Способ получения -/1-аллил-2пирролидилметил/-2,3-диметокси- 5сульфамоилбензамида или его солей

 

О.П И Е, Л Н И Е SSSSSe

ИЗОБРЕТЕН ИЯ опто

Союз Советских

Социалистических

Республик

/

К ПАТЕНТУ (61) Дополнтттельный к патенту— (22) Заявлено 19.07.77 (21) 2504152/23-04 (23) Приоритет — (32) 19.07.76 (31) 7622180 (33) Франция (51) М. Кл." С 07 D 207/04

Гасударственный комитет (53) УДК 547.743.1.07 (088.8) (43) Опубликовано 30.10.79. Бюллетень № 40 ио делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 03.12.79 (72) А(вторы изо1бр ететоия

Иностранцы

Мишель Леон Томиие и Жак Перро (Франц ия) Иностранная фирма

«Сосьете д Этюд Сьянтифик э Эндюстриель де л Иль-де-Франс» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N-(1 -АЛЛ ИЛ-2 -П И РРОЛ ИДИЛ МЕТИЛ)-2,3ДИМЕТОКСИ-5-СУЛЬФАМИЛБЕНЗАМИДА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ сО- ж — ск - г !

Снт Сн сН осям

Х ИОзЗ 0 Снз

ОСНз

Осыз

НгйОгЗ

Изобретение относится к области получен ия новых соединений, а именно N-(1 аллил-2 -пирролидилметнл) -2,3 - диметокси5-сульфамилбензамида или его солей, которые могут, найти применение в медицине.

В литературе широко описана реакция ацилирования амино)в карбоновыми кислота|ми ил и ее производны ми (1}.

Целью изобретения является раз работхВ.на основе известного метода способа получения:новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения N-(Г-аллил-2 пирролидилметил) -2,3 - диметокси-5-сульфамилбензамида общей формулы заключаюшимся в том, что соединение об1цей формулы

СОХ где Х вЂ” галоген, гидроксил или группа, образующая радикал, бензоил, реакционноспособное лронзводное кислоты, такое как алкокси, цианометокси, имидазолил, фталимидокси, сукцинимидокси нли N-этилм-сульфоциннамамидил, подвергают взаимодействию с 1-аллил-2аминометилпирролидином при температуре от 10 С до температуры кипения реакционной массы в среде органического растворителя.

Реакцию свободной кислоты .и свободного амина проводят в горисутствии конденсирующего агента типа, например, тетрахлорида кремния, фосфорного ангидрида или ка рбоди имнда типа диц1иклогексилкарбодиимида, или алкоксиацетилена типа метокси- или этоксиацетилена.

В качестве растворителей, инертных по отношению к реакции амидирования, являются, например спирты, многоатомные спирты, бензол, толуол, диоксан, хлороформ, диметиловый эфир диэтиленгликоля.

Кроме того, возможно,использование в качестве раство1рителя 1избыттоа амина, примененного как исходный продукт, Предпочтительньгм может являться напревание реакционной смеси во время амидирования, например, до температуры кипения указанных растворителей.

695556

Соединение, полученное по предлагаемомуму способу, No?KOT вступать в реакцию с неорганическими или органическими кислот„ .Iè, например соляной, бромистово 10ро ной, серной, фосфорной, щавелевой, уксусной, винной, лимонной, метансульфокислоты, с це ью получения солей с кислотами, а также в случае необходимости с галогент|дами или сульфатами алкила с целью получения со7cH четвертичного аммония.

Пример 1. B баллон емкостью 500 мл, снабженный мешалкой, термометром и холодильником, помещают 7,8 г (0,03 моль)

2,3-дим токсп-5-сул фам?ндбензойпой кислоты, 200 мл тетрагидрофурада и 7,3 г (0,045 моль) кар бонилтиимидазола, Смесь перемешивают в течение 30 мин при обычной температуре, а затем добавляют 6,7 г (0,048 люль) 1-аллил-2-аминометилпирролидина. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 20 С, затем растворитель испаряют в вакууме, с остатком об рабатыBB oT 150 мл воды. Кристаллы,вымывают и высушивают.

Получают 6,9 г М- (Г-аллил-2 -пирролидилметил) -2,3-диметокси - 5 — сульфамилбензамида. Выход 60%; т. пл. 113 — 114 С.

П р,и м е р 2. В баллон емкостью 250 мл, снаб?кенный мешалкой, термометром, капельной воронкой, вводят 10, 15 г (0,04 моль) 3 -сульфоната-N-этил-5-фенилизоксазолиума, 100 мл ацетонитрила и порц иями при 0 С вводят смесь, состоящую из

10,4 г (0,04 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамилбензойной кислоты, 4,1 г (0,04 моль) триэTIIJIBMHHB,H 80 мл ацетонитрила.

Смесь поддерживают и течение 1 ч при

0 С, затем в течение 2 « .lips комнатной температуре. Каплями при 20 С добавляют

11,2 г (0,08 моль) 1-аллил-2-аминометилпирролидина и смесь перемешивают при комнатной температуре,в течение 3 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, : ромывают водой и высушивают в печи при

10 С. После рекристаллизации в этилацетате получают 9,3 г N-(1 -аллил-2 -пирролидилметил) -2,3-диметокси-5-сульфамилбензлмида. Выход 61%; т. пл. 117 — 118 С.

Пример 3. В баллон емкостью 500 мл, снабженный мешалкой и термометром, вычивают 55 г (0,2 моль) 2,3-диметокси-5сульфамилбензоатметила .и 275 мл гликоля, растворяют при 85 С. Затем смесь охлаждают до 50 С, добавляют 36 г 1-аллил-2. аминометилпирролидина и реакционную смесь нагревают до 50 С до тех пор, пока проба не,растворится в разбавленной солягной кислоте.

По окончании реакции добавляют 1 л воды и смесь извлекают хлоридом метилеа. После испарения растворителя полученный осадок обезвоживают, промывают в во;е и рекристаллизуют,в 50%-,ном спирте.

Получают 50,5 г N- (1 -аллил-2 -пирролидилметил) -2,3 - диметокси-5-сульфамил5

2;?

55 бензамида. Выход 66%; т. пл. 108 — 110 C.

Пример 4. N -Оксид N-(1 -аллил-2 пирролидилметил) -2,3 — ди метокси-5-сульфа 1илбензамида.

В баллон емкостью 500 мл, снабженный термометром и мешалкой, вводят 200 мл ацетона н 28 г 1-Bллил-2-аминометилпирролидина и при перемели ванин, поддер?кивая температуру 10-15 С, вводят 50 г хлорпда 2,3-диметокси-5-сульфамилбензоила.

Смесь переме.ш1ва|от в тсчение 1 ч при

10 С, а затем добавляют 10 мл хлористоводородно го этапола. После прекращения перемешивания ацетон деканти руют и добавля от 100 лл аосолютного этанола. Смесь оставляют на 1 «; полученные кристаллы отфильтровывают, промывают в 20 мл абсолютного этанола, а затем высушивают при 50 С.

Получают 56,3 г хлоргидрата N-(1 -ал лил-2 -пирролидилметил) -2,3 - диметокси-5сульфамплбензамид (выход 75%), которые растворяют в 170 мл воды. Смесь нагревают до 40 С и добавляют 600 г активированного угля, Смесь перемешивают в течение 10 лин, а затем после фильтрации добазл Ilor 110 мл этанола. Раствор обрабатывают 25 лил аммиака (а 0,89).

Образованный охлаждением до 10 С оса ск отфильтровывают, промывают водой ,и высушивают в печи при 50 С, После рекристаллизации,в абсолютном этаноле получают 45 г N-(1 -аллил-2 -пирролидилметил) -2,3 — диметокси-5-сульфамилбензам?яда. Выход 65,6%; r. пл, 112 — 114,5 С.

В полученный бензамид при перемешивании вводят 150 мл абсолютното спирта, а затем добавляют 25 мл перекиси водорода. Смесь нагрева1от до 30 С в течение

20 ч, затем добавляют по частям при охла?кдении 1 г двуокиси марганца. Смесь перемешивают в течение ЗО чин,и после добавления 4 г активированного угля отфильтровы вают, После добавления 250 мл ацетона соединение закристаллизовывают при комнатной температуре. После рекристаллизации в воде получают 27,5 г N -окси-N-(1 -аллил2 -пирролидилметил) -2,3-диметокси-5 — сульфамилбензамида. Выход 59%; т, пл. 170 C (с разло?кением) .

Пример 5. В баллон емкостью 250 мл, снаб?кенный мешалкой, термометром II капельной воронкой, вводят 7,2 г 2,3-диметокси-5-сульфамилбензоата сукциминимида, 50 мл диметилформамида,и каплями 3>7 г

1-аллил-2-аминометилпирролидина. Температура смеси достигает Зб С в конце,введения амина. После 1 ч,реакции растворитель испаряется B,вакууме и остаток растворяют в горячем виде в 50 мл 1 н. соляной кислоты. Раствор подшелачивают 12 лил 33%ного едкого натра. Полученные охлаждением кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушиваюv в печи при 50 С.

695556

После рекристаллизации в абсолютном эта,ноле получают 4,4 г N-(1 -аллил-2 -плрролидиметил) -2,3-диметоксл-5-сульфамилбенз амида. Выход 57,4%., т. пл. 128 С.

Пример 6. В баллон емкостью 500 мл, снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 20,3 г 2,3-диметокси - 5-сульфамилбензоата фталимида, 110 мл диметилформамида,и,каплями 9,1 г

1-аллил-2-аминометилпирролидина. После

1 ч,реакции растворитель испаряют в вакууме .и остаток растворгцот,в 100 лл 1 н. соляной кислоты при температуре кипения.

Раствор отфильтровывают,в горячем виде, Фильтрат подщела гивают 23 /о-ным амиаком (рН 9 — 10). Появившиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушлвают в,печи при 50 С.

После рекристаллизаци и в абсолютном этаноле получают 13,3 г N-(1 -аллил-2 -пи рролидилметил) - 2,3-диметокси-5 - сульфамилбснзам:па. Выход 69,4О/о, т. пл. 128 С.

Пример 7. Броммепилат N-(1 -алл ил2 -плрролидилметил) -2,3-диметокси-5-сульфамилбензамид.

В баллон емкостью 250 мл, снабженный мешалкой, термометром,и холодильником, вводят 30 г цианметилового сложного эфира и 2,3-диметокси-5-сульфамилбензойной кислоты, 140 мл ксилола и

28 г 1 — аллил - 2 - амиломепилпирролидина, Смесь нагревают на 15 лия до температуры .кипения реакционной смеси; после охлаждения до комнатной температуры органическую фазу, извлекают 3 раза 100 л л 20О/о:ной соляной кислоты. Выпавший в осадок в .результате добавления 23О/о-ного аммнака в водной фазе продукт отфильтровывают, вымывают в воде и высушивают в печи при

50 С. После рекристаллизации в этилацетате получа|от 27,9 г N-(1 -аллил-2 -пирролидилметил) -2,3-диметокси-5-сульфамилоензамид. Выход 72,8%, т. пл. 117 — 118 С.

Бензамид растворяют IB 110 ял ацетона.

После охлаждения до 15 С добавляют,раство р 7,5 г бромметила в 20 ял ацетона.

Смесь оставляют в покое при комнатной температуре. Образовавшлеся кристаллы обезвоживают, вымывают .в ацетоне,и высушивают прл 50 С, а потом, вновь,растворяют в горячем виде в 20 цл метанола, об|рабатывают растительной сажей,и отфильтровывают.

Образовавшиеся после добавления ацетона кристаллы обезвоживают, вымывают в ацетоне, высушивают в печи при 50 С. Получают 20 г броммегилата N-(1 -алллл-2 пи рролидилметил) -2,3-диметокси-5 — сульфамилбензамида. Выход 57,3; т. пл. 125 С, Пр им е р 8. N-(1 -Аллил-2 -пирролидилметил)-2,3 - диметокси - 5 - сульфамнлбензамлд, правовращающий.

В баллон емкостью 2 л вводят 135 г

2,3-диметокси-5-сульфамилоензоата метила.и 670 лл этиленгликоля. Растворяют при

85 С, а,затем смесь охлаждают до 55 С.

Добавляют 82,5 г правого 1-аллил2-аминометилпирролидина л реакционную смесь, нагревают до 50 С до тех .пор, пока проба не станет полезностью растворимой в разбавленной соляной кислоте.

По окончании реакции добавляют 3,5 л воды и смесь извлекают хлоридом метиле10 .на. После испарения растворителя образовавшийся осадок обезвоживают,,вымывают водой, рекристаллизуют в абсолютном спирте и высушивают при 40 С.

Получают 128 г правого N-(1 -аллил-2 пирролидилметил) -2,3-диметокси-5 - сульфам.илбензамида. Выход 68 /о, т. пл. 144—

145 С; f )> — — +63 С (раствор с 5 /о диметилформамида) .

Пример 9. Левов ращающий N-(1 -ал20 .лил-2 — пирролидилиетил) - 2,3-диметокси-5сульфамил бензамид, В баллон емкостью 2 л вводят 135 г

2,3-диметокси-5-сульфамилбензоата метила и 675 г этиленгликоля. Растворение полу25 чают при 85 С, затем смесь охлаждают до

55 С.

Добавляют 83 г левого 1-аллил-2-аминометилплрроллд ина,и реакционную смесь

;нагревают до 50 С до тех пор, пока проба

30 не станет полностью растворимой в разбавленной соляной кислоте.

По окончании реакции добавляют 3,5 л воды и смесь извлекают хлоридом метилена. После испарения, растворителя образо55 вавшийся осадок обезвоживают, вымывают водой, рекристаллизуют в абсолютном спирте и высушивают при 40 С.

Получают 120 г левовращающего N-(1 алллл-2 — пирролидилметил) -2,3-,диметокси40 5-,сульфамилбензамида. Выход 64 /о., т. пл, 144 — 145 C; а1. — — — 62 8 (раствор с 5 /о диметилформамида) .

Формула изобретения

Способ получения N-(Г-аллил-2 -пирролидилметил) -2,3-диметокси - 5 - сульфамилбензамида .общей формулы

55 или его солей, о тл ич ающий с я тем, что соеди общей формулы

COX .1.*

60 ОСНз .,:

ЕP., .—;-:.--,з где Х вЂ” атом галогена, гидроксил или

65 группа, образующая радикал бензоил, 695556

Составитель И. Бочарова

Техред А. Камышникова

Редактор Т. Никольская

Корректор С, Файн

Заказ )067/1340 Изд. № 646 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» реакционноспоаобное производное кислоты, такое как алкокси, цианометокси,.имидазолил, фталимидокси, сукцинимидокеи или N-этил-м-сульфоциннамамидил, подвергают,взаимодействию с 1-аллил-2-аминометилпирролиди ном,в среде органического растворителя при температуре от 10 С до температуры, кипения реакционной среды.

2. Способ по п.1, отличающ,ийся тем, что процесс ведут,в присутствии конденсирующего агента, такого как тетрахлорид кремния, фосфорный ангидрид.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. «Методы экспери. мента в органической химии», 1968, с. 431, 445.