Способ получения производных 14-гидроксиморфинана

 

ит- ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социаиистическик

Рвспублик

< 727140

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 230377 (21) 2462807/23-б4 (И) М. Кл.

С 07 D 221/28//

A 61 К 31/485 (23) Приоритет — (32) 17 ° 02 ° 77

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (3) ) 769808 (33) CIIIA (53) УДК 547.94 ° 07 (088. 8) Опубликовано 050480.Бюллетень № 13

Дата опубликования описания 050480

Иностранцы

Иво Монкович, Кэрол Бачанд, Хенри Бонг и Гари Лим (Канада) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Бристоль-Мейерз Компани (CIIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭБОДНЫХ

-1 4-ГИДРОКСИМОРФИНАНА в 1- (2-аминоэтил) -группу, после чего кислотным гидролизом получают аминопроизводное 9-гексагидро-6-метоксифенантрена, которое через стадик эпоксидирования и ацилирования преобразуют в производные 14-гидроксиморфинана (1) .

Цель изобретения — расширение сырьевой базы для синтеза морфинановых производных и упрощение процесса.

Цель достигается способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы (I I ) _#_-СН -К

Он

О

N-C

О 0НЯ

НО где R — циклобутил или циклопропил, R — низший алкил., восстанавливают бором в инертном органическом растворителе при .50-115 С и полученный комплекс бора с соединением общей формулы (I II) Изобретение относится к новому способу получения производных 14-гидроксиморфинана общей формулы (I) где R — циклобутил или циклопропил;

R — водород или низший алкил, ( обладающие ценными фармакологическими свой ст вами .

Известен 12-стадийный способ получения N-циклопропилметил-14 --гидрокси->

-З-метоксиморфинана, N-циклобутилметил-14 5-гидрокси-3-метоксиморфинана, N-ци клопропилметил-3, 14 Р-ди гидроксиморфинана и N-циклобутилметил-3, 14 р-дигидроксиморфинана, включающий обработку 7-метокси-3, 4-дигидро-1 (2Н)—

-нафталенона 1, 4-дибромбутаном и трет-амиловым спиртом в присутствии сильного основания для образования спирокетона, который обрабатывают раствором ацетонитрила в присутствии н-бутиллития с получением 1-гидрокси-7-метокси-l,2,3,4-тетрагидро-2,2-тетраметилен-l-нафталенацетонитрила, затем 1-нитрильную группу преобразуют

_#_-СН - В

2 он

RL0 - ° 1

VO,1

727140

6н -p

ОН,Ar где R — циклобутил или циклопропил, обработкой NaSC>H<, бромисто водородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого соединения известными методами °

Для восстановления соединения общей формулы (II) используют бор предпочтительно в виде диметилсульфида бора или бора, генерированного в результате реакции борогидрида натрия и трехфтористого бора или борогидрида натрия и бортрехфтористого тетрагидрофуранового комплекса, или борогидрида натрия и алкилэфирата трехфтористого бора.

Бор используют предпочтительно в соотношении 1 моль соединения формулы (II) к 1,33-2,0 моль бора.

Пример 1. 2-Циклобутилкарбонил-1- (п-метоксибензил) -1, 2, 3, 4, 5, б, 7, В-октагидроизохинолин.

Триэтиламин (22,2 г, 0,22 моль) медленно добавляют к 1-(п"метоксибенэил) -1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8-октагидроиэохинолиновому гидрохлориду (29,4 r, 0,1 моль), растворенному в 200 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении в ледяной ванне.

Затем к смеси прикапывают при перемешивании хлористый циклобутилкарбонил (13 r, 0 0107 моль) в 30 мл хлористого метилена, поддерживая при этом температуру равной 0-(+5) С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 100 мл воды, смесь окисляют добавлением 50 мл 100%-ной серной кислоты и слой хлористого метилена отделяют. При желании раствор хлористого метилена, содержащий це60 где R — циклобутил или циклопропил, а R — низший алкил, обрабатывают фосфорной, ортофосфорной или пирофосфорной, предпочтительно водной, кислотой, предпочтительно безводной фосфорной кислотой и пятиокисью фосфора для получения соединения общей формулы (I Y) где R, R имеют вышеуказанные значе1 ния, и . при желании превращают полученное соединение расщеплением

R Π— эфирной группы в соединении общей формулы (Ч) 5 (О

55 левое соединение, можно испольэовать для следующей ступени непосредственно или его можно концентрировать и получить масло, которое при отстаивании отверждается. После рекристаллизации образца такого твердого мате" риала из ацетона получают кристаллический продукт, т. пл. 89-91О С.

Различные органические третичные амины, обычно применяемые в качестве протоновых акцепторов в реакциях ацилирования, можно заменять на триэтиламин в вышеуказанной реакции.

Такие амины — это три(низшие) -алкиламины, например триметиламин, триэтиламин и им подобные, пиридин, диметиланилин, N-метилпиперидин и т.д.

Пример 2. 2-Циклобутилкарбонил-9,10-эпокси-1-(п-метоксибенэил)—

-пергидроизохинолины.

Способ А. Окисление надуксусной кислотой.

К раствору 2-циклобутилкарбонил-1 — (и-меток си бен зил) -1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8-октагидроизохинолина (0,1 моль) в 230 мл хлористого метилена добавляют надуксусную кислоту (40%-ную., 23,8 r, 0,12 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась равной 30-35О С. После перемешивания полученного раствора при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют

200 мл воды, а избыток надуксусной кислоты разрушают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия. Фазу хло" ристого метилена отделяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает маслянистой осадок, состоящий согласно газовой хроматографии из изомерных целевых эпоксидов в соотношении 23:78. Два эпоксида могут быть разделены при желании на хроматографической колонке с использованием окиси алюминия или окиси кремния (проявление диэтилэфиром) .

Температура плавления эпоксида транс-конфигурации 82-84 С, а эпоксида цис-конфигурации 82-84 С, конфигурация определяется относительно и-мет о к си бен зило вой группы и ок сир анов ой группы.

Способ Б. Окисление пертрифторуксусной кислотой.

К раствору 2-циклобутилкарбонил-1-(и-метоксибензил) -1, 2,3,4,5,6,7,8.

-октагидроизохинолина (0,05 моль) в 125 мл хлористого метилена добавляют карбонат натрия (20 r, 0,19 моль) и смесь охлаждают до ООC. Раствор пертрифторуксусной кислоты изготовляют путем смешивания трифторуксусного ангидрида (1б, б г, О, 077 моль) и

90%-ной перекиси водорода (2,94 r, 0,077 моль) в 35 моль хлористого метилена при 0 С, Раствор перкислоты прикапывают к реакционной смеси с такой скорос-.ью, что температура реакции поддерживается от 0 до 5 С.

727140

По окончании при капывани я ре акционную массу перемешивают в течение

0,5 ч при температуре от О до 5 С, а избыточную перкислоту разрушают

10%-ным раствором бисульфита натрия при перемешивании, пока не прекратится выделение углекислого газа.

Фазу хлористого метилена вымывают водой, высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении до маслянистого осадка, состоящего согласно газовой хроматографии из изомерных эпоксидов при соотношении транс:цис около 35:65.

Пример 3. 2-Циклобутилкарбонил-9, 1 О-ди гидро кси-1 — (п-метокси бензил) -пергидроизохинолин, 15

Смесь изомерных эпоксидов примера

2 окисления надуксусной кислотой растворяют в 300 мл ацетона и охлаждают до ООС. К этому раствору приливают сначала 30 мл воды, а затем 20

30 мп концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже

25 С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1, 5 ч при 25О С 25 добавляют 150 мя воды и 300 мл толуола. Полученную двухфазную смесь подщелачивают раствором гидроокиси натрия и слой толуола отделяют и концентрируют до маслянистого остатка.

Это масло, перемешанное с 300 мл циклогексана, дает суспензию белого твердого вещества, которое собирают на фильтре. Это вещество включает в основном целевой транс-диол, содержащий, как показывает газовая хроматография, изомерный транс-диол„ Выход транс-диола определяется по исходному амину и составляет 75%. Циклогексановый фильтрат обрабатывают серной кйслотой для получения транс- 10 ариола с выходом 10%. Дальнейшую очистку белого твердого вещества осуществляют путем кристаллизации из ацетонитрила для получения соединения с т.пл. 145-147 С. Вместо концентри- 45 о рованной серной кислоты, использованной выше, можно применять другие кислоты, такие, как азотная, хлористоводородная, бромистоводородная или сильные органические кислоты, например алкилсульфоки слот а, трифторуксусная кислота.

Пример 4. 2-Циклобутилметил-9,10 -дигидрокси-1-(п-метоксибензил)-пергидроизохинолин. 55

К раствору 2-циклобутилкарбонил-9, 10-дигидрокси-1- (п-метоксибензил)—

-пергидроизохинолина (30 г, О, 08 моль) в 300 мп тетрагидрофурана добавляют диметилсульфид бора в чистом растворе 0 (14 мл, 0,14 моль) с помощью игольчатого шприца, в атмосфере азота.

Полученную смесь нагревают 2 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, Образовавшийся борный комплекс циклобутилметилового амина можно использовать непосредственно для следующей реакции или можно гидролизовать водной кислотой, например хлористоводородной, для получения целевого диола примера 3, т . пл. 1 20-1 22 С. Восстановление амидо-функции транс-диола примера 3 соответствующими борными соединениями также дает целевой продукт, Пример 5. Циклобутилметил-14 -гидрокси-3-метоксиморфинан.

Способ A. Циклизация борным комплек сом.

К остатку барного комплекса от реакции восстановления бора (0,08 моль) из примера 4 добавляют 320 г безводной фосфорной кислоты (полученной из 85 В-ной фосфорной кислоты и пятиокиси фосфора) и 50 r пятиокиси фосфора. Смесь перемешивают при комнат,— ной температуре в течение 0,5 ч, а затем при 70-75 С в течение 4 ч.

Реакционную массу разбавляют;200 мп воды, а затем выливают в смесь 600 мл концентрированной гидроокиси аммония и 1 л осколков льда. Смесь экстрагируют 400 мп гептана и гептановый экстракт высушивают сульфатом натрия.

Концентрация высушенного гептанового экстракта дает 23,1 r (выход 85Ъ) целевого продукта в виде масла..Это масло растворяют в ацетоне и обрабатывают безводным хлористым водородом для получения кристаллической хлористоводородной соли целевого продукта, т. п.1. 248-250 C.

Способ Б. Циклизация без борного комплекса любого типа.

1, 5 г 2-ци клобутилметил-9, 1 О-дигидрокси-1-(и-метоксибензил) -пергидроизохинолина и 16,0 r безводной фосфорной кислоты перемешивают при

80-85 С в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и выливают в смесь льда и 35 мл концентрированной гидроокиси аммония, Смесь экстрагируют 40 мл хлористого метилена и экстракт хлористого метилена концентрируют для получения 1,15 r масла. По данным газовой хроматографии масло содержит 57% N-циклобутилметил-14Р-гидрокси-3-метоксиморфи» на, 27% дегидрированного побочного продукта и 15% нециклизованного исходного продукта, Пример 6. Левовращающий

N -цикло бутилметил-14 р-гидро кси-3-мет о к си мор фи н ан .

Замена в примере 1 правовращающего

1 — (и-метоксибензил) -1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-окт агидроиз охинолин а гидр охлорида на рацемический и последовательное применение способов примеров 2-5 дает целевой левовращающий продукт.

Операции, описанные в примерах

4 и 5, осуществляют следующим образом.

727140

К раствору леновращающего 2-циклобутилкарбонил -9,10-дигидрокси-2-(и-метоксибензил) -пергидроизохинолина (10 г, 0,0267 моль) в 100 мл толуола добавляют чистый раствор диметилсульфида бора (б мл, 0,057 моль) с помощью игольчатого шприца под давлением азота. Полученный раствор нагревают и охлаждают в течение 3 ч, концентрируют при пониженном давлении до удаления приблизительно 40 мл растворителя и борный комплекс левовращающего циклобутилметиламина используют непосредственно в реакции ци кли з ации .

Циклизацию левовращающего циклобутилметиламина осуществляют путем добавления вышеуказанного толуолборного комплекса частями к 200 r безводной фосфорной кислоты и 35 r пя:— тиокиси фосфора при перемешивании, поддерживая температуру равной 0250 С. По окончании добавления смесь нагревают и перемешивают н течение

5 ч при 70 С, а затем выливают в смесь 400 мл концентрированной гидроОкиси аммония с большим количеством льда для поддержания температуры при 25 С. Далее смесь экстрагируют о толуолом, экстракт промывают водой, а затем концентрируют при пониженном давлении для получения левонращающе го N-циклобутилметил-14).- >-гидрокси-3-метоксиморфинана. Маслянистое основание переводят в сульфат путем обработки серной кислотой для получения 7, 2 г (выход 61%) леновращаюше ro N-ци клобутилметил-1 4(5-гидрокси-3-метоксиформинана т, пл. 232-237 С, (с(1 -55, 4 С (c

О, 56, СН50Н) .

Пример 7. 2-Циклопропилкарбонил-1 †(и-метоксибензил) -1,2,3, 40

4,5,6,7,8-октагидроизохинолин.

Это соединение получают по примеру 1, заменяя хлористый циклобутил. карбонил эквимолярным количеством хлористого циклопропилкарбонила. 45

Пример 8. 2-Циклопропилкарбонил-9, 10-зпо кси-1- (и-метоксибензил) -пергидроиэохинолин.

Это соединение получают, как в примере 2, но исходное рацемическс>е соединение используемое в этом приме ре заменяют эквимолярным количеством целевого продукта примера 7.

Пример 9. 2-Циклопропилкарбонил-9 10-дигидрокси-1- (п-метоксибенI

55 эил) -пергидроизохинолин.

Замена в примере 3 рацемических исходных соединений, используемых там на эквимолярное количество целевого продукта примера 8 дает соединение, указанное в заглавии примера.фО

Пример 10. 2-Циклопропилметил-9, 10-дигидрокси- (и-метоксибензил)—

-пергидрои зохинолин.

Это соединение получают, как в примере 4, но рацег;ический исходный

1 -СН -К он где R — циклОбутил или ЦиклОпрОпил

a R Н или низший алкклр О т л и

Ri0 продукт, используемый н примере 4, заменяют эквимолярным количеством целевого соединения примера 9.

Пример 11 ° N-Циклопропилметил-14р-гидрокси-З-метоксиморфинач, В результате замены н способе Б примера 5 рацемического исходного соединения на эквимолярное количество целеного продукта примера 10 получают соединение, указанное в заглавии.

Пример 12. N-Циклобутилметил

-3, 14Р-гидроксиморфинан.

Смесь N-циклобутилметил-14Р-гидроокси-3-метоксиморфинана (1,0 г, 2,58 моль) и 10 мл 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты нагревают и охлаждают в атмосфере азота н течение

5 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают водной гидроокисью аммония.

Водную основную смесь экстрагируют несколькими порциями хлороформа и комбинированные экстракты хлороформа высушивают безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток — масло (730 мг) экстрагируют сухим эфиром и полученный раствор фильтруют через двухатомный уголь . Фильтр ат о бр а батын ают н асыщенным раствором хлористого нодорода н сухом эфире. Полученную таким образом хлористонодородную соль собирают и кристаллизуют из смеси метанол-ацетон для получения 565 мг (56,5%) N-циклобутилметил-3,14—

-гидроксиморфинана хлоргидрата

I т, пл. 272-274 С. ЯМР— и ИК-спектры согласуются со структурой.

Найдено, 4: С 68,10; H 8,14;

N 3,80.

С2 Н2, NO НСР 1/2 СНЗОН.

Вычислено, Ъ: С 67, 97, Н 8,49;

N 3,49.

Окисление -отфильтрованного раствора сухого эфира, указанного выше, определенными кислотами дает различные фармацевтически доступные соли с кислотной добавкой.

3-метоксиэфирную функцию N-циклобутилметил-14 р-гидрокси-3-метоксиморфинана можно также расщеплять путем обработки эфирными расшепляющими агентами, такими, как NaSC H, трехбромистый бор или хлористоводородный пиридин, до получения желаемого диметилированного продукта.

Формула изобретения

1, Способ получения производных

14-гидроксиморфинана общей формулы I

727140

К- СН -В

О он но-,) ы-сн -в

НО

Составитель И. Федосеева

Техред Н,Бабурка КорректорM. Шароши

Редактор 3. Бородкина

Тираж 495 Подпи сное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.

Заказ 686/45

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная,4 ч а ю шийся тем, что восстанавливают соединение формулы II ,о.

N-6",, он где R — циклобутил или циклопропил, а R» "— низший алкил, путе м взаимодействия с бором в инертном органическом растворителе при температуре от 50 до 115 С и полученный в результате комплекс бора с соединением общей формулы (III ) где R — циклобутил или циклопропил, а R — низший алкил, обрабатывают фосфорной, ортофосфорной или пирофосфорной кислотой для получения соединения общей формулы (IV) где R, R имеют вышеуказанные эначе1 ни я, и при желании превращают полученное соединение в соединение общей формулы (U)

N СЦ2 Rt

0Н где R — циклобутил или циклопропил

I расщеплением R О-эфирной группы обработкой NaSC>H>, бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого продукта.

2,. Способ по п.1 о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы (II) восстанавливают диметилсульфидом бора.

3. Способ по п1, о т л и ч аюшийся тем, что соединение формулы (II ) восстанавливают бором, генерированным в результате реакции борогидрида натрия и трехфтористого бора

1 или борогидрида натрия и бортрехфтористого тетрагидрофуранового комплекса, или борогидрида натрия и алкилэфирата трехфтористого бора.

4. Способ по пп.1-3, о т л и ч а юшийся тем, что бор используют

20 в соотношении 1 моль соединения формулы (II) к 1,33-2,0 моль бора.

5. Способ по пп.1-4, о т л.и ч а юшийся тем, что борный комплекс соединения (III) обрабатывают безвод25 нОЙ ФОсфОрнОЙ кислОтОЙ и пятиОкисью

1фосфора.

6. Способ по пп.1-5, о т л и.ч аю щи и с я тем, что борный комплекс соединения (III). гидроли3Q зуют водной кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3819635, кл, 260-286, опублик. 25,06.74.

Примечание. Приоритет от 23.03.76 согласно заявке 9 669795 отклоняется, так как, совмещение двух стадий— получения боранового комплекса и циклизации в одну не нашло отражения в формуле изобретения по данной заяв40

Способ получения производных 14-гидроксиморфинана Способ получения производных 14-гидроксиморфинана Способ получения производных 14-гидроксиморфинана Способ получения производных 14-гидроксиморфинана Способ получения производных 14-гидроксиморфинана 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для медикаментозного лечения наркомании, в том числе алкоголизма и табакокурения

Изобретение относится к пероральному препарату морфина с регулируемым выделением активного компонента
Изобретение относится к медицине - анестезиологии и предназначено для послеоперационного обезболивания в травматологии и нейрохирургии

Изобретение относится к О-Арильным эфирам морфинана общей формулы 1А, где R2' замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группа формулы R20, а R1' - H, алкил или группа - С (У, Y1) - СН2ОН, где один из У и У1-Н, а другой алкил, или оба У и У1-алкил, при условии, что когда R2' - пиридил или фенил, то R1' - не может быть алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли

Способ получения производных 14-гидроксиморфинана

Наверх