,0 мл воды.

Неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают простым эфиром.

Соединенные фильтраты упаринают, получая 1,6 r масла, которое перегоняют с упариванием (т.кип. 125 /

/0,05 мм рт. ст., гг у 1, 5514) и опре деляют как N-метил-4а-фенил- цос -декагидроизохинолин. 10

Найдено, %: С 83,74; Н 10,11;

N 6,07

С,6 Н2> 1

Вычислено, Ъ: С 83,77; Н 10, 10;

N6,,11 . 15

Пример 2. N-метил-4а- (м-метоксифенил) -цйд-дек агидрои зохинолин .

Раствор 3,8 г (1,3 мголя) И-метил-4а- (М-метоксифенил) — 1 3-дикето-ЦаС20

-декагидроизохинодина в 50 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляют в размешиваемую взвесь 3,8 г литийалюминийгидрида в 25 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают, избыток гидрида разлагают путем добавления по каплям 3,8 мл воды

3,8 мл 3 н.гидроокиси натрия и

11,4 мл воды. Образовавшиеся белые соли отфильтровывают и промывают простым эфиром. Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаринают,. получая 2,5 r непрозрачного масла.

Его перегоняют при 50 /0,3 мм рт.ст.

Продукт выделяют в виде бесцветного вязкого масла, представляющего собой N-метил-4а-(м -метоксифенил)—

-guC-декагидроизохинолин выход 2,38 r.

Mace-спектр С,(т Н2 ИО. Вычисленный 40

259, 1935; Найдейный 259, 1936.

Пример 3. N-(4-фенил-и-бутил)-4а-(гп-метоксифенил)-цис -декагидроизохинолин

0,8 r N-(4-фенил-и-бутил) -4а-(авивЂ

-метоксифенил) -1,3-дикето-ЦиС-декагидроизохинолин в безводном тетрагидрофуране обрабатывают 0,8 г литийалюминийгидрида и греют при температуре кипения 16 час. Реакционную 50 смесь перерабатывают аналогично примеру 2Б, получают О, 7 г непрозрачного масла, которое перегоняют упаринанием, т.кип. 80-90 С. Масло представляет собой N-(4-фенил-и-бутил)—

-4а-(ГП-метоксифенил) -Я1а. -декагидроизохинолин.

П p H M e p 4. N-фенэтил-4а-фенил-ъ и -декагидроизохинолин, A. N-Фенэтил-4а-фенил-1,3-дикето-цы6-декагидроизохинолин

Раствор 2,0 r (8,22 ммоля) 4а-фенил-1,3-дикето >г г с-декагидроизохинолина в 35 мл сухого диметилформамида добавляют по каплям к 375 мг

55 -ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 15 мл диметилфор ». <да при 70 C. Реакционную смесь ваЮ гренают до 70 С до прекращения обра-. зования водорода. Охлаждают до 10 и добавляют растнор 1,52 г (8,22 ммоля) фенэтилового бромида в 20 мл диметилформамида, Смесь перемешивают в течение суток при 25 С, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Получаемый из эфирных экстрактов сырой продукт хроматографируют на 100 г флоризила и элюируют 4% смеси ацетона с гексаном с получением 1,8 г (63,5%) прозрачного масла.

Б. N-фенэтил-4а-фенил-ЦиС-декагидроизохинолин

1,8 г (5,19 моля) продукта из части A в 50 мл высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают 2,0 r литийалюминийгидрида в атмосфере азота, смесь перемешивают и кипятят

24 ч. Охлаждают, затем обрабатывают

2,0 мл воды, 2,0 мл 154-ной водной гидроокиси натрия и 6,0 мл воды. Осг,жденные неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают эфиром, Объединенные фильтраты высушивают безводным карбонатом калия и концентрируют с получением 1,4 г (87,5%) масла, т.кип ° 160 С/0,002 мм рт. ст. найдено, Ъ: С 86,00; Н 9,11;

N 3,86

C23H2QN

Вычислено, Ъ: С 86,44; Н 9,15;

Ы 4,39.

В части A вместо фен тилового бромида можно применять и-бромфенэтиловый бромид, i-хлорфенэтиловый бромид, -фторфенэтиловый бромид,. п-трифторметилфенэтиловый бромид, 2,4-диметоксифенэтилоный бромид, 3,.4-метилендиоксифенэтиловый бромид, и

-3,4-дихлорфенэтиловый бромид, получая соответствующий И-замещенный фенэтил-4а-фенил-Щсс -декагидроизохинолин .

Пример 5. И-циклопропилметил-4а-(ггг -метоксифенил)-Цмс -декагидроизохинолин.

A. N-циклопропилметил-4а-(пг -метоксифенил) — 1,3-дикето-циС-декагидроизохинолин.

Раствор 2,0 г (7,3 ммоля) 4а-(гг -, -метоксифенил)-1,3-дикето-7рак декагидроизохинолина в 50 мл безводного диметилформамида добавляют к 35,1 мг

55Ъ-ной взвеси гидрида натрия н неФтепродукте н 25 мл диметилформамида; о нагретого до 70 С. Продолжают нагревать н течение 45 мин после окончания добавления, после чего добанляют

1,09 г (8,1 ммоля) циклопропилметилового бромида н 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение 2 ч и ныдержизают при 25 С в течение ночи, Выт:инают в воду и экстрагир1ют эфиром. После упаривания эфира получают масло, 2126 8 чают 1, 7 г N-аллил-4а-фенил-! 3-дикето-guC-декагидроизохи нолина .

Аналогично заменяя пропаргиловый бромид аллилбромидом, получают N-пропаргил-4а-фенил-1,3-дикето-цйа -дека5 гидроизохинолин.

В. N-аллил-4а-фенил-цвай-декагидроизохинолин, 1,7 г (6,0 ммоля) продукта из части Б в 50 мп высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают 1,7 r

)О (44,7 ммоля) литийгидрида в атмосфере азота, смесь перемешивают и нагревают до температуры дефлегмации в течение суток. Охлаждают и обрабатывают подряд 1,7 мл воды, 1,7 мл

)5 15Ъ-ной водной гидроокиси натрия и

5,1 мл воды. Осажденные неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают эфиром. Объединенные фильтраты высушивают безводным кар20 бонатом калия и концентрируют с получением масла. Получают 1,0 г (65,5Ъ) N-аллил-4а-фенил-pic-декагидроизохинолина в виде прозрачного масла, т.кип. 117 C/0,07 мм рт.ст.

Найдено, Ъ: С 84,30; Н 9,79;

N 5,11

C+ N

Вычислено, 40

7

6, 8 представляющее собой N-циклопропилметил-4а-(rrr — метоксифенил) — i,З-дикето-с ис-декагидрсизохинолин.

ЯМР-спектр в CDCI> мультиплет при

5 — 22 гц (4H), метиленовая огибающая при 40 †1 гц (9Н); мультиплет при

150 †2 гц (5H), синглет у 227 гц (ЗН); мультиплет при 400 †4 гц (4Н).

Б, N-циклопропилметил-4а-(rn -метоксифенил)-QZcC-декагидроизохинолин.

2,17 г (6,6 ммоля) продукта из части A в 75 мл высушенного натрием тетрагидрофурана обрабатывают 2,2 r (58 ммолей) литийалюминийгидрида в атмосфере азота, и смесь перемешива.— ют и нагревают до температуры дефлегмации в течение суток. Обрабатывают подряд 2,2 мл воды, 2,2 мл 15Ъ-ной гидроокиси натрия и 6,6 мл воды. Неорганические соли фильтруют и тщательно промывают эфиром.

Объединенные фильтраты упаривают и остаточный N-циклопропилметил-4авЂ(и.) -метоксифенил)-цис декагидроизохинолин перегоняют упариванием т.кип. 125 C/0,005 мм рт. ст, Пример б. N-аллил-4а-фенил-TpanC-декагидроизохинолин, А. 4а-фенил-1,3-дикето-тРпнc -декагидроизохинолин.

3,0 г (12,45 ммоля) 4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроиэохинолин по примеру 1 часть Б растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл диоксана. Добавляют катализатор 5Ъ палладия на угле, 700 мг смеси гидрируют при давлении 2,72 ат в атмосфере водорода в течение суток в аппарате для встряхивания по Парру.

Отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают. Белый, кристаллический 4а-фенил-1,3-дикето-TpaHd-декагидроизохинолин перекристаллизовыва ют из этанола, т.пл. 180-182,5 C.

Найдено, Ъ: C 74,30; Н 7,22;

N 5,55

15 17 2

Вычислено, Ъ: С 74,05; Н 7,04;

N 5,75;

Б. N-аллил-4а-фенил-1,3-дикето-gZcC-дека гидрои з о хиноли н .

2,0 г (8,23 ммоля) продукта А в

35 мл сухого диметилформамида добавляют по каплям к 440 мг 55Ъ-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в

15 мл диметилформамида при 70 С. Реакционную смесь нагревают до 70 С до прекращения образования водорода. о

Затем охлаждают до 25 С и прибавляют раствор 1., 0) г (8, 35 ммоля) аллил= бромида в 15 мл диметилформамида.

Смесь нагревают до 90-100 С в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают в ледяную воду. После экстрагирования эфиром, высушивают над безводным

К2СО3и упаривают, получают 2,5 г сырого продукта (масло) . Хроматографируют на 100 r хлоризила и элюируют

3-5Ъ смеси ацетона с гексаном, полуЪ: С 84,67; Н 9,86;

N 5,48 °

Подобным образом, восстановлением с применением литийалюминийгидрида-N-пропаргил-4а-фенил-1,3-дикето-ztuc-декагидроизохинолина получают пропаргил-4а-фенил-цис-декагидроизохинолин, Пример 7 N-аллил-4а-(rn—

-метоксифенил)-guC-декагидроизохинолин

A. 4а- (rn -метоксифенил) -1, 3-дикето-тракС-декагидроизохинолин .

Раствор 6,0 r 4а- (m -метоксифенил)-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина в 250 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 1 г

5Ъ палладия на угле и смесь гидрируют при давлении 2,72 ат в атмосфере водорода в течение суток н аппарате для встряхивания,по Парру. Отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают. Оставшийся 4а-(ю -метоксифенил) -1,3-дикето-7ракС-декагидроизохинолин перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 189-190 С.

Найдено, Ъ: С 70,60; Н 7,01;

N 5,05

С16 Н19 КОЗ

Вычислено, Ъ: С 70, 31; Н 7, 01;

N 5,12 °

Б. N-аллил-4а-(yn -метоксифенил)-к и -1,3-дикето-декагидроизохинолин, 4,5 г (16,5 ммоля) продукта из части A в 70 мл сухого диметилформамида добавляют по каплям к 880 мг

55Ъ-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте в 30 мл диметилформамио (да при температуре 70-80 C. Смесь

683126 о нагревают до 70 С и перемешивают н течение часа. Затем охлаждают до 35 С после чего добавляют па каплям 2,03 г (16,7 ммоля) аллилового бромида в

30 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 90-110 С в течение 2 ч и вью держивают при 25 C в течение ночи, 5 выливают в охлаждаемую льдом 1==-ную хлористоводородную кисготу и экстрагируют эфиром. Органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом магния, упаривают, получают )О

5,6 г сырого продукта, хроматографируют на 200 г фларизила и элюируют

5Ъ ацетона-гексана, получают 4„0 г

N àëëèë-4а-(гп -метоксифенил) -QEcc— 1,3-дикетодекагидроизохинолина (масло), который перегоняют упариванием, т.кип. 160 C/0,05 мм рт.ст.

Найдено, :: С 72,62; H 7,50;

N 4,48

С,(9 Н2ЪКОЗ

Вычислено, %: C 72,81; H 7,40;

N 4,47В. N-аллил-4а-(rn -метоксиоенил)— ted-декагидроизохинолин

4 r (12,8 ммоля) продукта из части

Б в 75 мл высушенного тетрагидрофура25 на обрабатывают 4,0 г (105 ммоля) литийалюминийгидрида н атмосфере азота, смесь перемешивают и кипятят 24 ч.

Охлаждают и обрабатывают поряд

4,0 моль во, 4,0 мл 15%-ной водной

30 гидроокиси натрия и 12,0 мл воды.

Осажденные неорганические соли o=,ô»ëüтровывают и тщательно промывают эфиром.

Соединенные фильтраты нысы ива- 3S ют безводным карбонатом калия, после упаривания получают 3,27 r N-аллил-4а-(ги-метоксифенил)-gud-декагидроизохинолина в виде масла, которое перегоняют при 150 C/0,05 мм рт.ст.

Пример 8. N-аллил-4а-(m -оксифенил)-ЦйС-декагидраизохинолин.

Раствор 880 мг (3,09 ммаля)

N-аллил-4а-(и»-метоксифенил) -qnp-декагидроизохинолина в 30 мл хлористого метилена добавляют порциями к ахлаждаемому льдом раствору 0,6 мл трехбромистого бора в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемео шивают при 0 С в течение 5 ч, затем о в течение ночи при температуре 25 С.

Добавляют 5 мл метанола и раствор упаривают и вакууме. Остаток обрабатывают 15 мл 5 н,гидроакиси на-.рия и перемешивают 15 мик. Добавляют эф»р (50 мл) и после перемешинания н те55 чение 2 ч разделяют слои, вадкую порцию после дальнейшего экстрагиронания эфиром насыщают двуокисью углерода. Получаемую в 3В есь з кс трагируют эфиром и эфирные экстракты прамынают рассолом, выстываю-. над безводным K CO и упаривают. Получают

370 мг вещества в виде белой пены.

ЯМР-спектр подтверждает атсутст-! вие а -метила, продукт представляет

С,Н ЧО ст

Вычислено, В: С 73,86; Н 7,97;

N 4-,,10 °

Б. N- (3, 3-диметилаллил) -4а- (щ—

-метоксифенил)-ЦГсС-декагидроизахиноли.

4, 5 r (13,2 ммоля) продукта из части А н 100 мл нысушенного натрием тетрагидрафурана обрабатывают 4,5 г литийалюмини»г»дрида и смесь кипятят

16 час. Реакцию охлаждают„ дабанляя подряд 4,5 мл воды, 4,5 мл 15Ъ гидраок:-си катриs и за — åì 14,5 мл воды.

НEopI è»ическ1 .е сали фильтруют и фильтрат у -аринают н ротационном испарителе с ".олучекием К-(3,3-диметилаллил) — 4а- (tn -метоксифекил) -ц1 с-дек агидра» захи кали на н виде масла „которое перегоняют, т. кип. 125 C/

/G.005 мм рт.ст. ека Ъ С 80 61 H 10»1

N 4 56

В- :: i»-.? ека - - 8Рс45 Н 9к4, 4 /. собой N-aviv; — 4а — N> -аксифск».i-;z(tip—

-декаги драк з ах» H î i;» к .

В. 900:.:- ()-алли з 4а — (г1 — метакс»фекил) -цис -декан»дра:. закипал»ка и

5 Г х л а р Г и д р а - а и» р и д и к а J1 е р е и е ш и н B.— ют, и нагревают да 200 C н атмосфере азота н течение часа. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, затем экс-,раг»р лет эфиром. Водный раствор подщелачивают карбанатом калия и экстрагируют эфиром, Э,",ирный экстракт концентрируют и остаток перегоняют, т.кип, 250 C/0,002 мм рт.ст, 48 2У вьвход 380 r."ò.. Масс-спектр C H NO

Выч»с-.енный: 271, 1935; Найденный;

271, 1884.

П р и и e p 9 N-(3,3-д»метилаллил) — 4а-(и» вЂ” метоксифенил) -цгсС-декагидраизсхиколин, A. N-(3,3-диметилаллил)-4а-(rn—

-метаксифенил) -1,3-дикета- цС-декагидра»зохинолин.

4 г (14,7 ю-:аля) 4а-(м †метаксифенил) — 1,3-дикета-ppimC -декагидроизохинолкка н 50 мл безнодкого диметилфар11амида дабанляит по каплям к

700 мг 55:--кай взвеси гидр»да натрия н нефтепродукте B 50 мл д»метилфармамнда при -.åi .пера:ó. ðå 70 С. Реакционную смесь нагревах:т час после оконча— ния добавления и затем охлаждают до

25 С, Прибавляют 2,37 г (15р8 ммоля)

3, 3-дкметилал.тиланога бромида в

10 мл диметилформамида .: раствор переме. инают н тече»»е ночи при 25 С. (»

После кагревания до 80 С в течение часа выливают B воду и экстрагируют эфиром, а пс.—, чаю= 4, 74 г N- (3, 3-диметилаллил ) — 4 а- (п7 -меток сифе нил)— — 1, 3-дикето-ЦаС вЂ” декагидроизахинолина н вигe r.iàñëà, которое перегоняют, т.кип. 225 C/0,005 мм рт.ст.

Найдено, Ь: С 74,48; Н 7,25;

N 4 07

6 82126

Пример 10, N-циклопропилметил-4а- (rn -оксифенил) -pttc äåêàrèäроизохинолин.

1,52 г (5,1 моля) N-циклопропилметил-4а- (щ-метоксифенил) -цис -декагидроизохинолина и 3,0 г (26 ммолей) хлоргидрата пиридина перемешивают и нагревают при перемешивании в атмосфере азота при 190 С в течение 2 ч .

При охлаждении смесь твердеет, ее растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Водный раствор карбонатом калия 10 доводят рН 8 и вновь экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты высушивают над Na

Пример 11.N-циклобутилметил-4а-(т -метоксифенил)- (С-декагидроизохинолин.

A. N-циклобутилметил-4а-(ъ-метоксифенил) — 1,3-дикето-цис-декагидроизохинолин .

5,0 г (18,5 ммоля) 4а-(в -метоксифенил) -1,3-дикето-TpQHc -декагидроизохинолина в 125 мл безводнОго диметилформамида добавляют к взвеси

1,35 r (28 ммолей) 50%-ного гидрида натрия в нефтепродукте в 60 мп безводного диметилформамида, нагретого до 50 С в атмосфере азота. Смесь нагревают до 90 С в течение 2 ч, затем о охлаждают до 40 С. Добавляют раствор

6,05 г (37 ммолей) свежеполученного 40 циклобутилметилмезилата в 10 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь выдерживают при 90 С 16 ч.

О

Затем охлаждают и выпивают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. ЭФир упа- 45 ривают, получают маслообразный продукт, представляющее собой N-циклобутилметил-4а-(-метоксифенил) -1, 3-дикето-иис-декагедроизохинолин.

Б. N-циклобутилметил-4а-(te -меток- 5р сифенил) -4M -,äåêагидроизохинолин, 3,9 r (11,4 ммоля) продукта из части А в 300 мл высушенного натрием тетрагидрофурана добавляют при перемешивании к взвеси 4,0 г литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота, смесь перемешивают при температуре кипения в течение

20 ч, Охлаждают и обрабатывают подряд 4,0 мл воды, 4,0 мл 3 н.гидроокисью натрия и 12,0 мл воды. Неор60 ганические соли фильтруют и промывают эфиром. Объединенные Фильтраты упаривают, получают N-циклобутилметил-4а- (ти -метоксифенил) ur-декагид-. роизохинолин (масло), очищают толсто-65 слойной хроматографией (силикагель, этилацетат:метанол (99:1)),. перегоняют, т.кип. 70 С/0,001 мм рт.ст.

Пример 12. N-фенэтил-4авЂ(m -метоксифенил) -9 -декагидроизохинолин, A. N-фенэтил-4а-(rn-метоксифенил)—

-1,3-дикето-ЧцС-декагидроизохннолин.

Раствор 10,0 г (37 ммолей) 4а- (М-метоксифенил) -1, 3-дикето-7РОИС-декагидроизохинолина в 250 мл безводного диметилформамида добавляют гри перемешивании к взвеси 2,8 г (55,5 ммоля) 50%-ного гидрида натрия в масле, промытого пентаном, в 125 мл безводного диметилформамида, нагретого до

50 С в атмосфере азота. Смесь нагревают до 90 С в течение 2 ч, затем охлаждают до 400С добавляют раствор

14,0 г (74 моля) фенэтилового бромида в 20 мл безводного диметилформамида, реакционную смесь нагревают до

90 С в течение ночи. Охлажденный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. После упаривания эфира получают маслообразный продукт, очищают хроматографией на колонне (силикар СС-7, элюирование ацетономбенэолом). Основная фракция представляет собой N-Фенэтил-4а-(&-метокснфенил) -1,3-дикето-pic-декагидроизохинолин.

B. N-фенэтил-(сн -метоксифенил)-guC -декагидроизохинолин.

5,0 r (13,3 моля) продукта иэ части А в 20 мл высушенного натрием тетрагидрофурана добавляют к перемеши ваемой взвеси 5,0 r литийалюминийгидрида в 80 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота, смесь перемешивают и кипятят в течение 20 ч. Охлаждают и обрабатывают подряд 5,0 мл воды

5,0 мл 3 н.гидроокиси натрия и

15,0 мл воды. Неорганические соли фильтруют и промывают эфиром. Объединенные фильтраты упаривают, получают N-фенэтил-4а-(е -метоксифенил)—

-циС-декагидроизохинолин (масло), перегоняют, т.кип. 70 С/0,002 мм рт, ст, Найдено, %: С 82,21; Н 9,06;

И 3,96

С24Н (МО

Вычислено, Ъ: С 82,47; Н 8,94;

N 4,01.

Пример 13. N-(2-фурилэтил)—

-4а- (m -метоксифенил) -gur-декагидроизохинолин

A. N- (2-фурилэтил) -4а- (m-метоксифенил) -1, 3-дикето- 4ис-декагидроизохинолин

Раствор 5 0 г (18,5 ммоля) 4а-(п1-метоксифенил) -1,3-дикето-транс-декагидроизохинолина в 100 мл безводного диметнлформамида добавляют к перемешиваемой взвеси 1,4 r (28 ммолей)

50%-ного гидрида натрия в масле, промытого пентаном, в 75 мл безводного диметилформамида, нагревают до 50 С в

6 82126

60 атмосфере азота. Смесь нагревают до

90 С в течение 2 ч, затем охлаждают до 35 С. Добавляют раствор 7,1 г (37 ммолей) свеже полученного 2-фурилэтилмезилята в 10 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь нагревают ооо 90 С в течение ночи„

Затем охлаждают и выливают в ледяную воду, экстрагируют эфиром. После упаривания эфира получают масло, очищаемое хроматографией на колонне (силикар СС-7, элюирование ацетоном-бенэолом) . Основная Фракция представляет собой N-(2 -фурилэтил) -4а-(п -метоксифенил) -1,3-дикето- Ш. -декагидрокзохинолин °

Б, N- (2-фурилэтил) -4а- (m-метоксифенил) -uud-декагидроизохинолин.

6,3 r (17,2 ммоля) продукта из части A в 250 мл высушенного натрием тетрагидрофурана добавляют к взвеси 6,3 г литийалюминийгидрида в

100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота, смесь перемешивают в течение

20 ч при температуре кипения. Затем охлаждают и обрабатывают подряд

6, 3 мл воды 3 н. гидроокиси натрия и 18,9 мл водй. Неорганические фазы фильтруют и промывают эфиром. Соединенные фильтраты упаринают и остаюшийся N-(2-фурилэтил)-4а-(гп-метоксифенил) -gad-декагидроизохилин о перегоняют упариванием, т.кип. 70 С/

/0,0005 мм рт.ст.

Пример 14 N-метил-4а-(и—

-фторфенил)-ЦИС-декагидроизохинолин

А,, 2-(tl-фторфенил)-циклогексанон.

Реактив Гриньяра, полученный добавленйем 210 r П -фторбромбензола в

800 мл безводного эфира к 29,1 г стружек магния в 50 мл эфира, прибавляют при охлаждении для поддерживания температуры реакции ниже 15 С к раствору 158,4 г 2-хлорциклогексанона s 800 мл безводного бензола.

Реакционную смесь перемешивают при

25 С н течение 18 ч, затем эфир выпаривают и получаемый бензольный раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение суток, За ем выливают в смесь 1 л воды и 200 мл хлористоводородной кислоты и экстрагируют эфиром. После упаривания эфира остаток перегоняют, получая 117 r (51Ъ) продукта, т.кип. 115 C/0,2 мм рт.ст. Вещество отверждают при выдерживании перекристаллизовывают

О из гексана, т,пл, 56-59 С.

Найдено, Ъ: С 74,24; Н 6,83

С„Н,, РО

Вычислено, Ъ: С 74, 89; Н 6, 82

Б. 2- (n-фторфенил) — 2-карбзтоксиметил-циклогексанон.

117 г продукта из части А н

120 мл безводного тетрагидрофурана добавляют к амиду натрия, полученного из 14,7 г натрия, в 2000 мл кидкого аммиака. Реакционную смесь пе) ремешивают 90 мин, затем добавляют

68 мл бромэтилацетата в течение

45 мин. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, затем медленно выпаривают.

К остатку добавляют 100 мл метанола и 1000 мл воды, После зкстрагирования эфиром получают после перегонки

5 115,4 г (68Ъ) продукта, т.кип. 134"/

/0,25 мм рт.ст.

Найдено, Ъ: С 68,97; Н 6,95

С,(Б Н19 Е О

Вычислено, Ъ: С 69,05; Н 6,88 . (Q B. 2-циано-3-(П-Фторфенил)-3-карбэтокси-метилциклогексанон

50 r продукта из части Б подвергают реакции аналогично примеру 2А, с

200 r цианистого водорода и 12 капель насыпенного водного цианида калия.

В результате реакции продукта с фосфорной хлорокисью в пиридине (по примеру 1А) получают 2-циано-3-(П-фторфенил) -З-карбзтоксициклогексен.

Выход 33 г, т.кип. 160 C/

/0,35 мм рт.ст.

Г. 4а-(П-Фторфенил) -1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолин, 75 г продукта из части В добавляют к 500 мл безводного этанола, насышенного безводным хлористым водородом, смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Раствор концентаиолот, охлаждают и собирают белый осадок, выход 32 г., т.пл. 201-203 С. ,Найдено, Ъ: С 69,30; Н 5,27;

N 5,02

С Н ГИО

Вычислено, Ъ: С 69,49; Н 5, 44;

N 5,40

Д. N-метил-4а- (п-фторфенил) -1, 3-дикето-1,.2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолин.

20 г продукта из части Г н 150 мл безводного диметилформамида добавляют к 3,35 г 55Ъ-ной взвеси гидрида натрия в нефтепродукте н 100 мл диметилформамида по способу, описанному н примере lB В результате алкилиронания 11,5 г метилйодида и переработкой (согласно примеру 1В) получают

12 г N-метил-4а-(й-фторфенил)-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина, т.пл. 124-128 С.

Е. N-метил-4а-(-фторфенил)-1,3-дикето-трси -декагидроизохинолин.

12 r продукта из части Д н 150 мл этанола и 50 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют на 3 r 5Ъ палладия на угле при данлении 2,72 ат водорода по способу, описанному в примере 1Г хроматографируют на колонне с 350 г кремния СС-7 и элюируют бензолом, получают 9 r нешества, т.пл. 141143 С.

Найдено, Ъ: С 69,81; Н 6,54;

N 5,08

H i8 FNOä

Вычислено, Ъ: С 69,80; Н 6,59;

N 5,09 °

"- 8212

Аналогично получают N-фенэтил-4аâ€(т -фторфенил) -Ц сС-декагидроизохинолин, 25

Способ повторяют при идентичных условиях, применяя в качестве исходного материала 2-хлор-4-метилциклогексанол, причем получают соединение, где Аг — С Н Г и Н вЂ” НСН9, Если раз- . ложить 2-хлор-4-метоксициклогексан, 30 получают соединение,где Аг — С.H F и Нб — HC»

6 5

Пример 15. Право -N-метил-4 а-фенил- ис -дек агидрои з охи нолин.

А. Лево- и право-2-карбоксиметил-2-фенилциклогексанон аС -фенэтиламиновая соль, 1. 40 г (0,154 моля) 2-карбоксиметил-2-фенилциклогексанона полученного щелочным гидролизом 2-карбэтоксиметиJI-2-фенилциклогексанона„ растворяют в 140 мл горячего этанола и обрабатывают 27 г (+)-с -фенэтиламина.

Смесь медленно кристаллизуется, получают 21,8 r левовращающей соли -, 45 о о т.пл. 130-132 C Ы) = -94 . Вторая перекристаллизация йз этанола дает вещестно с т.пл, 137 — 139 С (с )

I П вЂ” -142, Последующие перекристаллизации не изменяют оптического враще- 50 ния.

2. Маточные растворы вышеупомянутого вещества растворяют в 6 н.хлористоводородной кислоте и свободную кислоту эк -.трагируют эфиром. Вещество раствори;от в этаноле, обрабатывают (-) K -ф:, этиламином и медленно кристалли.-:.-от. Белая кристаллическая правовраща: .ая соль имеет т.пл. 136137,5 С, (.-.1 = +141о.

Б. Лево- н правовращающий 2-карбоксиметил-2-фенилциклогек санов .

1. 14,0 г продукта из части Al в

250 мл холодной 6 н.хлористоводород-. ной кислоты экстрагируют эфиром и обрабатывают аналогично, получают

Ж. N-метил-4а-(n-фторфенил)-1,3-дикето-ц С-декагидроизохинолич

2 r продукта из части Е в 100 мл метанола и 400 мг метоксида натрия о перемешивают 4,8 часа при 25 С, после нагревания до температуры дефлегмации. Смесь выливают в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют эфиром, получают 2 г прозрачного масла.

3. N-метил-4а-(VI-фторфенил) -цйс -декагидроизохинолин, 2 г продукта из части Ж в 75 мл безводного тетрагидрофурана и 2 г лити1йалюминийгидрида кипятят 16 ч.

Реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1Е, получают 1,35 г о продукта, т. кип. 110 C/О, 15 мм рт. ст.

Вычислено, Ъ| С 77,69; Н 8,97;

N 5,66

СЫНЫ

Найдено, Ъ: С 77,55; Н 9,10;

N 5,63. б

16

9, б r I-кетокислоты, т.пл. 94 — 95 С (с -) = -194 (c 1,04, CHCI>)

2. 15,9 г продукта из части А2 в

250 мл холодной б н.хлористоводородной кислоты обрабатывают эфиром.

Эфирные экстракты высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и упаринают эфир с получением 10,0 г

d-кетокислоты, т.пл. 94-95 С (cC( — +193 (с 1,03, CHCI>)

B. Лево- и правовращающий 2-карбэтоксиметил-2-фенилциклогексанон.

1 ° 28 г продукта из части Бl в

700 мл этанола, содержащего 3 мл концентрированной сульфокислоты, нагревают до температуры дефлегмации н экстракторе Сокслета, снабженном трубкой с молекулярными ситами ЗА.

После дефлегмации в течение суток до- бавляют карбонат калия в избытке. Смесь фильтруют и раствор. упаривают.Остаток перегоняют с получением сложного кетоэфира, который представляет собой прозрачное масло, т.кип. 125 С/

/0,1 мм рт.ст. (dj = -207 (с 1,5, CHCI, ) .

2. 40 г продукта из части Б2 в .1000мл этанола,содержащего 8мп конц . серной кислоты обрабатывают аналогично, получают после перегонки сложный

d-кетоэфир в виде прозрачного масла, () 1 мм рт ° ст ° (Д

+234 (c 1,00, CHCI>) .

Г. Лево- и правовращающий 2-циано-З-фенил-карбэтоксиметилциклогексен.

l. 36 г (0,138 моля) продукта из части Cl в 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианида калия перемешивают при 0 С в течение ночи, Добавляют конц.серную кислоту и упаривают избыток цианистого водорода. Остаток. растворяют в эфире, промынают подряд 0,1 н.серной кислотой и рассолом, высушинают над Na>SO+ и упаривают.

Остающееся масло растворяют в 250 мл пиридина и добавляют 50 мл фосфорной хлорокиси. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре дефлегмации в течение 5 ч, затем ныдерживают в течение ночи при о

25 С, Затем выливают в смесь 1 л ледяной воды и 200 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем высушивают над

Na>SO4 и упаривают, оставшееся масло перегоняют, получают 28 г сложного

I-цианоэфира, т.кип. 130 C/0,1 мм рт. ст.

2. 35 г (0,134 моля) продукта из части В7 обрабатывают аналогично, получают 25 г сложного оС-цианоэфира, т.кип. 130 C/0,1 мм рт.ст.

Д. Право- и левовращающий 4а-фенил- -,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохннолин.

1 7

6821

1. 28 г продукта из части Гl растворе»ный н 50 мл абс. этанола, добавляют к 600 мл абс. этанола, предварительно насыщенного безводным хлорводородом. Раствор кипятят и атмосфере азота в течение 48 ч. Затем охлаждают и концентрируют. Белый кристаллический, твердый осадок фильтруют, затем перекристаллизонывают из этанола, получают 12,0 г насышенного

d-имида, (d) = +219 (с 1,00, CHCI9)

2. 17 г продукта из части Г2 н

40 мл абс. этанола добавляют к 400 мл абс. этанола, предварительно насышенного безводным хлорводородом, затем обрабатывают аналогично вышесказан- 15 ному, получают 8,9 г ненасышенного о 25

I-имида, т.пл. 169-170 C(d)1> — †2 (c 1,20 CHCI>) ° В этом примере символы вращения изменяются в зависимости от замыкающих кольца реакций.

E. Право†и левоврашающий N-метил-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6, 7-октагидроизохинолин, 1. 7,2 г (29,9 моля) продукта из 25 части Д1 в 50 мл сухого диметилформамида добавляют к 1,58 r 55,5Ъ-ной взвеси гидрида натрия в масле (36,5 ммоля) в 50 мл диметилформамида, реакционную смесь выдерживают 30 при 70 С н атмосфере азота. Смесь о перемешивают и нагревают до 70 С в течение часа после окончания добавления, затем охлаждают и по каплям до- 35 бавляют 8,5 r метилйодида н 20 мл диметилформамида, Смесь нагревают о до 90 С 30 мин, затем выдерживают в о течение ночи при 25 С. Выливают в воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают над Ча ЯО,с и упаривают,остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 6,17 г ненасышенного d — N-м етилимида, т.кип. 156 †1 С (с ) = (с 1,25, СНС19) .

2, 8,94 г (37,1 ммоля) продукта иэ части Д2 в 60 мл диметилформамида добавляют к 1,96 г 55,5%-ной взвеси гидрида натрия в масле в 50 мл диметилформамида аналогично вышеописанному, получают после перекристаллизации н этаноле 6,0 r ненасышенного I-N-метилимида, т.пл. 149-153 С, (с() 25 -258

Р. Право- и левоврашаюший N-метил- 55 — 4а- l, 3-ди кето-транс -декагидрои зохи нолин.

1. 6,1 r (23,9 ммоля) продукта из части El, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г 53-ного палладия на уг- 60 ле встряхивают при давлении 2,72 ат в атмосфере водорода в течение суток. Катализатор удаляют фильтрацией, растноритель упаринают. Перекристаллизацией остатка из этанола получают 65

26

)8

3,7 г транснасышенного с(-N-метилимида, т.пл. 189 †1 C !d) 2 = +Rlî .

2. 6,0 г (23,5 ммоля), продукта из части Е2, обрабатывают аналогично вышеописанному, получают 4,0 r транснасыще»ного I-М-мeтилимидa, т,пл. 159 †1 С, (сс) = -72 (с 1,02

СН I-, ) .

3. Правоврашающий N-метил-4а-фенил-l, 3-дикето-ц1сс -декагидроизохинолин.

2 г продукта из части Ж-l, 100 мл метанола и 500 мг метоксида натрия нагревают до температуры дефлегмации течение часа, затем выдержинают о

18 ч при 25 С. Реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1, часть Д, получают маслообразный продукт, который применяют без дальнейшей очистки.

И, d-N-метил-4а-фенил- -декагидроизохинолин.

2 г сырого продукта из части 3

100 мл безводного тетрагидрофурана и 2 г литийалюминийгидрида нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение суток ° Охлаждают добавляют подряд 2 мл воды, 2 мл

153-ной гидроокиси натрия и 6 мл воды. Неорганические соли фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перегоняют ныпаринанием с получением прозрачного масла, т.кип. 100 С/

/0,07 мм рт.ст., (d) I7 = +368 . Получают производное пикрата, т.пл. 144-147 C.

Пример 16. N-(и-толилэтил)— — 4а-m-оксифенил-6 Р-метил-+Bc -декагидроизохиноли».

A. 2-метоксифенил-4-метилциклогексанон.

224 г (2 моля) 4-метилциклогексанона добавляют быстро по каплям к охлаждаемой, перемешиваемой взвеси

170 г (4 моля) амида натрия в 2 л тетрагидрОфурана в атмосфере азота.

После окончания добавления удаляют ледяную баню и смесь нагревают,цо температуры дефлегмации до прекращения образования амъыака. Все еще при температуре дефлегмации добавляют быстро по каплям 142,5 г (1 моля) о—

-хлоранизола и смесь продолжают нагревать 1 час до прекращения образования аммиака.

Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и избыток амида натрия удаляют, прибавляя по каплям насыщен»ый водный раствор хлор стого аммония. Смесь выливают в 3 л ледяной воды, экстрагируют эфиром и соединенные экстракты промывают 3 H,HCI и насыденным хлористым натрием высушивают над NaSO< и упаривают. Сы2 рой продукт перегоняют в накууме, т,кип, 120-130 C/0,15 мм рт.ст.

Б. 2-m-метоксифенил-?-карбэтоксиметил-4-метилциклогексанон.

19

6 82 126

Раствор 142 r (0, 65 моля) продукта из части A в 200 мл эфира и

130 мл бензола быстро добавляют по каплям к взвеси 39 г (0,71 моля) амида натрия в 330 мл эфира, перемешиваемого в атмосфере азота при комнатной температуре., После окончания добавления смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение

4 ч, затем охлаждают до -30-40 С в бане с сухим льдом/ацетоном. Добавляют по каплям этилбромацетат 10 (115 r, 0,60 ммоля), . причем температуру в течение добавления выдерживают ниже -30 С. После перемешивания в течение часа при -30 C реакционная смесь нагревается до комнатной темпе- )5 ратуры, перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду, экстрагиручт эфиром и высушивают экстракты над

MgSO4 . Растворитель выпаривт и сы рой продукт перегоняют в вакууме, т.кип. 130-145 С/10 мм рт.ст.

В. 2-циано-3-m-метоксифенил-3карбэтоксиметил-5-метилциклогексен".

135 г продукта из части Б 300 мл жидкого цианистого водорода и 20 капель насыщенного водного раствора цианида калия перемешивают в атмосфере азота и помещают в ледяную баню на 20 ч. Добавляют концентрированную серную кислоту, 20 капель, затем выпаривают избыток НСЙ. Сырой цианогидрин растворяют в эфире, промывают 1ОВ-ной серной кислотой,высушивают над МдЯ04 и упаривают. Оставшееся масло растворяют в 725 мп пиридина и добавляют 180 мл фосфористой хлорокиси. Раствор нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение )3 ч, охлаждают, выливают в 4 л ледяной воды, содержащей

500 мл конц. хлористоводородной кис- 40 лоты и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают над Na SO, и упаривают. Продукт, представляющий собой вязкое масло, можно перегонять путем молекулярной перегонки. 45

Г. 4а-m-метоксифенил-б Р-метил-1>4-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолин.

Раствор 112 r продукта из части

В в 500 мл безводного этанола добав- 50 ляют к 2,5 л безводного.этанола, насыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение >3 дней, затем охлаждают до О С на ледяной бане. Образующийся тонкий белый осадок фильтруют, промывают холодным этанолом и высушивают, т.пл. 214-216. С.

Найдено, В: С ?1 90; Н 6 92;

N 4,94

С, H49NO9

Вычислено, %: С 71,56р Н 6,71;

N 4,91. .Д. 4а-m-метоксифенил-б р-метил-1,3-дикего- она -декагидроиэохинолиЦ

10,05 г продукта из части Г, 400 мл ледяной уксусной кислоты, 200 мл диоксана и 2,0 r 5%-ного палладия на активированном угле встряхивают при 68 ат в атмосфере водорода б ч. Катализатор удаляют фильтрацией и растворитель выпаривают из фильтрата. Перекристаллизацией остатка из этанола получают продукт, т.пл. 201-202 С.

Найдено, %: С 71,34; Н 7,50;

N 4,97

С 7 2 э

Вычислено, %: С 71,06; Н 7,37;

N 4,87.

E. N-(n-толилэтил)-4а-m-метоксифенил-б f3-метил-1,3-дикето-цис -декагидроизохинолин.

К взвеси 5,6 г (117 молей) гидрида натрия в 200 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при о

40 С в атмосфере Ив добавляют 20 г (70 ммолей) продукта из части Д в

400 мл сухого диметилформамида. Смесь о нагревают до 90 С до прекращения образования водорода (прибл. 2 часа)

47

Р затем охлаждают до 30 С. Добавляют быстро по каплям .раствор 37,3 г (174 ммоля) мезилята 2-толилэтанола в 40 мл ангидрида диметилформамида получаежгй раствор нагревают до 90 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над

Иа ЯО4, выпаривают и кристаллизуют при выдерживании. Кристаллическую массу фильтруют, промывают эфиром и высушивают, т.пл. 108-110 С.

Ж. N-(n-толилэтил) -4а-m-метоксифенил-б )5-метил-цисдекагидроизохинолин.

Раствор 21 r (0,05 моля) продукта из части Е в 750 мл безводного тетрагидрофурана добавляют быстро по каплям к перемешиваемой взвеси 21 г (0,55 моля) литийалюминийгидрида в

400 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, затем охлаждают и избыток литийалюминийгидрида удаляют, добавляя по каплям 21 мл воды, 21 мл

3 н.раствора гидроокиси натрия и

63 мл воды. Неорганические соли фильтруют, промывают эфиром, фильтрат высушивают над MgSO и упаривают, т.кип. 150 С/0,003 мм рт.ст.

Пример 17. N-циклобутилметил-4а-m-оксифенил-б -метил-цисдекагидроизохинолин.

A. N-циклобутилметил-4а-m-метомсифенил-6 (-метил-1,3-дикето-цтас -декагидроизохинолин.

К взвеси 0,7 г (14 ммолей) гидрида натрия в 40 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при 40 С в атмосфере азота, быстро добавляют по каплям раствор б 82126 амида, Реакционную смесь нагревают до 90 С в течение ночи, охлаждают выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Экстракт прорывают водой, высушивают над Na>SO4 и упаривают, полученное масло хроматографируют на колонне силикагелем, элюируют бензолом и 1% смеси ацетона с бензолом

Б, N-метил-4а-m-метоксифенил-6Р-метил-сСиС-декагидроиэохинолин.

Раствор 11,3 г (37,5 моля) продук та из части A в 400 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям к взвеси 11,3 r (0,3 моля) литийалюминийгидрида в 200 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивае50

2, 5 г (8, 7 ммоля) 4а-m-метоксифенил-бф-метил-1, 3-дик ето-Транмдекагидроизохинолина в 50 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают до о

90 С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют

2,85 r (17,4 ммоля) мезилата циклобутанметанола в 5 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают до

90 С в течение ночи, охлаждают, выли1 вают в воду и экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают водой, высушивают над Na2SO+ и упаривают. Полученное масло хроматографируют на колонне с применением флориэилла и элю- ируют 2% смеси ацетона С бензолом. ?5

Б. N-циклобутилметил-4а-m-метоксифенил-6 3-метил-цис-декагидроизохинолин.

Раствор 2,3 г (6,47 ммоля) продукта из части A в 100 мл безводного 20 тетрагидрофурана добавляют по каплям к взвеси 2,3 r литийалюминийгидрида в 65 мл сухого тетрагидрофурана, перемешиваемой в атмосфере азота.

Взвесь кипятят 16 ч, охлаждают и избыток реактива удаляют, добавляя по каплям 2,3 мл воды, 2,3 мл 3 н.гидроокиси натрия, 6,9 мл воды. В результате фильтрации неорганических солей и упаривания фильтрата получают продукт н виде прозрачного вязкого масла.

Пример 18. М-метил-4а-m-метоксифенил-6Р-метил-т(исдекагидроизохинолин

A. N-метил-4а-m-метоксифенил-бр-метил-l, 3-дикето-aud-декагидроизохинолин.

K взвеси 5,6 г (116 ммолей) гидрида натрия в 320 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при 40

40 С в атмосфере азота, добавляют раствор 20 г (69 ммолей) 4а-m-метоксифенил-б г-метил-Транс, -декагидроизохинолина в 400 мл сухого диметилформамида. Смесь нагревают до 90 С в те- 45 чение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и быстро по каплям добавляют 19,8 r (139 ммолей) йодистого метила в 40 мл сухого диметилформмой в атмосфере азота. Смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, охлаждают, избыток реактива удаляют прибавлением по каплям ll 3 мл воды, 11,3 мл 3 н.раст вора гидроокиси натрия и 33,9 мл во ды. Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат упаривают с получением продукта в виде прозрачного вязкого масла, т.пл. пикрата перекристаллизованного из бензола 162-164 С.

Пример 19, N-(п-толилэтил)—

-4а-m-метоксифенил-6 3-метил-ссис-декагидроизохинолин, A. N-(n-толилацетил) -4а-m-метоксифенил-6 метил-циС-декагидроизохинолин.

К раствору 3,8 г (14,7 ммоля) 4а-m-метоксифенил-бр-метил-ци -декагидроиэохинолина в 120 мл хлороформа, перемешиваемому в атмосфере при 0 С добавляют 1,4 мл (17,6 ммоля) пиридина и 3,0 (17,6 моля) хлорангидрида и-толилуксусной кислоты н 5 мл хлороформа. Раствор перемешивают при 0 С в течение 2,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 2,5 суток.

Хлороформный раствор выливают в

120 мл 3 н.хлористоводородной .кислоты, выделяют, промывают насышенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над Na>SO4 и упаривают. Амид хроматографируют на силикагеленой колонне и элюируют 2-5% смеси ацетона с бензолом, Б. И-(и-толилэтил)-4а-m-метоксифенил-б -метил-цис-декагидроизохинолин.

К взвеси 1,0 r (26 ммолей) литий" алюминийгидрида н 40 мл: безводного тетрагидрофурана, перемешинаемой в атмосфере азота, добавляют 2,7 (6,9 ммоля) продукта из части A.

Взвесь кипятят 16 ч. Затем охлаждают, избыток литийалюминийгидрида разлагают добавлением 1 мл воды, 1 мл

3 н.раствора гидроокиси натрия и

3 мл воды. Неорганические соли удаляют фильтрацией и фильтраты упаривают.

Пример 20. N-фенэтил-4а-m-оксифенил-б -метил-цис -декагидроизохинолин.

А. N-фенэтил-4-à-m-метоксифенил-б -метил-1,3-дикето- ис декагидроизохинолин.

К взнеси 2,25 г (47 ммолей) гидрида натрия в 130 мл безводного диметилформамида, перемешиваемой при

40 С в атмосфере азота, добавляют 8,0 .г (28 ммолей) 4а-m-метоксифенил†-метил-1,3-дикето-TpaRC-декагидроизохинолина в 160 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают до

90 С до прекрашения образования водорода (прибл. 2 часа), затем охлаждают до 30 С быстро по каплям добавляют раствор 7,6 мл (55,7 ммоля?

2-бромэтилбензола в 10 мл безводно24

23

6 82126

"СЗ.

Ха

С2 С6 « 2)т

5.— Н СН 3 /ОСН Ъ

5, (Н Н

А ; R

7 где R

R

ro диметилформамида выдерживают при о

90 С 16 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эк стракт высушив ают над Na БО, и подвергают хроматографии на силикагеле (силикар CC-7) элюируют бензолом и 2Ъ смеси ацетона с бенэолом.

Б. N-фенэтил-4а-m-метоксифенил-б -метил-цис -декагидроиэохинолин.

Раствор 7,0 г (17,9 ммоля) продукта из части A в 300 мл безводного те- 10 трагидрофурана добавляют быстро по каплям к перемешиваемой взвеси 7,0 r (183 ммоля) литийалюминий гидоида в

150 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятят 16 ч, затем охлаждают и избыток литийалюминий гидрида удаляют добавлением подряд 7 мл воды, 7 мл

3 н.гидроокиси натрия, 21 мл воды.

Неорганические соли фильтруют, про- 2() мывают эфиром и фильтрат сушат над

ИуЯО+ и упаривают. Соль хлорангидрио да имеет т.пл. 118-120 С.

В. N-фенэтил-4а-m-оксифенил-6Р-метил-gut-декагидроизохи нолинСмесь 5, 0 г (13, 8 ммоля) продукта

25 из части Б и 20 г. (173 ммоля) безводного,хлоргидрида пиридина нагревают до 195 С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждают, растворяют в хлористом метилене и промывают водой, насыщают карбонатом калия и высушивают над Na ЯО . После удаления растворителя йродукт перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 174175 С. 35

Найдено, В: С 82, 11; Н 8, 91;

N 4,10

С 4НЗ, NO

Вычислено, Ъ: С 82,48; Н 8,94;

N 4,01 40

Пример 21. N-(2-фурилметил)—

-4а-m-метоксифенил-б ъметил-цис-декагидроизохинолин.

N-(2-фуроил) -4а-m-метоксифенил-6(5-метил pic. -декагидроизохинолин.

К раствору 1,9 г (7,3 ммоля) 4а-т-метоксифенил-6Р-метил-цмто -декагидроизохинолина в 60 мл хлороформа, перемешиваемого в. атмосфере азота при

0 С добавляют 0,75 мл (9,4 ммоля) пи.— 50 ридина и 0,9 мл (9,1 ммоля) 2-фуроилхлорида в 5 мл хлороформа. Раствор перемешивают при 0 С в,течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Хлороформный Раствор выливают в 60 мл 3 н.соляной кислоты, выделяэт, промывают, насыщенным бикарбонэ=сл натрия, высушивают над

Na>SO< .:.: .7ариваЮт. Амид хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют бензолом и смесью эфира с бенэолом.

Б. N- (2-фурилметил) -4а-m-метоксифенил- б Pметил-guO-дек агидрои зохино65 лин

К взвеси 0,5 г (13,1 ммоля) литийалюминийгидрида в 25 мл безводного тетрагидрофурана, перемешиваемой в атмосфере азота, добавляют 1,2 r (3,4 ммоля) продукта иэ части A суспензию кипятят 16 ч. Затем охлаждают и избыток литийалюминийгидрида. Разлагают добавлением 0,5 мл воды, 0,5 мл 3 н.гидроокиси натрия и 1,5 мл воды. Неорганические соли фильтруют и промывают эфиром, фильтрат упаривают. Получают продукт в виде вязкоо

ro масла, т.кип. 125-130

/0r003 м рт.ст. формула изобретения

Способ получения 4а арил e кагидроизохинолинов формулы водород, алкил С(-СНаУ, где или «ахи нил где y — aJIKeHHJI Cams -,ф . a — 0, 1, це m 1(ИМщ о

ИЛИ IiNKJIOaJIKNJINeTHJI формулы 8 ÑR ((

R — Н и только один иэ R. и R может быть водородом, 8 отличающий с я тем, что цис -соединение формулы:

Н О

5 где R R u Ar имеют выаеуказанные значения, подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида в среде тетрагидрофурана при кипячении

Реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта, 6 8212б

5 (СН ) >2 где m — 1-2; а — 0,1 7

01,08.75 при Ar —. ПИ циклоалкилметил формулы -СН СН ((СН )

2" 10 где и 5;

Н CH OCH н-(((Н Н

+%a

Аг— илй

"з 20

2S 1. BockeIheide, ShiIIing, 7. Am. Chem. Soc,, 1950, 72, с. 712.

Составитель Г. Жукова

Редак тор, P. Антонова Техред Я. Бабурка Корректор Л. Ливрннц

Заказ 5020/24 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Приоритет по признакам:

09,.09,74 при R — водород, алкил

Хы

С -Сь, (СН )п,, где Х вЂ” СНЗ, Э где R — одинаковы .,или различны и означают водород, оксигруппу, метоксигруппа или фтор, при условии, что оба радикала одновременно не могут

E быть водородом, и когда один из нихфтор, другой — водород; R+a - окси-, метоксигруппа или фтор R — одинаковы или различны и означает окси-, .метоксигруппу.

Приоритет по признакам: где  — водород, фтор или метоксиV гРуппа;

R — водород или метоксигруппа, пРичем Ъогда

R — фтор., R — водород

R — СН2У, где У вЂ” алкенил С2-С6 илй алкинил С вЂ” С6 остальные радикалы ймеют вышеуказанные значения

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе