Способ получения водного железосодержащего препарата

 

Союз Советскнк

Соцналнстнчесин к

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ

<> 730276 (6l ) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 031072 (21) 1833676/23-5 (23) Приоритет — (32) 06.10.71

12613/71

12614/71

Опубликовано250480. Бюллетень %15

Дата опубликования описания 280480 (51) М. Кл.

K 27/00

С 08 G 30/00

Государственный комитет;

СССР но делан изобретениЯ и открытн Й ((зЗ) УДК6 78. 674 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альф-Геран Дальберг, Карл-Густав Хегберг, и Торе Оскар Вернер Рыд (Швеция) ен ЪщцфЬпл0.

Иностранная фирма Астра Лэкемедель АБ (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОГО ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩЕГО

ПРЕПАРАТА

Изобретение касается получения препаратов, используемых в медицине и ветеринарии.

Известен способ получения водного железосодержащего препарата при вза- о имодействии соединений железа с декстранами, декстринами или смесью сорбита, лимонной кислоты и декстрина.

Однако такой препарат плохо усваивается организмом и содержит группы, Ж способствующие переходу трехвалентного железа в духвалентное, что увеличивает токсичность препарата. (1елью изобретения является получение нетоксичного, лучше усваиваемо- )Ь го организмом водного железосодержа-. щего препарата.

Это достигается тем, что в качестве полимера используют соединения, полученные при взаимодействии оксикарбоновой кислоты, многоатомного спирта и зпоксисодержащего компонента, или продукты, полученные при взаимодействии сахарозы, многоатомного спирта и эпоксисоединения, с по-- 5 следующей обработкой продукта реакции цианидом и гидролизом образовавшегося ци а н г ид р и и с о е д н и е н и я

В к ачеств е окси к арбоновой кислоты используют алифатические оксикарбоновые кислоты с 2-10 атомами углерода, 1-3 карбоксильными группами и 1-9 гидроксильными группами.

В качестве многоатомных спиртов используют алифатические соединения с числом атомов углерода до 10 и 210 гидроксильными группами.

В качестве эпоксисодержащего компонента предпочтительнее испольэовать эпихлоргидрин. Иэ оксикарбоно-. вых кислот целесообразно использовать арабоновую, глюконовую и глюкогептоновую кислоты или их смеси. Иэ многоатомных спиртов наиболее благоприятно использование глицерина, сорбита или пентаэритрита. Из соединений трехвалентного железа используют хлорид, сульфат или аммоний сульфат.

Пример 1. Получение полимера из лактона глюконовой кислоты, сорбита и эпихлоргидрина.

В колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой, загрузочным устройством, холодильником и термометром, подают

150 мл деиониэированной воды, 60 r

NaOH, 150 r лактона глюконовой кислоты, 300 r сорбита и в эагруэочное устройство 200 мл эпихлоргидрина, Температуру смеси, находящейся в колбе, доводят до 40 С. По истечении.

730276

0,15, 30 и 45 мин после начала реак— ции в течение, примерно, 7 мин добавляют 50 мл эпихлоргидрина. Температуру повышают н течение 30 мин до

60 С, при которой проводят последующую конденсацию. Через 60 мин после начала реакции н течение 2 мин добавляют 5,0 г NaOH. Через 90, 120, 150, 165 и 180 мин после начала реакции вводят 10,0 г NaOH. По истече.нии 180 мин после начала реакции в . течение 7 мин добавляют также 50 мл эпихлоргидрина. Через 195, 210 и

225 мин после начала реакции вводят

10 r NaOH, через 240 и 255 мин

14,0 мл 50%-ного NaOH и через

270 мин — 40,0 мл эпихлоргидрина. По истечении 285, 300 и 315 мин после начала реакции добавляют 14,0 мл

50%-ного NaOH.

Реакция продолжается в течение

415 мин при 60 С, после чего темпе- 20 ратуру снижают до 50 С и добавляют

50 мл 4 Н HCQ .

При постоянном охлаждении в реакционную смесь вводят 160 мл 6 М раствора НСР, приданая ей значение 25 рН 0,65 ° Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить осадившийся ИаСЯ, который промывают 100 мл 50%-ного этанола.

Соединяют фильтрат и промывную жидкость, а затем смешивают их с

2220 мл 95%-ного этанола и 65 мл воды, затем с целью разделения полимерную и спиртовую фазы оставляют стоять в течение ночи. На следующий день З5 отсасывают этанольную фазу и отфильтровывают полимерную фазу, чтобы удалить осадившийся NaC5, который промывают 100 мл 70%-ного этанола. Полимерную фазу смешинают с 1550 мл

95%-ного этанола и 10 мл абсолютного этанола. Фазы с целью разделения выдерживают в течение 1 ч,затем отсасывают спиртовую фазу и полимерную фазу смешивают с 1550 мл 95%-ного этанола и 10 мл абсолютного этанола. Фа- 45 зы с целью разделения выдерживают в течение 1 ч, затем отсасывают спиртовую Фазу и полимерную фазу смешивают с 316 мл 95%-ного этанола и 100 мл воды. После часового разделения от- 50 сасынают спиртовую фазу и полимерную

Фазу два раза промывают 316 мл

95%-ного этанола и затем 5 раз по

300 мл ацетона, После добавки последней порции ацетона смесь выдерживают в течение ночи. На следующий день декантируют ацетон и полимер высушивают в вакуум-сушилке в течение

45 мин при 40 С.

Содержание в продукте хлора

6,0 вес.%, натрия 4,0 нес.%, Содержание сухого органичecêoão нещестна

346,1 г.

Пример 2, Получение сухой железосодержащей композиции.

В 113 мл дистиллированной воды растворяют 154 г полимера (целеного продукта), полученного из сорбита, лактона глюкононой кислоты и зпихлоргидрина способом, указанным н примере 1, и 45 мл молочной кислоты. Приготовляют отдельный раствор, растворяя 144 r NaOH н 600 мл дистиллированной воды, 75 мл которого добавляют к смеси из полимера и молочной кислоты. После нагревания полученной таким образом смеси до 80 C при перемешивании н круглодонной колбе емкостью 2 л, снабженной отбойной перегородкой, добавляют девять порций по 45 мл раствора NaOH.

По окончании каждой добанки до- . бавляют 30 мл 1,88 М раствора ГеС (I11). Добавки пронодят по каплям н течение 1 мин для раствора NaOH и н течение 2 мин для раствора РеС (IIi), причем между добавками раствора NaOH и FeCR интервалы составляют

2 мин. После добавки девятой порции раствора ГеС (III) добавляют 83 мл растнора ИаОН. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин при 80 С,после чего охлаждают до 25оС. Затем раствор разбавляют до объема 1125 мл, К разбавленному раствору при перемешивании и течение 20 мин добавляют 2550 мл 95%-ного этанола. Пере— мешивание продолжают в течение 10 мин, По истечении 60 мин отсасывают маточный раствор от осалка и осадок промывают 450 мл 63%-ного этанола. Затем осадок в закрытой колбе емкостью 1 л растворяют в 675 мл дистиллированной воды, имеющей температуру 40ОC. .B течение 30 мин температуру повышают до

80ОС и при этой температуре смесь перемешивают 30 мин. Раствор охлаждают до 25ОC и значение рН посредством

6 H НС доводят до 6,8. Затем образовавшийся в ходе реакции нерастворимый осадок н течение 2 мин выделяют путем центрифугирования (н сухом состоянии этот осадок весит 30 г). После этого раствор фильтруют через фильтр

Зейтца Р 3/1250. Фильтрат разбавляют дистиллированной водой до объема

1050 мл и н течение 20 мин при перемешивании по каплям добавляют 2300 мл

95%-ного этанола, затем еще н течение 2 мин продолжают перемешинание, Полученный осадок выдеркивают 15 ч, после чего отсасывают маточный растВор от отложившегося осадка и осадок промывают 3 раза 450 мл 63%-ного зтанола и 3 раза 450 95%-ного этанола. Осадок сушат н вакууме при 40 С, причем получают 72,8 г -ухого препарата с содержанием железа 24,3% по несу из расчета на сухой препарат.

П р и vf р 3. Нзгот «вление раст.вора для впрыскивания.

В закрытой круглодоннай колбе при перемешив ании в течение 1 5 мии к

170 мл д .стиллироя анной воды, .мею730?76 щей температуру 80 >С, по порциям добавляют 41, 2 сухого полученного пс примеру 2.препарата. Температуру 800С поддержиэают н течение дальнейших

50 мин, затем раствор охлаждают до

25 С. Раствор разбавляют до объема о

200 мл. После фильтрации через фильтр

Зейтца 9 3/1250 и через мембранный фильтр 0,65 мкм раствор вливают н ампулы для впрыскивания емкостью

10 мл, которые стерилиэуют в течение

20 мин при 120оС. Железосодержащий

1(! раствор имеет общее содержание железа 48,8 мг/мл, содержание железа (II) 0,70 мг/мл, вязкость 5,4 сП и значение рН 7,47. Поглощение железа организмом кроликов после введения 20 мг железа на 1 кг веса тела по истечении суток составляет 63% и по истечении 7 дней — 88%. По истечении суток выделяется 163 железа.

H р и м е р 4. Получение полиме- 20 ра из сорбита, сахарозы и эпихлоргидрина.

В круглодонную колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой, термометром и холодильником, при

45 С 150 мл дистиллированной воды, 34 г NaOH, 300 г сорбита и

150 г сахарозы; 200 мл эпихлоргидрина непрерывно добавляют в течение 55 мин, В течение 20 мин, начиная с добавки эпихлоргидрина, температуру повышают до 75 С. При этой температуре проводят полимеризацию при интенсивном перемешивании, так как реакционная смесь в конце синтеза còaíoâèòcë очень вязкой. К вышеуказанным продуктам по порциям добавляют 85 г NaOH в твердом виде, 20 г NaOH, растворенной в воде до объема 28 мл, и 55 рл эпихлоргидрина. Добавляют также 250 мл бензола и 200 мл дистиллированной во- 40 ды из-за увеличивающейся в ходе реакции вязкости реакционной смеси. По истечении 285 мин начинается охлаждение реакционной смеси при одчовремен— ной добавке 50 мл 4 М HCQ . Затем до- 45 бавляют 100 мл б М HCQ, причем полимер образует легкоподвижную суспензию бензола и воды. По прошестнии

305 мин температура реакционной смеси составляет 56 С по прошествии д

330 мин приостанавливают охлаждение при 30 C. .Добавляют 70 мл NaOH. По истечении 15 мин значение рН состаэ— лает О. Реакционную смесь фильтруют через двойной фильтр. Так как фильтрация требует очень много времени, ее проводят э течение ночи.

Пример 5. Получение полимера путем реакции между продуктом примера 4 и цианидом калия.

Исходные продукты:

1, 273 г полимера, полученного по примеру 4, содержащего продукты, соответствующие 18 г глюкозы, 500 мл

* ° ruс нно волыни v p i мл 3 - ной

ОН ОН, h5

2. Раствор из 15 г KCN, соответст нующий двойному эквиваленту количест ва глюкозы плюс 10% глюкозы в избытк из раствора на 18 г глюкозы, в 50 мл дистиллиров анной воды.

Раствор 1 подают в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой капельной воронкой, термометром и холодильником с приемником. Раствор добавляют к раствору 1 при комнатной температуре и выдерживают в течение

30 мин. Затем температуру повышают до 40 С и выдерживают при ней в тео чение 120 мин. После этого раствор охлаждают и при комнатной температуре выдерживают н течение 3 дней. Затем в течение 90 мин температуру повышают до 70оC и одновременно через раствор пропускают поток воздуха. По истечении 15 мин при 70 С прерывают нагрев и температуру понижают до

30оС. При сильном перемешивании медленно добавляют 2 М раствор НС- до достижения значения рН примерно 6, Затем растнор при одновременном продувании воздухом в новь нагревают при мерно до 70 С.

После повторного нагрева и продув ания в оздухом, которые продолжаютс я

60 мин, раствор охлаждают до комнатной температуры и устанавливают значение рН примерно 1, применяя 2 М раствор HCt, Подкисленный раствор выдерживают до следующего дня и затем э течение 30 мин нагревают до

70 С. После охлаждения растворы исследуют на присутствие цианидных Но нов . Опытом не обнаружейо никаких цианидных ионов . Раствор упаривают в вакууме примерно до половины его объема и затем посредством NaHCO эначе» е рН доводят до 5 . .При газмешивании добавляют 10 г активированного угля. По истечении 15 мин смесь фильтруют через фильтров альную пластину Зейтца Р Ко2 . Фильтров аль ную пластину промывают дистиллированной водой . Промывную воду смешин ают с фильтратом и полученную смесь упаривают в вакууме примерно до объема

250 мл. Добавляют 2 об. ч. 99,5Ъ-ног этанола и смесь выдерживают в течение 30 мин.

Пример б, Получение сухого железосодержащего препарата.

Количество полимера примера 5, соответствующее 60 г сухого органического вещества, растворяют в 300 м дистиллированной воды при комнатной темгературе. К полимерному раствору при комнатной температуре добавляют раствор из 60 г FeC69 6Н О в 100 мл дистиллированной воды. К полученной смеси при пер емешив ании доб авляют

1000 мл 1 M NaOH. После 70-минутной выдержки при комнатной температуре температуру смеси повышают до 80 C .. о

Смесь в течение 20 мин ныдерживают при этой температуре, затем ее охлаж

730276

Формула изобретения

Составитель Б. Графкин

Редактор Т. Смирнова Техред Э.Чужик Корректор Г. Решеник

Заказ 1335/56

Тираж 673 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретениЯ и открытиЯ

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 дают до комнатной температуры и фильт руют через фильтровальную пластину

Зейтца 9 Ко2. Фильтрат разбавляют дистиллированной водой до объема

1900 мл и при интенсинном перемешивании добавляют 3800 мл 99,5%-ного этанола. Через 20 мин полученный осадок отфильтровывают и растворяют н смеси из 600 мл дистиллированной воды, 15 г полимера, иэ расчета на сухое органическое вещество, и 20 мл

1 М NaOH. Температуру повышают до

80ОС и выдерживают при ней в течение

25 мин, затем раствор охлаждают до комнатной температуры. К охлажденному раствору при интенсивном перемешивании добавляют 1 M HCt, до рН 6,7.

Раствор фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца 9 Ко2, промывают дистиллиронанной водой, смешанной с фильтратом. Значение рН смеси с 7,7 доводят до 7,3, применяя 1 М раствор

НС9 затем объем смеси дистиллирован, ной водой доводят до 1000 мл. При интенсивном перемешинании добавляют

2000 мл 99,5%-ного этанола.

Через 30 мин полученный осадок отфильтровывают и промывают 100 мл этанола, разбавленного до концентрации маточного раствора, и 100 мл этанола, разбавленного до 75% и, наконец, три раза 150 мл 99,5%-ного этанола. Промытый осадок сушат в вакууме при

50 С . Выход 74 г, общее содержание о

Fe 22,8 из расчета на первоначальную пробу.

Пример 7. Получение раствора для впрыскивания.

В круглодонную колбу емкостью

500 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, подают 130 мл дистиллированной воды, которую нагревают до 80 С. В течение 10 мин при перемешивании к воде добанляют

32,9 г сухого железосодержащего препарата (см. пример 7) . Смесь в течение 70 мин выдерживают при 80 С (рассчитано с начала добавки сухого железосодержащего препарата) . Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и значение рН доводят до 7, 6, применяя 1 М раствор НС<, затем объем раствора дистиллированной водой доводят до 150 мл. После этого растнор фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца 9 Ко2 и через

5 фильтр из стекла пирекс. Фильтрат вливают в ампулы, которые в течение

20 мин выдерживают в антоклаве при

120О С.

Общее количество Fe 50, 5 мг/мл, 0 количество Fe + О, 98 мг/мл, н яз кость 10,7 сП, значение рН 7,7.

Поглощение железа мышцами кроликов по истечении 7 дней 86%, выделение железа в течение первых суток 2% .

Способ получения водного железосодержащего препарата при взаимодей;ф стнии соединений железа и растворимых полимеров, способных образовывать комплексы с трехвалентным железом, при нагревании, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью уменьшения токсичности и лучшего усвоения организмом, в качестве полимера используют соединения, получаемые при взаимодействии в водном растноре оксикарбононой кислоты, выбранной иэ. группы: арабоновая глюконовая и глюкогептоновая кислоты, или их производные, в частности соли и лактоны, многоатомного спирта, выбранного иэ группы: глицерин, полиглицерин, тетрит, пентрит, гексит, гептит или их производных, полученных при их частичной этерицификации одно- илн двухатомными спиртами с числом атомов углерода от 1 до 5, и эпоксидсодержащего компонента, взятого из группы:

40 дигалоидгидрин и эпигалоидгидрин, их диэпоксидных проиэнодных или их смесей, или продукты, полученные при взаимодействии сахароэы, указанных многоатомных спиртов и эпоксисоединений, в последующей обработкой в последнем случае продукта реакции цианидом и гидролизом образовавшегося циангидрннсоединения.