Способ получения эргопептидалкалоидов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ееА е ЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii>74 j 793 (6Ц Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.09.77 (21) 2518255/23 04 (23) Приоритет - — (32) 06 09 76 (31) 11286/76 (33 1 (51) И, Кл.

С 07 С 103/52//

А 61 К 37/02

Государственный комитет

СССР на делам изоорвтеннй н открытий

Опубликовано 15.06.80. Бюллетень ¹22

Дата опубликования описания 15.06.80 (53) УДК 547.964. .4.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Штютц (Австрия) и Пауль Штадлер (Швейцария) Иностранная фирма

"Сандос А.Г." (Швейцария) (7a) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОПЕПТИДАЛКАЛОИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения эргопептцдалкалоидов — новых биологически активных соединений,.которые могут найти применение в медицине.

Способ восстановления карбонильной группы с применением реакционноспособного борана широко используется в органической химии(1).

Цель изобретения — получение новых эргопептидалкалоидов, обладающих интересными фармакологическими свойствами. Е0

Поставленная цель достигается описываемым способом получения эргопептидалкалоидов формулы 1 (П) и, ка — в где R — Я7 имеют указанные значения, . восстанавливают реакционноспособнъ|м бораном.

20 Восстановление 6 --карбонильной группы осу ществляют с помощью реакционно- способного борана, например, днборана, применяя его в

5-15-кратном избытке (5-15 молей диборана иа 1 моль эргопептидалкалоица формулы 11) где R — С1-С4 — алкил;

Нт — водород, C> — ф— алкил AH бензильный остаток, R3 и Яа — водород или метил, Н4 Водород или С1 С4 алкил>

R и 8 совместно образуют простую связь или Йа и Й, — 80Llop04> или R6 — метоксильный остаток, à Йт — водород, или их солей, заключающийся в том, что в соединении формулы и

1793

-Дезоксо-Р-эргокриптин. Источники информации

-Дезоксо-й -эргокриптин.

55 принятые во внимание при экспертизе

Дезоксо-9,10-дигидро- 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия",,1968, с. 65.

ЦНИИПИ Заказ 3243/57 Ти аж 495 По сное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 74 в качестве растворителей используют эфир, хлористъ?Й метилен, тетрагидрофуран, восстановле85?e проводят при (.-20)-(+20) С, Из свободнь?х оснований соединений формулы 1 получают аддитивные соли их с кислотами: гидрохлориды, метансульфонаты.

Пример 1. б-дезоксо-9,10-дигидро-Р-эргокриптин.

1,15 r (2 ммоль) 9,10-дигидро-Р-эргокриптина суспендируют в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и приготовленную суспензию при

О С по каплям и при перемешивании добавляют к свежеприготовленному раствору 20 ммоля

ВНз в 35 мл абсолютного тетрагидрофурана (например, из NaBH4 и эфирата трехфтористого бора). После перемешивания в течение 4 ч при

О С реакционную смесь охлаждают и осторожно разлагают 9 мл 6 н. раствора соляной кислоты.

Перемешивание продолжают в течение 30 мин при +60 С, после охлаждения добавляют 30%ный раствор гидроокиси натрия и реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракт упаривают и хроматографируют на

100 r "Алокса", находящегося на стадии активности от 2 до 3. Элюируют продукт хлористым метиленом, упаривают досуха и кристаллизуют продукт из смеси хлористого метилена и диэтилового .эфира.

Т. Лл. 159-160:С; /о/Я = -4 (с = 0,5, в диметилфо рма миде) .

По аналогии со способом, описанным в примере 1, могут быть получены соединения формулы 1. !

Пример 2, 6-Дезоксо-9,10-дигидро-й -эргокриптин.

Т. пл. 182-185 С; /o/ 0 =+14 (с= 0,3, в диметилформамиде) . !

Пример 3 б — Дезоксо-9,10-дигидроэргокорнин.

Т. пл. 166-167 С (разложение); /а/ = 18 5 (с = 0,66 в диметилформамиде).

Пример 4. 6 -Дезоксо-9,10-дигидро-Р-зргозин.

Т. пл. 194-196 С (спекается около 185 С);

/а/ 1 д = -18 С (с 0,3, в диметилформамице) .

ll

Пример 5. 6-Нор-6-изопропил-6 - дезоксо-9,10-дигидрозрготамин.

Т. пл. 186-190 С; /й/g = -63 (c =0,3, в диметилформамиде) . !

Пример 6. б -Дезоксоэрготамин.

Т. пл. 176-180 С; /а/g = +17 (с =0,35, в диметипформамиде), 1

Пример 7. 6 — Дезоксоэргокриптин

Пример 8.6

Пример 9. 6, Пример 10. 6эргокрип тип.

Т. пл. 208-209 С(разложение);/а / О = -75 (с = 0,8, пиридин).

Пример 11. 6 — Дезоксо-9,10-дигидроэргота мин.

Т. пл. 165-168 С (разложение); /а/bo = -78 (с = 1, пиридин).

Пример 12 1-Метил-6 -дезоксо-910. дигидроэргокриптин.

T. пл, 183-185 С; /й/ = -77 (с = 1, пиридин) .

Пример 13. Тартрат 6 -дезоксо-9,10-дигидро-Р-эргокриптина. 564 мг 6 -дезоксо-9,10-дигидро-Р-эргокриптина и 150 мг L(+) винной кислоты суспендируют в 20 мл 2-пропанола, суспензию перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают 2-пропанолом при 0 С, сушат в вакууме при 120 С, т. пл, продукта 192-195 С.

Формула изобретения

Способ получения эргопептидалкалоидов формулы 1 он и!

1! о н С и — — 24 и Ь и зъ в?

30 где R? — C? — С4 — алкил;

Нт — воДоРоД, С? — С4 — алкил или бензильный остаток, R3 и R5 — водород или метильный радикал, П4 Водород или С! С4 алкил °

Яе и Й1 вместе образуют простую связь или — оба водород, или Яб — метоксильный остаток, а Н7 — водород, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы 11

50 где В,— R7 имеют указанные значения, восстанавливают реакционноспособным бораном.