Способ получения аналога простагландина

 

П И

И Е

ИЗОБРЕТЕН H$I

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 614746

К ПАТЕНТУ

Ж1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено19.03.76 (21) 2334454/23-04 (23) Приоритет (;52) 21.03.75 (31) 12034/7 5 ()3),Великобритания (43) Опубликовано 05.07.78.Бюллетень № 25 (45) Дата опубликования описания06.06.78

2 (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

С 07 I) 207/04

xi A б1 К 31/1О

Гвсудврстаенний квинтет

Свввтв Мнннстрвв СССР на делам нзюбретеннй н вткритнй (5; 1) ЧПК 547 514 7 1.07(088.8) Ин ос тра нцы

Ален Жан, Шарль Пижероль, Пьер Эймар и Жак Симкин (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лябаэ С. А. (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГА ПРОСТАГЛ, .)ШИНА

О

СООН

Изобретение относится к способу получения не описанного в литературе аналога простагландина формулы . обладаюшего фармакологической активностью.

Известен способ получения карбоновых кислот с помошью шапочного гидролиза сложных эфир ов (1).

Использование известной реакции позволяет получать новое производное простаглан- р дина, проявляюшее фармакологическую активнос rb.

Бель изобретения - расширение ассортимента биологически активных соединений. 25

Предлагаемый способ получения аналог:i простагландина заключается том, что сложный эфир обшей формулы Х в которой% представляет собой линейцi iA или разветвленный алкнльный радикал, содержаший 1«7 атомов углерода, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла s спиртовой среде при комнатной температуре с последуюшей обработкой сил ной кислотой.

Соединения формулы Т, в которой R ир и. ставляет побой метил или етил, могут быть паетучены восстановлением 31 — ю -карбометокси- или карбэтокси-1-гекснл-5-(3-ок<:о614746 R 0OC (C H )аВг, шоов

СООВ

Сн20

СооС н

20Н

C00R

1-октен-(E)-w) -2-пирропкдин она общей формулы Я в которой Я -метил или этнл, с помощью подходящего восстановителя, например боргидрида натрия, s инертной среде, например диметоксиэтане, при 0-50, предпочтительно

О С.

Соединения формулы gl могут быть полу чены из 33L -пироглутаминовой кислоты формулы этерификацией последней этанолом в присутствии кислоты, например и толуолсульфоновой, получают этил-пироглутамат формулы к оторый затем восстанавливают .6Эргидрндом натрия в растворителе, например метаноле, получая ХН.-5-оксиметил-2-пирролидннон формулы !

Затем это соединение подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном в инертной среде, например хлористом метилене, в присутствии кислоты, например,птолуолсульфоновой, и получают 2L -5-(тетрагидр эпира нил-2-окснме тил) -2-пирр олндин он формулы который обрабатывают метил- или этил 7

-бромгептаноатом обшей формулы где В имеет те же значения, что и в формуле й, в инертном растворителе;. предпочтительно толуоле, в присутствии амида

1О натрия, и выделяют соединения общей формулы g в которсй 3 имеет re же значения, что и в формуле И

3) L- te-Карбоме токси- или карбэтокси-1-гекснл-5(тетрагидропйранил-2-оксиметил)-2-пирролидинон формулы Щ гидролиэуют д в кислой среде, например в саяной кислоте, в присутствии растворителя, например метанола, и получают 2L -® -карбометокси- или карбэтоксн-1-гекснл-5-окснме жл

-2-пирролидинон обнвй формулы

30 в которой R имеет те же значения, что

4© ив в формуле я затем первичный спирт окисляют до альдегида в инертной среде, например бенэоле, при комбинированном воздействии диметилсульфоксида, дициклогексилкарбодиимида и дихлоруксусной кислоты, получают 2)L-см-карбометокси- или карбэтокси-1-гексил-5-карбоксальдегид 2-пир оолидинон формулы

И в которой % имеет re же значения, что и s формуле tl . Альдегидную группу в синтезированном соединении подвергают реакции Виттига с 1-трнфеннлфосфоранилиден-2-гептаноном формулы IY (СН„),Р=СНСОС Н ..

614746

ООН (С Н )З РСН С()СЗН11Й

СООН

ОН

Составитель Т. Левашова

Редактор Т. Шарганова Техред С. Беца Корректор С. Патрушева

Заказ 3549/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 с тем, чтобы получить соответственно Щ,-ц>-карбомегокси- или карбэгокси -1-гексил5-(3-оксо-1-октен-(Е)-ил)-2-пирролидинон формулы И

Метил- или атил-7-бромгептаноат можно получить из пробковой кислоты (окгандиовой кислоты), которую переводят в метиловый или этиловый моноафир, затем обрабатывают эфир нитратом серебра, получают метил- или этилсуберат серебра и о рабатывают соль бромом в инертной среде, например четыреххлористом углероде.

Фссфорсодержашее соединение формулы и может быть получено иэ дипентилкадмия (получают из пентилмагнийбромида и хлс ристого кадмия) и монохлорацетилхлорида.

Полученный 1-хлор-2-гептанон обрабатывают трифенилфосфином, образующийся трифенил-2-оксогептилфосфорийхлорид формулы с помощью водного расгвооа поташа переводят в соединение формулы IV

Другие сложные эфиры формулы g могут быть получены по методике, приведенной выше для приготовления метиловых и атиловых афиров формулы 1 .

Пример.

ПолучениеЭL — UU -карбокси-1-гексил-5-f (3-окси-1-ок ген (Е)-ил) -2-пирр олиди нона или 21. -8-аза-1 1-деокси-ПГЕ, В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой,, раливаюг 100 мл метанола и

2,6 г ц g- а -карбоме токси-1-гексил-5-(3; окси-1-ок тен-(Е)-ил)-2-пирролидин она.

Образовавшийся раствор охлахаают на бане о с ледяной водой до 0 С, затем медленно приливают 40 мл 0,5н.раствора едкого натра

У оставляют на 2,5 ч при комнатной температуре, добавляют 20 мл воды, полученный водный раствор промывают 25%-ным раствором соляной кислоты до рН 2 и несколько раэ акстрагируют эгилацетатом, Органические фазы соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и удаляюг растворитель. Получаюг 2, 1 и LH5 М целевого соединения в виде частично;; кристаллиэовавшегося гигроскопичногv гели.

Хроматография в тонком слое силикагс пи с применением смеси бенэол-аиоксан-уксусная кислота (90:25:4) дает основное пятно с Я 0,3 и два пятна с Я 0,39 и 1 соответственноо.

ИК-спектр (хлороформ), см, 1710 (С0), 1665 (СО- И).

Формула изобретения

1, Способ получения аналога просгагландина формулы о т л и ч а ю ш и и с я тем, что сложный эфир обнвй формулы в которой Я представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-7 атомов углерода, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла в спиртовой среде при комнатной температуре с последующей обработкой сильной, кислотой, после чего целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во вни- мание при акспергиэе:

1. Вайганд-Хельгетаг. Ме годы аксперимента в органической химии, М., "Химия"„ с. 366, 1968,