Способ получения производных -/втор-амино/-о- нитробутирофенона или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Н ЙА11 -НТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.07.76 (21) 2381097/23-04 (23) Приоритет — . (32) 17.07.75 (3! ) 87962/75 (зз>

Опубликовано 15.06.80. Бюллетень М 22

Дата опубликования описания 15 06.80

Союз Советских

Социалистических

Республик 741792 (51) М. Кл, С 07 С 97/10

Государственный комнтет

СССР пе делам нзобретвннй н аткрытнй

{53) УДК 547.233..07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кикуо Сасадзима, Кеиити Оно, Ясуо Мотоике, Сигехо Инаба и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма

"Сумитомо Кемикал Компани, Лцмитед" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ вЂ” (ВТОР.АМИНО) — Π— НИТРОБУТИРОФЕНОНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

20 где Аг — фенил, возможно замещенный одним нли двумя заместителями, выбранными из группы. включающей галоген, метил, метокси- или трифторметилгруппу, 1

Изобретение относится к способу лолуче пи новых соединений — производных, - (втор.амина)-о-нитробутирофенона или его солей, которые являются промежуточными продуктами для получения производных о-аминобутирофенона, а также обладают фармакологической активностьк.

В литературе описаны различные лроизводI ные -о-нитробутирофенона, например 2- амино-4,5 -ди меток си-4- (4-фенил- 1- пи неразинил)бутирофснона, который получают взаимодействием пиперазина формулы . р

Н N

Ю с соответствующим кетоном (1 J

В литературе отсутствуют сведения об описываемых производных g - (втор.амино) -о-нитробутирофенона.

В соответствии с изобретением описывается способ получения производных "(- (втор, амино)-о-нитробутирофенона общей формулы(Т) NT

Я С вЂ” бНa бН бН вЂ” Z) 1,i) где R — водород или фтор, W — кислород, этилендиокси- или этилендитиогруппа, Z — группа вторичного амина или из групп счедуюн их формул Д(Д(н, О .Г, .д . ., 741792 4 водой и экстрагируют толуолом-этилацетатом (1:1), органический слой экстрагируют холодной 30%-ной соляной кислотой. Солянокислый слой промывают толуолом, подщелачивают 20%5 ным водным раствором едкого патра при охлаждении, и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над безводным сульФ фатом натрия и упаривают, получают 6,4 г х (4-окси-4- (3-трифторметилфенил) -пиперидино)-4-фтор-2-нитробутирофенона в виде остаточного масла, который переводят в гидрохлорид известными способами, т. пл. 200-209 С.

Пример 3.

А. Смесь 3,3 r 4-бром-1-(4-фтор-2- нитрофенил) -1,1-этилендиокси-н.бутана, 1,96 г 4-окси-4- (3-трифторметилфенил) -пиперидина, 1,1 r поташа, 20 мг йодистого калия .и 25 г метилизобутилкетона нагревают 1 ч при температуре дефлегмацни. В образовавшуюся смесь приливают при охлаждаении 8,2 г 13%-ной соляной кислоты, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают толуолом и сушат, получают 3,9 г (выход

91,1%) гидрохлорида 4- (4-окси-4- (3-трифтормепшфенил) -пиперидино) -1- (4-фтор-2-нитрофенил)-1,1-этилендиокси-н.бутана, т, пл. 229 С (разложение) .

Б. Смесь 1,87 r полученного выше этилендиоксипроизводного 17,1 r 15%-ной соляной кислоты и 13 г этанола нагревают 1 ч при температуре дефлегмации, концентрируют под вакуумом и охлаждают в течение 1 ч на бане из соли со льдом. Выпавшие кристаллы отфильтровываа ют, получают 1,6 r (93%) гидрохлорида "g -(4а -окси-4- (3-трифторметилфенил) пиперидино) -4и -фтор-2-нитробутирофенона, т. пл. 209 С.

Н вЂ” 7, 3

R — водород или оксигруппа, Яз — водород или .галоген, йз — водород или метоксигруппа, или его солей, заключающийся в том, что сое динения формулы 11

ЗЧ

Il

<- СН Н,бН,-Х;(1 )

I но где Х вЂ” галоген, R u W — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с вторичным амином фор мулы где 7 имеет указанные значения, в присутствии связывающего кислоту агента в среде инертного растворителя, а в случае, когда ЧЧ вЂ” этилендиокси- или этиленцитиогруппа, то проводят гидролиз полученного соединения.

В качестве связывающего кислоту средства используют неорганическое основание или третичный амин. Процесс, как правило, ведут при температуре от комнатной до температурь кипения реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли, такой как гидр хлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, цитрат и др.

Пример 1.

А. Смесь 3,7 г 4-бром-1-(4-фтор-2-нитрофенил)-1,1-этилендиокси-н.бутана, 2,5 r 4-окси . -4- (3-трифторметилфенил) -пиперидина, 1,4 r безводного поташа, каталитического количеств йодистого калия и 20 мл метилизобутилкетон нагревают 2 ч при 80-90 С. После охлаждеш реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого патра, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают над вакуумом, получают 4- (4-окси-4-(3-трифторметилфенил) -пи.неридино) -1- (4-фтор-2-нитрофенил} -1,1-этилендиокси-н.бутана в виде (остаточного) масла.

Б. Указанное остаточное масло растворяют в смеси 27,5 г иэопропанола и 27,5 г 20%-ной 45 соляной кислоты и нагревают 1 ч при температуре дефлегмации. После упарки выпавшее твердое вещество перекристаллизовы1ают из изопропанола и получают 2,8 г гидрохлорида у (4-окси-4 (3-трифторметилфеиил) -пиперидино)50

-4-фтор-2-нитробутирофенона в виде кристаллов, т. пл. 209-210,5 С, Вторую порцию О,S г получают из маточников, т.. rm. 205-209 С.

Пример 2. Смесь 9,4 rg -бром-4-фтор-2-нитробутирофенона, 7,1 г 4-окси-4- (3-трифторметилфенил)-пиперидина, 4 r поташа, каталитического количества йодистого калия и 60 мл толуола перемешивают 10 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь разбавляют

Пример 4. Аналогипш примерам 1, 2 или 3, используя вместо 4-окси-4,3-трифторметилфенилпиперидина соответствующий вторичный амин, получают следующиеъ"-(вторлмино)о-нитро-бутирофенопы: гидрохлорид g (4- (4-хлорфенил) -4-оксипиперидино) 4-фтор-2-нитробутирофенона, т. пл. 199,5202 С; р - (4- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -4-оксипиперидино) -4-фтор-2-нитробутирофенон, т. пл.

144,S-146,5 С, гидрохлорид, т. пл. 248 С (разложение); гидрохлорид - (4- (3,4-дихлорфенил) -4-оксипиперидино) -4-фтор-2-нитробутирофенона, т. пл. 211,5-212,5 С; гидрохлорид ) - (4- (3-хлор-4-метилфенил)4-оксипиперццино) -4-фтор-2-нитробутнрофенона, т. пл. 236,5 С (разложение); гидрохлорид g -4- (феннлпиперидино) -4-фтор-2-нитробутирофенона, т. пл. 178-188 С; гидрохлорид у- (4-оксо-1-фенил-1, 3, 8-триаэоспиро) 4,5 (декан-8-ил) -4-фтор-2-нитробутиро- фенола, т. пл. 238-229 С;

О - (4- (2-оксо-1-бензимидазолинил) пиперидино-) -4-фтор-2-нитробутирофенон, т. пл. 138142 С; гидрохлорид g- (4- (4-хлорфенил) -4-оксипиперидино) -4-фтор-2-нитробутирофенона, т. пл. 210 С (разложение); гидрохлорид g- (4- (2-метоксифенил) -пиперидино) -4-фтор-2-нитробутирофенона, т. пл. 206 С (разложение);

g - (4-окси-4- (4-.метилфенил) -пиперидино) -4- .

-фтор-2-нитробутирофенон и т. и, Пример 5. Заменив 4-бром-1-(4-фтор-2-нитрофенил) -1,1-этилендиокси-н.бутан в примерах 1, 2, 3 или 4 на 4-бром-1-(2-нитрофенил) -1,1-этилендиокси-н,бутан, получают следующие соединения:

g - (4-окси-4- (3-трифторметилфенил) -пиперидино)2 -нитробутирофенон; у - (4- (+хлорфенил) -4-оксипиперидино) -2-нитробутирофенон; (- (4-бензил-4-оксипиперидино) -2-нитробутирофенон; -(4-(4-хлорбензил) -4-оксипиперидино)-.2-шпробутирофенон; - (4- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -4-оксипиперидино) -2-нитробутирофенон; - (4-окси-1-фенил-1,3,8-триазаспиро) 4,5 (декан-8-ил) -2-нитробутирофенон;

О - (4- (2-оксо-1-бензимидазолинил) - пиперидино ) -2-нитробутирофенон; (- (4- (2-метоксифенил) -пиперазино) -2-нитробутирофенон и т.п.

741792

1О

30

Способ получения производных О - (втор. амино) -о-нигробутирофенона общей формулы (I) где R — водород или фтор, W — кислород, зтилендиокси- или зтиленди45 тиог руппа, Составитель Л. Иоффе

Техред М. Кузьма . Корректор М. Вигула

Редактор Т. Девятко

Заказ 3243/57

Тираж 495 Подписное.

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r . Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Z — группа вторичного амина или одна иэ групп следующих формул где Ar — фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбраннымИ из группы, включающей галоген, метил, метокси-и трифторметилгруппу, R — водород или оксигруппа, Яз — водород или галоген, Яз — водород или метоксигруппа, или его солей, отличающийся тем, что соединения формулы 11

I( н2 нЯ на — х (11) N0z где Х » галоген, R u N имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы

Н вЂ” Z, где Z имеет указанные значения, в йрисутствии связывающего кислоту агента и инертного растворителя, а в случае, когда W— зтилендиокси- или этилендитиогруппа, то с последуннцим гидролизом полученного соединения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

i. Патент США К 3562277, кл. 260-268, опублик. 1971.