Способ получения оптически активных 6а,10а-транс-1-окси-3- замещенных6,6-диметил-6,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9н-дибензо / /пиран-9-онов

 

Фв

> » f - ir-"> л..н эзэ- 1 ИЛИ и "кa би

Сейез Севетсинх

Сецюлиетнчесммх

Республик

<ээ>740155 о и и-с-А--и.н к

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6f) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 040777(2!) 2502044/23-04 (23) Приоритет — (32) 10. 11. 76 (5!) N. Кл.

С 07 D 311/80//

A 61 К 31/35

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (81) 74 0507 (ЗЗ) США

Опубликовано 0506.80Бюллетень J6 21 (S3) УДК 547.814. .1.07 (088.8) Дата опубликования описания 0506.80

Иностранцы.Роберт Аллен Арчер и Вильям Аллен Дэй (США) 1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) P!) Заявитель

Г (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

*ба,10а-ТРАНС вЂ -ОКСИ-З-ЗАМЕШЕННЫХ, 6,6-ДИМЕТИЛ-б,ба,7,8,)0,10а-ГЕКСАГИДРО-9Н-ДИБЕНЗО(t,d)ПИРАН-9-ОНОВ а

Н С

Изобретение относится к способу получения новых соединений — оптически ак ти вных б à, 10а- тран с-1-окси-3-замещенных б,б-дийетил-б,ба, 7,8, 10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (b,d) пиран-9-онов формулы

0 ээ

3 где Й вЂ” С - С о алкил, которые обладают ценными биологичес.ки активными свойствами.

Известен многостадийный способ получения б а, 10а-транс-1-окси-3-замещенных б,б-диметил-б,ба,7,8,10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,d)пиран-9-онов взаимодействием 5-эамещенного резорцина с диэтил-сФ.-ацетилглутаратом, полученный этил-4-метил-5-окси-7-замещенный кумарин-3-пропионат циклизуют с образованием 6,9-дионпроизводного соединения формулы (0,. затем защищают 9-кетогруппу, обрабатывают кеталь метилмагнийбро2 дом и отщепляют кетальную группу с образованием соединения формулы 1 в виде смеси из омеров t 1 ) .

Такой способ не позволяет получить оптически активный изомер ба,10а

-транс-1-окси-3-замещенного 6,6;диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d) пиран-9-она.

Целью изобретения является стереоизбирательный синтез оптически активных ба,10a-транс-1-окси-3-замещенных б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо(b,d)пиран-9-онов, обладающих биологической активностью, Эта цель достигается тем, что оптический изомер аповербенона формулы

0 подвергают взаимодействию с 5-замещенным резорцином формулы

И ОН

НО где R имеет вьыеукаэанное значение

740155 в присутствии хлорида алюминия в среде инертного органического растворителя при температуре от 0 до температуры окружающей среды.

Исходные соединения применяют в эквимолярных количествах, хотя можно использовать любой реагент в избытке, если необходимо, Реакцию осуществля ют в присутствии приблизительно эквимолярного количества хлорида алюми- ния и лучше ее проводить в присутствии нереактивного органического растворителя, Обычно! применяемые растворители включают галоидированные углеводороды, такие, как дихлорметан, хлороФорм, l,l-дихлорэтан, 1,2-дихлор- 15 этан, бромметан, 1,2-дибромэтан, 1-бром-2-хлорэтан, l-бромопропан, l. l-дибромэтан, 2-хлорпрспан, l-йод- пропан, l-бром-2-хлорэтан, хлорбензол, бромбензол и 1,2-дихлорбензол, 2() и ароматические растворители, такие как бензол, нитробензол, толуол и ксилол. лотя растворители применяемые в способе согласно изобретенйю, не имеют недостатков, предпочтительными растворителями явлжотся галоидироваиные углеводороды, такие, как дихлорэтан; дихлорметан, бромэтан и 112-дибромэтанв

Продукт процесса — оптически активный ба,10а-транс-l-окси-З-замещенный б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо(Ь,d)пиран-9-

- он можно легко выделить простым разбавлением реакционной смеси водой или льдом и затем экстракцией водонерастворимого продукта подходящим водонесмешивающимся органическим растворителем, таким, как бензол, диэтиложуй эфир или хлороформ, Органический слой можно промыть водным раствором кислоты и водным раствором щелочи обычным способом, если нужно, и после удаления растворителя получается нужный продукт. Такой продукт можно

40. дальше очистить, если нужно, обычным методом, включая хроматографию и кристаллизацию.

Пример 1. l-окси-3-(l,l-диметилгептил) -б,б-диметил-б,ба,В,7, 8, 10,10а,R-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)mph-9-он .

Раствор 1,6 г (+) — аповербенона в 50 мл дихлорметана, содержащего

2,8 r 5-(l,l-диметилгептил)-резорцинола, охлаждают до О С на ледяйой банЕ и при перемешивании к реакционной смесй одной порцией добавляют

1,6 г хлорида алюминия. Затем реакционной массе дают нагреться до примерно 25 С и перемешивание продолжают при этой температуре около 72 ч. Да- 60 лее реакционную смесь выливают в 50 г льда и водную смесь экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. ЭФир. "ные экстракты соединяют, промывают

2 н.соляной кислотой и затем водой и окончательно 5%-ным водным раство- ром бикарбоната натрия . Органический слой отделяют, сушат и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении с получением 4,5 г укаэанного соединения в виде неочищенного масла. Полученное масло .подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, промываемой бензолом.

Фракции, показанные тонким слоем хроматографии содержащие нужный продукт, объединяют и из них удаляют растворитель с получением 720 мг

l-окси-3-(l,l-диметилгептил)-6,6-диметил-б,бай,7,8,10,10aR-гексагидро-9И-дибензо(Ь,d) пиран-9-она. (о(,) - 40,2 "(Cl, СНС19)

Вйчислено: Мол.вес для С Н О

372,2664.

243b >

Найдено: Мол.вес, 372,2663.

Пример 2. 1-Окси-3-(l,l-диметилгептил)-б,б-диметил-б,баб,7,8, 10,10aG-rexcarmpo-9H-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.

Выйолняя операции, как указано в примере 1 (-)-аповербенон подвергают реакций с 5-(l,l-диметилгептил)—

-резорцинолом в присутствии хлорида алюминия, в результате чего получают

1-окси-3- {l,l-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба8,7,8,10.,10аЯ-гексагидро»9Н-дибензо(Ь,dj ïèðàí-9-он.

Пример 3, 1-0кси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,áaR,7,8, 10,10aR-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,й)— пиран-9-он.

10 ° 2 г (+)-аповербенона и 18 г (-) (l,l-диметилгептил)-резорцинола растворяют в 250 мл дихлорметана и раствор перемешивают, добавляя 10 r хлорида алюминия, Смесь перемешивают при комнатной температуре около 72 ч.

Продукт выделяют-Из реакционной смеси хроматографией на силикагелевой колонке, промываемой хлороформом, содержащим 1Ъ метанола. Фракции содержащие продукт объединяют и выпариУ вают досуха с получением 9, 5 r 1-окси-3- (1, 1-диметилгептил) -6, 6-диметил-б,бай,7,8,10,10аН-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который согласно оптическому .анализу идентичен с продуктом, полученным в примере 1.

Формула изобретения

l. Способ получения оптически активных ба,10а-транс-l-окси-3-замещенных б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,d)пиран-9-онов формулы и

740155

Составитель Й,Дьяченко

Техред М. Петко КорректорИ.Муска

Редактор 3.Бородкина

Эаказ 2969/52 Татаа 495 Подписное

UHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R - С - С а-алкил, о т л и ч а юшийся тем, что оптический изомер аповербенона формулы

О

И

Ф

5 подвергают взаимодействию с 5-замещенным рез орлином формулы

0Н где R имеет виаеуказанные значения, в присутствии хлорида алюминия в среде инертного органического растворите ля при температуре от О С до температуры окружающей среды.

2. Способ по п.1,, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют галоидированный углеводород.

Источники информаци, принятые во внимание при зкспертиве

1. R.Å.FahrenhoItz, М.Lurie, R.N.K1erstead. "The totaI SyntIesis

of dI a -TetrahydrocannaabinoI and

Four of its isomer, ЛАЙСЯ, 1967, 89, с.5934.