Способ получения пентафторфениловых эфиров аминокислот

 

О П И C А Н "И Е ИЗОБР ЕТЕ Н И Я

« >7245OI

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 29,08;78 (21) 2658930/23-04 с присоединением заявюи №вЂ” (23) Г1 р нор и тет— (51) М.Кл. С 07 С 103/52 в

Гасударственный комитет

СССР ао делаМ изобретений и открытий (53) УДК 547.466.07 (088.8) (43) Олубликовано 30.03.80. Бюллетень № 12

I (45) Дата опубликования описания 30.03.80

\ (72) Автор из обрете,ния

В. Н. Медведкин !

Институт белка АН СССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ

ПЕНТАФТОРФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится,к усовершенспвованному способу получения пентафторфениловых эфиров аминокислот, используемых для синтеза пептидов.

Известен дициклогеисилкарбодиимидный способ получения пентафторфениловых эфиров аминокислот, заключающийся .в том, что N-блокированную аминокислоту подвергают взаимодействию Ic llIeíòàôòîðôåío- . лом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в органической растворителе- при

0 — 25 С (1).

Однако этот слособ получения пентафторфенило вых эфиров аминокислот имеет . ряд недостатков, основным из которых яв- !5 ляется трудность работы с дициклогексилкарбодиимидом, обладающим сильным ал лергичеаким действием. Кроме того, процесс регенерации дициклогексилкарбодиимида,из образующейся в качестве побочного 20 продукта при синтезе йентафторфениловых эфиров аминокислот кдрбодиимидным способом дициклогексилмочевины трудоемок. "

Наиболее близким по технической сущ,ности: z описываемому является cfiособ получения пентафторфениловых эфиров ами- нокислот или пептидов путем взаимодействия N-блокированных аминокислот "со сме= " сью ангидрида трифторуксусной кислоты н пентафторфенола в среде органического . зО растворителя (2). Однако реакция образования пентафторфениловых эфиров аминокислот или пептидов по этому способу является равновесной, что требует применения избыла этерифицирующего реагента.

Пентафторфенол и ангидрид трифторуксус ной .кислоты являются гигро скопичными соединениями, что затрудняет работу с ними.

Процесс регенерации "трифторуксусной кислоты при получении пентафторфениловых эфиров аминокислот трифторацетилан гидридным способом в ангидрид трифторуксусной кислоты также трудоемок.

Целью предлагаемого изобретения является устранение недостатков, упрощение процесса получения ктентафторфениловых эфиров ам,инокислот.

Поставленная цель до стигается тем, чтс в качестве пентафтор фенилпроизводного используют дипента фтррфенилкар:бонат.

Процесс обр азования пентафторфениловых эфиров N-блокированных аминокислот в этом случае является неравновесным, так как в результате реакциями:выделяется углекислый таз.

Согласно изобретению, олисывается способ получения пенпафторфениловых эфирог, аминокислот, заключающийся в том, что

N-блокированную аминокислоту нодвергают взаимодействию с дипентафторфенилФ. 4ьл .о 724501

Формула изобретения

Составитель А Анисимов

Редактор Л. Герасимова Техред В. Серикова Корректор И. Осиповская

Заказ 109/179 Изд. № 193 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 к

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

<арбонавтомз:в инертном (ра створителе; .предпочтительно этилацетате, хлороформе, ди оГксане-," хлористом метилене, диметилформамиде при 0 — 25 С. В качестве второго продукта реакции образуется центафторфенолят третвнното амина,,который является,нсходйым йрокдуктоМ для тголучсезнйя" Впк Ентса- " фторфенилкарбоната и может быть отделен

° от пентафторфенилсбвых эфироз аминокис" " - лот различными опособами. Пентафторфениловые эфиры амггноыислот получают с вьгсоким выходом 80 — 94%.

Исходный дипента фторфенил карбонат ""згйулфчают с количественным выходом взаимодействием:пентафторфенолятоB третичных аминов с,фосгеном.

Пример 1. Дипентафторфенилкарбонат.

Г

К раствору 0,1 моль (18,4 г),пентафторфенола, 0,1 моль (14 мл) триэтила мина в

150 мл эфира (охлажденному до — 20 C) добавляют при перемешггвании раствор

0,05 моль (4,9 г) фосгена iB 50 мл эфира.

Перемешивают 30 мин, повышая температуру до комнатной. Фильтруют, фильтрат

-упаривают в вакууме, о статок перекристал лггзовывают. из гексана.. Выход дипента.фторфенилкарбоната количественный. Белый кристаллический поропгох, не гигроокопичен; т. пл. 49 —.50 С.

Вычислено С 39,61% для С131 1„03.

Найдено С 39,29%а

1=3200, 1810, 1520, 1225, 980 см .

Пример 2. Пентафторфениловый эфир И-трет-бутилоксикар бонилаланина.

К 10 ммоль (1,89 г) N-трет-бич илоксикарбонилаланина и 10,5 ммоль (1,15 мл)

N-метилморфолина B 20 мл этилацетата добавляют,при комнатной температур.

10,5 ммоль (4,0 г) дяпентафторфеннлкарбоната. Перемешивают в течение 30 мин, от-:.. фильтровыв ают пентафторфенолят N-метилморфолина. Фильтрат пропускают через слой силикагеля толщиной 2 — 3 см и кристаллизуют из смеси эфир — петролейный эфир. Получают 3,77 г хроматографически однородного пентафторфениловопо эфира

":д1-трет-будтилоксикарбонилала нина. Выход

85%; Кг 0,95 (хлороформ —,метанол 9: 1); т. пл. 85 — 86 С.

Пример 3. Пентафторфениловый эфир

N-трет-бутилоксикар 6онилизолейцина.

Il0 3IoT йналогично методике примера

2 из 10 мколь (2,31 г) N-трет бутилогосикарбонилизолейцина при 0 С,в течение

1 ч. Перекурггсталлизовьгвают из гексана.

Выход 93 4% (3 71 г); R 0 95 (хлороформ — метанол 9: 1); т. пл. 45 — 49 С.

Ilp и м ер 4. Пентафторфениловыйэфир

N-трет-бутилоксикарбонилпролина. Полу"чают а налогично методлке примера 2 из

10 ммоль (2,15 г) N-трет-бутилоисикарбонилпролина. Перекристаллизовывают из

10 петролейного эфира. Выход 84% (3,2 г);

Ry 0,84 (хлороформ — метанол 9: 1); т. пл. 4.8 —.50 С.

П р и м е.р 5. Пентафторфениловый эфир

N-трет-бутилоксикарбонилфенилаланина.

15 К 10 имоль (2,65 г) N-трет бутилоксикарбонилфенилаланина и 10,5 ммоль (1,45 мл) трпэтиламина в 20 мл этилацетата добавляют 10,5 ммоль (4,0 г) дипедта Ьторфенилкарбоната lIIpH комнатной темпе20 ратуре. Перемешивают в течение 30 мин, после чего реакционную смесь промывают

10%-ным раствором бисульфата калия, сушат над безводным |сульфатом натрия .и спаривают .в вакууме. О статок кристалли25 зуют из смеси эфир — петролейный эфир.

Получают 3,77 г хромаюграфически одно.родного пентафторфенилсвого эфира Nтрет-бутилоксикарбонилфенилаланина. Выход 87,3%; Кг 0,92 (хлороформ — метанол

30 9: 1); т. пл. 1;13 — 114 С.

Спо соб получения пентафторфенило вых

35 эфиров амонохислот путем взаимодеиствия

N-бло|кирЬванньтх;1миноки слот и пентафторфени.1ьного соединения в среде орга-нического pGlcTBOpÿòåëÿ, о т л и ч а ю щ и й40 сятем,,что, с целью уггрощения процесса, в качестве пентафторфенильного еоедине=- ..ния г1спользуют дипентафторфеиилкарбонат.

Источники информации, принятые во

BIHHMBHèå при экспертизе:

45 1. Kusfaludy L. et. аl. Die Verwendung

von Pentafluorphenylesteru bei Peptidsyntheseu. — Liebigs Ann. Chem., № 9, 1421—

1429, 1973.

2. Пономарева-Степна я М, А. и др.

50 «Синтез активи р ова нных эфиров N-ациламинокислот с помощью ангидрида трифторуксусной кислоты, — «Органическая химВя», том. XII, вып. 9, 1900 — 1902, 1976 (прототлп) .