Способ получения производных фенилалкиламина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
< 745360
К ИАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 191278 (21) 2705793/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 19.12.77
С 07 С 87/28
Государственный комитет
СССР, по делам изобретений и открытий (ЗсЗ ) С111А (31) 861789
Опубликовано300680. Бюллетень № 24, Дата опубликования описания 3О068О (53) УДК547.233. .07(088.8) Иностранцы
Брайан Барнет Моллой (Великобритания) и Митчел Ирвин Стейнберг (США) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма, "Эли Лилли энд Компани" (США) P1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ
ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА где п =1 или 2
R. — водород
Rg — водород
R8 — алкил С
С, 4.Д
R4 — алкил С
Изобретение относится к сПособу получения новых производных фенилал. киламина, которые обладают физиоЛоги" ческой активностью и могут найти применение в медицине.
В медицинской практике находят применение соли (О-бромбензил)-этилдиметиламмония f1) . Однако описанные производные обладают рядом побочных действий, что ограничивает их применение.
Целью предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Согласно изобретению описывается способ получения четвертичных аммониевых солей фенилалкиламина общей формулы
/ r1L3
R Снг (Снг) „» -g н Ви Х в5 т в7 г
25 или алкил С т или алкил С 1 б
1 4 или фенилалкил
R< — алкил С ip, или R4 и R вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с 4-7 углеродными атомами;
R H R7 независимо водород, оксигалоид, нитро, алкокси
С4 или алкил CI Э при условии, что по крайней мере один из R> или водород, а другой отличен от нитрогруппы; n = 1, то и — алкил Сб ю, Х - анион.
Способ согласно изобретению состоит в том, что ведут реакцию третич ного ариламина ййвйой,IJ, где й8, йо
И RI0 ОДИН ИЭ йЭ R4ф Й5 И R11 у ПрИ (чем RII -;ве снг — (снг)н — с-;, с
/ нг ат
RIg Х, где R g — йз, R4, Rg или RI1, .не выбранные вьхде.
В этих формулах R1 — водород или алкил С 1, а именно метил, этил, RR - водород или алкил С, а именно метил, этил, изопропил или пропил, R - алкил С1 4, например метил, этил, пропил, бутил или изопропил, 745360 фенилалкил С » 4, К4 — фенилметил, фенилэтил, З-фенилпропил, 4-фенилбу-
" тил или фенилизопропил; В4 — алкил
С 8, сюда относятся метил, этил, пропил, бутил, иэопентил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 1-этилпейтил, 5 гептил, октил, изооктил и т.п.; R5— алкил С о, например метил, этил, пентил, изогексил, 2-этилгептил,геп тил, З-метилгептил, 1,2-диметилгепТил, 1,2-диметилоктил, 1,1-диметил- )Q гептил, нонил, децил и относящиеся к ним алкильные группы; если и
1 и Rg u Rg Отличаются От нитроу то R5 - алкил С5 II . Кроме Toro, Й4 H Р5 алкИльные группы оНН вмес- 15 те с атомом азота, к которому присоединены, могут образовать гетероциклическое кольцо с 4-7 углеродными атомами. Примерами таких кольцевых систем могут служить пирролидин, пиперидин, гексагидроазепин и октагидроаэепин. Йои Й7- водород, окси, галанд, алкокси С 2, нитро или алкил С . Типичными галоидами являются фтор, хлор и бром. Примерами алкокси С э являются метокси, этокси и иэопропилокси. Ллкил С э - ме" тил; этил и пропил.
В качестве Х может быть введен любой анион, который вместе с аммониевым катионом образует терапевтичес- З0 ки допустимую сбль. Обычно применяют "такие анионы, как хлорид, бромид, сульфонат, Il -толуолсульфонат, метан-. сульфонат, и -бромфенилсульфонат, "фосфат, карбонат, оксалат, сукцинат, 35 цитрат, бенэоат, ацетат и т.п. Лучшим и обычно применяемым анионом является бромид.
Обычно N,N-диалкил-3-фенилпропиламин или N,N-диалкил-4-фенилбутила- 4Q мин реагирует с почти эквимолярным количеством или избытком алкилирующего реагента, например галоидалкила, алкилсульфата, алкилтозилата и т.п.
В частности, можно вести реакцию 45 дизамещенного пропил- или бутиламина формулы
" -"с алкилйрующим реагентом формулы
R5-Х, в растворителе, например, диэтиловом эфире. четвертичные аммоние- 5 вф соли, полученные по любому из указанных способов отличаются высо- кой кристалличностью. Обычно если идет реакция третичного амина и алкилирующего реагента, то соль выпа- 60 дает иэ раствора и выделяется фильтрованием. Полученная соль легко очищается обычными методами, напри-. мер, перекриаталлизацией из такйх обычных органических растворителей,, .Я.как этилацетат, ацетон, метанол, бензол и т.п.
При полУчении четвертичных аммо ниевых солей по изобретению можно проводить реакцию третичного амина с Фенилпропил- или фенилбутильными производными. У которых B 1-IIoJIo>Ke нии имеется легко отщепляющаяся група, напРимер хлор, бром, метансульфонил, л -толуолсульфонил аэид и т.п. ПО зтОму спОООбу Ве уТ реакцию третичного амина, например метилэтилоктиламина с эквимолярным количеством фенилпропильного производного, например 3-(3-бромфенил) -пропилхлоридом или фенилбутильным производным, например 4-(4-метоксифенил)—
-бутилбромидом. Такую конденсацию обычно ведут в инертном Растворителе, например диэтиловом эфире или бензоле, или реакцию можно вести без них. Конденсация обычно заканчивается в,течение 1-10 дней, если ее ведут при 50-200 С. Продукт представляет собой четвертичную аммониевую срль.и обычно является кристаллическим и выделяется при желании
Фильтрованием и перекристаллизацией.
Пример 1. й-Нонил-4-фенилбутиламин. Раствор 30 г 4-фенилбутилхлорида и 77 r нониламина нагревали о при 100 С в течение 48 ч. Реакционную смесь охладили, добавили в 5 л водЫ.
Затем водную реакционную .смесь подще" лочили 5 н. раствором едкого натрия.
Водный щелочный раствор экстрагиро"вали, несколько раз диэтиловйм эфиром, экстракты соединили, растворитель отогнали в вакууме и получили масло, его перегнали и получили
30,2 г й-(нонил)-4-фенилбутиламина.
Пример 2. й-Нонил-N-4-фенилбутиламин. К холодному (5оC) раствору 28,2 мл 903-ной водной муравьиной кислоты добавили порциями в течение 10 мин раствор 30,2 г N-нонил-4-фенилбутиламина и 27 мл 37%-ного водного формальдегида. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при о
100 С 12 ч. Затем смесь охладили до
25оС,. йодкислили 90 мл 4 н. НСЯ,кислый раствор выпаривали до .20 мл, затем смесь разбавили водой и водный кислый раствор промяли диэтиловым эфиром, подщелочили 5 н.едким натрием. Водйый раствор 3 раза экстрагировали по 100 мл диэтилового эфира.
ЭФирные экстракты соединилй, промыли водой и сушили. Отгонка растворителя в вакууме дала 30,16 г продукта в виде масла. Это масло перегнали и получили 24,99 r й-нонил-й-метил-4-Фенил-4- ; .т.кип.
124-127оС 0,01(мм рт.ст.).
Пример 3. Й-Нонил-й-метил-, -4- фенилбутиламмоний оксалат. К перемеййваемому раствору 24,99 г й- .
-нонил-N-метил-4-фенилбутиламина в
745360 около 300 мл изопропилового спирта добавили за одну порцию 7,8 г шавелевой кислоты в 120 мл изопропилового спирта. Продукт выкристаллизовался из раствора, его офильтровали и получили 23,9 г N-нонил-N-метил-4-фенилбутиламмоний оксалата; т.пл.
118-120 С:
Вычислено для С Н 7N04,Ъ1 С 69,62;
Н 9,83, N 3,69.
Найдено,Ъ: С 69,819; Н 9,60,"
N 3,89.
Пример 4. N,N-Диметил-N-нонил-4-фенилбутиламмонийбромид.
7 г N-нонил-N-метил-4-фенилбутиламмоний оксалата суспендировали в диэтиловом эфире и вели реакцию с
5 н. едким натром. Органический слой отделили, отогнали растворитель Y. получили 5,3 r N-нонил-И-метил-4-фенилбутиламина. Это соединение растворили в 150 мл дизтилового эфира и перемешивали при 25ОС в колбе,снабженной сушильной трубкой с сульфатом кальция. Эфирный раствор насытили гаэообразным метилбромидом и смесь хранили при комнатной температуре 25
48 ч. Образовавшийся осадок отфильтровали и перекристаллизовали из
50 мл зтилацетата и 80 мл циклогексанона. Кристаллический продукт отфильтровывали, сушили в эксикаторе ЗО и получили 2.,27 г N,N-диметил-N-нонил-4-фенилбутиламмоний бромида; т.пл. 59-61 С.
Вычислено,Ъ: С 65,С1; Н 9,6, N Br 20,78. 35
С НззВгN.
Найдено,%: С 65,94; Н 9,82,"
N 3,68; Br 20,55.
Пример ы 5-24. По реакции третичного амина с алкилбромидом по- 40 лучили по методике из примера 4 следующие соединения.
N,N-Дигептил-.И-метил-4 -фенилбутил" аммоний бромид; т.пл. 84-86 С.
Вычислено для С в Н4ьВгИЪ.- С 68,16 45
Н 10,52, N 3,18; Br 18,14.
Найдено,Ъ: С 67,88, Н 10,56, N 3,27; Br 18,01.
N,N-Диметил-N-октил-4-фенилбутиламмоний бромид; т.пл. 47-50 С.. 50
Вычислено для С> Н ь ВгИЪ С 64 „85;
Н 9,80; N 3,78, Br 21,57. ,Найдено,Ъ: С 64,67; Н 9,51; N 3,56; Br 21,49.
N,N-Дигексил-N-метил-4-фенилбутил- 55 .амяоний бромид; т.пл. 65-67 С.
Вычислено для Сдз Н4 ВгИ,Ъ:С 66,97;
Н 10,26, N 3,40; Br 19,37.
Найдено,Ъ: С 66,73; Н 10,11, N Br 19,45.
N,N-Дипентил-N-метил-4-фенилбу- О тиламмоний бромид; т.пл. 61-63 С, Вычислено для С > H B Br N, Ъ - С 65,61, Н 9,96; N 3,64, Br 20,78.
Найдено,Ъ:С 65,32; Н 9,87, И 3,57 Br 21,00. 65
N,N-Диметил-N-изопропил-4-фенилбутиламмоний бромид; т.пл. 162-164 C.
Вычислено для C g H bBrN %: С 60,00;
Н 8,73; М 4,66; Вг 26,61.
Найдено,Ъ: С 59,85; Н 8,48;
N 4,51, Br 26,71.
N,È-Диметил-N-пропил-4-фенилбутиламмоний бромид; т.пл. 93-95 С.
Вычислено для С в Н ь В r N Ъ: С 60, 00;
Н 8,73 N 4,66, Br 26,61.
Найдено,Ъ: С 59,73;Н 8,45;N 4,40;
Br 26,59.
N,N-Диметил-N-пентил-4-фенилбутиламмоний бромид; т. пл. 76-78 С.
Вычислено для С 7 H BrN,Ú:С 62,19;
Н 9,21, М 4,27; Вг 24,34.
Найдено,Ъ ° С 61,89; Н 9,02;
N 4,29; Br 24,47.
N,N-ДиметИл-N-гексил-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 46-48ОС.
Вычислено для С,8 H>
И 4,09, Br 23,34.
Найдено,Ъ: С 62,92; Н 9,25;И 4,17;
Br 23,52.
N,N-Диметил-N-{1-метилпропил)-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 98100 СВычислено для С,b Н ЗВrN,Ъ:С 61,14;
Н 8,98; И 4,46, Br 25,42.
НайденоЪ: С 6092; Н 871N 4,46;
Вr 25,58.
И,N-Диметил-N-изобутил-4-фенилбу тиламмонийбромид, т.пл. 107-109 С.
Вычислено длЯ С.1 нзоВги,ь:
С 62,19; Н 9,21; И 4,27; Вг 24,34.
Найдено,Ъ: C 62,10; Н 9,32;
N 4,06 Br 24,53.
N,N-Дизтил-N-метил-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 145-147ОC.
Вычислено для С з Н ьВгМ,Ъ:
С 60,00; Н 8,73; И 4,66; Вг 26,61.
Найдено,Ъ: С 60,27; Н 8,93;
:N 4,84; Br 26,90.
N,N-Дибутил-N-метил-4-фенилбутилам онийбромид; т.пл. 70-720С.
Вычислено для С,д Нз4.ВгИ,Ъ:
С 64,03; Н 9,62;„ И 3,93,Вг 22ф42.
Найдено,Ъ: С 63,80; Н 9,37,;
И 4,20, Br 22i40.
И,И-ДиметиЛ-N-бутил-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 95-96 С.
В ислено для С!Ь НгьвrИ,Ъ:С 61,14:
Н 8,98; N 4,46; Вг 25,42.
Найдено,Ъ: С 60,94; Н 9, 12;N 4,60;
Вг 25,63 °
N,N-Дипентил-N-этил-4-фенилбутил,аммонийбромид; т.пл. 41-45ОС.
Вычислено для С H40BrN,Ъ:С 66,31;
Н 10,12, И 3,52; Вг 20,05.
Найдено,Ъ: С 66,08;Н 9,88; И 3,50;
Br 19,86.
N,N-Диметил-N-этил-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 160-162 С.
Вычислено для С 4 H BrN, Ъ:С 58,74, Н 8,45; N, 4,89; Br 27,91.
Найдено,Ъ: С 58,44; H 8,22;И 5,11; ,Br 27,85.
45
7 ,ФФс".;- .: -- - -::: -,-:- "— :."
N,N,N-Триэтил-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 58-60 С.
Вычислено для С H 8BrN,Ú:C 61,14;
Н 8,98; М 4,46; Br 25,42.
Йайдено,Ъ: С 60,85; Н 8,70;М 4,4;
Вг 25,70. . 5
N,N,N-Трипропил-4-фенилбутиламмонийбромид, т.пл. 113-1150С.
Вычислено для С 9 Н34 Вг М, Ъ: С 64, 03;
Н 9,62; М 3,93; Br 22,42.
Найдено,Ъ: С 63,86; Н 9/54;N 3,71; ()
Br 22,33.
М-Метил-N-(4-фенилбутил)-гексагидроазепинийбромид; т.пл. 129-131 С.
Вычислено для С 17 Н Э Br N, Ъ:
С 62,57; Н 8,65; М 4,29; Br 24,49.
Найдено,Ъ: С 62,32; Н 8,43;, М 4,28, Вr 24,57.
М-Метил-1-М-(4-феннлбутил)-тетрагидропирролийбромид, т.пл. 128-130 С.
Вычислено для С,> Н<4Вr,Ъ:С 60,40, Н 8,11; N 4,70; Br 26,79.
Найдено,Ъ: С 60,47; Н 7,86;
М 4,86; Br 26,63.
Пример 25. N,N,N-Триметил-4-фенилбутиламмонийметансульфонат.
Раствор 17 r N,N-диметил-4-фенилбутиламина в 500 мл диэтилового эфира перемешивали при 0 С в колбе, снабженной сушильной трубкой с сульфатом кальция при добавлении по каплям в течение 90 мин 9,1 мл диметил- З0 сульфата. Затем смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали 12 ч. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 300 мл ацетона и получили 27,64 г N,N,N-триметил-4- 35
" -фенилбутиламмонийметансульфоната; т.пл. 122-124 С.
Вычислено для С 4 Н N5 0 4,%:
С 55,42; Н 8,31; М 4,62; $ 10,60.
Найдено,Ъ| С 55,62; Н 8,10, 40
N 4,68, S 10,57.
Пример 26. По методике из примера 25, вели реакцию М-(4-фенилбутил)-пйперидина с диметилсульфатом и получили М-метил-N-(4-фенилбутил)-пиперидинийметансульфонат, т.пл. 54-56 С.
Вычислено для С п H gg N SOj %: Ñ 59, 45;
Н 8,51; М 4,08; S 9,33.
Найдено,Ъ: С 59,23;Н 8,64;М 4,05;
$ 9,12.
Пример 27. М-Гептил-4-фенилбутиламин. Смесь 125 r 4-фенилбутилхлорида и 250 r гептиламина перемешивали и нагревали при 110 С в теченце 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры и добавления
2й) мл воды смесь подщелочили 5 н. едким натром.щелочной раствор экст"рагировали диэтиловым эфиром,экстракты соединили и промыли водой, про- 60
«дукт экстфагй5бвйФ водным раствором серной кислоты. Водный слой отделили, промыли свежим диэтиловым эфиром, снова подщелочили 5 н. раствором едкого натра. Продукт экстрагиро- 65 вали из водного раствора свежим ди этиловым эфиром. Эфирные экстракты соединили, промыли водой и сушили.
После отгонки растворителя в вакууме получили 186 г продукта в виде масла, которое перегнали и получили
135,46 г N-гептил-4-фенилбутиламина; т.кип. 160-166 С (5 мм рт.ст.).
Пример 28. М-Ацетил-М-гептил-4-фенилбутиламин.К холодному перемешиваемому раствору 25,67r N-гептил-4-фенилбутиламина в 70 мп ацетона, содержащего 22,1 г карбоната натрия и 70 мл воды, по каплям в течение
60 мин добавили раствор 8,1 мл ацетилхлорида в 140 мл ацетона. Во время добавления температуру смеси держали ниже 300C. Ilo окончании добавления смеси дали нагреться до 250С, затем перемешивали в течение 12 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь упарили в вакууме до около
20 мл и разбавили 60 мл свежей воды.
Водный раствор экстрагировали несколько раз диэтиловым эфиром,экстракты соединили, промыли водой, 1М раствором лимонной кислоты, еще 4 ра3а водой и сушиЛи. Отгонка растворителя в вакууме дала 19,б9 г М-ацетил-М-гептил-4-фенилбутиламина.
Пример 29. М-Этил-N-гептил-4-фенилбутиламин. К перемешиваемому раствору 0,94 моля днборана в 220 мл тетрагидрофурана (THF) по каплям добавили в течение 20 мин раствор
19,69 r N-ацетил-N-гептил-4-фенилбутиламина в 50 мл THF. Затем смесь дефлегмировали 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры перемешивали и по каплям добавили за
20 мин 75 мл холодной (5 С) 2 н. соляной кислоты. Затем смесь выпарили до 80 мл и разбавили 100 мл конц.
HCP. Смесь перемешивали и дефлегмировали 1 ч, затем смесь охладили до комнатной температуры и подщелочили 5 н. раствором едкого натра. Водный щелочный раствор экстрагировали несколько раз диэтиловым эфиром.
Экстракты соединили, промыли водой и экстрагировали 2 н. серной кислотой. Кислые экстракты соединили,подщелочили 5 н. раствором едкого натра, раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракты соединили, промыли водой, сушили и отогнали растворитель в вакууме, получили 15,22г продукта в виде масла. Масло перегнали и получили 13,8 г М-этил-N-гептил-4-фенилбутиламина, т.кип. 128129 С (0,1 мм рт.ст.).
Пример 30. По методике из примеров 28 и 29, получили М-гептил-М-пентаноил-4-фенилбутиламин, его восстановили по реакции, с дибораном и получили М-пентил-N-гептил-4-фенилбутиламин.
l0
745360
TI р и м е р 31. N,N-Диэтил-й-гептил-4-фенилбутиламмонийбромид.
В колбе, снабженной сушильной трубкой с сульфатом кальция, перемешивали и дефлегмировали в течение
48 ч раствор 4,33 г N-этил-N-гептил-4-фенилбутиламина в 35 мл этилброми" да. Смесь охладили до комнатной температуры, избыток этилбромида отог- нали в вакууме. Остаток растворили в 50 мл этилацетата, насыщенного водой, продукт выпал в осадок при охлаждении до 0 С. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из свежего влажного этилацетата и получили 5,5r
N,N-диэтил-й-гептил-4-фенилбутиламмонийбромида в виде моногидрата;т.пл.
48-50 С.
Вычислено для Cg H40BrN0,%:
С 62,67; Н 10,02; и 3,48; Br 19,85.
Найдено,Ъ С 62 72; Н 9 88 и 3 32;
Br 19,65. 20
Пример 32. По методике из примера 31, полученный по примеру
30 N-пеятил-N-гептил-4-фенилбутнламин, реагировал с метилбромидом и получили N-гептил-4-фенилбутиламин, 25 реагировал с метилбромидом и получили
М-гептил-N-метил-N-пентил-4-фенилбутиламмонийбромид; т.пл. 55-57 С.
Вычислено для С2Э H42 Br N,%:
С 66,97; Н 10,26; N 3,40; Br 19,37 ° 30
Найдено Ъ: С 66 76, Н 10 04;
N 3,29; Br 18,93, Пример 33. М-Гептил-4-(4-хлорфенил)-бутирамид.
4-(4-Хлорфенил)-масляную кислоту 35 получили по реакции 4-хлорбензальдегида с этилацетатом и цианидом натрия и получили этил 4-(хлорфенил)-4-оксобутират, его гидролизовали и получили 4-(4-хлорфеннл)-4-оксомасляную кислоту, затем восстановили
4-оксогруппу кислоты по реакции с цинком и соляной кислотой.
К перемешиваемому раствору 16,15г
4-(4-хлорфенил)-масляной кислоты в 45
200 мл бензола по каплям в течение
30 мин добавили 35 мл оксалихлорида. По окончании добавления смесь дефлегмировали 3 ч, затем охладили до комнатной температурй. Непрореагировавший оксалилхлорид отогнали в вакууме, оставшийся раствор разбавили 200 мл диэтилового эфира. Смесь охладили до 5ОС на ледяной бане, затем по каплям в течение 60 мин добавили 28,3 г гептиламина в 30 мл 55 диэтилового эфира. Смесь перемешивали при 25 С в течение 12 ч, затем разбавили 100 мл воды. Водную реак,ционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт промывали водой 60
2 н, соляной кислотой, опять водой, сушили, отогнали растворитель в вакууме и получили 24,45 г й-гептил-4-(4-хлорфенил)-N-бутирамида;т.пл.
35-38 С. 65
Пример 34. N-Гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламин.
К перемешиваемому раствору 268 мл (0,94 моль) диборана в THF по каплям в течение 90 мин добавили раствор
24,45 r. N-гептил-4-(4-хлорфенил)-бутирамида в 100 мл THF. Смесь дефлегмировали и перемешивали 12 ч. После охлаждения до 5 С добавили избыток
2 н. HCP для разложения оставшегося диборана. Затем растворитель удалили выпариванием при пониженном давлении, а полученный остаток разбавили 100 мл концентрированной соляной кислоты. Кислую реакционную смесь нагрели до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 45 мин с последующим вторичным охлаждением
До комнатной, температуры. Добавлением 5 н раствора гидрата окиси натрия кислому раствору сообщили щелочную реакцчю и продукт экстрагировали из щелочного раствора диэтиловым эфи,ром. Эфирные экстракты собрали, про,мыли и подвергли экстракционной
I обрабОтке 2 н серной кислотой. Далее к кислому водному раствору добавили
5 н ° раствора гидрата окиси натрия, а затем щелОчной раствор несколько
)раз проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объедини ли, промыли водой и высушили. В ре1 зультате дальнейшего выпаривания ,:растворителя получили 21,86 r й-н "гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина.
H p и м е р 35. й-и-Гегтил-й-меI тил-4-(4-хлорфенил)-бутиламин.
Раствор 10 r й-и-гептил-4 †(4-хлор,фенил)-бутиламина, 9 мл 90%-ной му;равьиной кислоты и 8,7 мл 37Ъ-ного водного раствора формальдегида подвергли выдержке при 1000С до выделения по визуальному наблюдению углекислого газа. Далее реакционную смесь охладили и выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь вновь нагрели до
100 С и выдержали при этой температуре в течение 24 ч. После пов."орно:го охлаждения смеси до комнатной
I температуры ее разбавили добавлением 40 мл 4 н. HCF-, после этого избыток растворителя отогнали в вакууме. Оставшееся масло разбавили водой, подщелочили 5 н. едким натром, раствор экстрагировали диэтиловым
:эфиром. эфирные экстракты соединили и продукт экстрагировали 2 н. серной кислотой. Кислые экстракты соединили
H подщелочили 5 н. едким натром. Щелочной раствор экстрагировали свежим диэтиловым эфиром, экстракты соединили, промыли водой и сушили. После ртгонки растворителя получили 9,8 г
-гептил-М-мегил-4-(4-хлорфенил)-буиламина. Амин растворили в 25 мл зтилацетата и добавили в одну порцию к раствору 3,0 r щавелевой кис-.
745360 12 лоты в 150 мл этилацетата. Осадок отфильтровали, сушили на воздухе и получили 12,13 r й-гептил-й-метил-4-(4-хлорфенил) -бутиламмоний оксалата; т.пл. 102-104 С.
Вычислено для сгонэгсPN04 3: . 5
С 62,24; Н 8,36, N 3,63; CR 9,19.
Найдено,Ъ: С 62,28;Н 8,45;N 3,46, CE 9,20.
Пример 36. N N-Диметил-N-гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмоний- 10 бромид.
Раствор 5,0 r N-гептил-й-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина в 100 мл дйэтилового эфира перемешивали при
25оС при барботировании в раствор 15 газообразного метнлбромида до насыщения. Реакционную смесь перемешивали при 25 C 18 ч, затем охладили до 0 С, при этом выпал осадок, который хранили при комнатной температуре 48 ч, затем его отфильтровали и перекристаллизовали из 50 мл этилацетата и получили 5,55 r N,N-диметил-й- гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромида, т.пл. 58-60ОC.
25 Вычислено для С Нээ Вr С EN Ъ:
С 58,39, H 8,51, и 3,58; CE 9,07;
Br 20,44.
Найдено,Ъ: С 58,16, H 8,27;N 3,58, CP 9,34; Br 20,58.
Пример 37. N,N-Диэтил-N-геп- З0 тил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромид.
Раствор 1,27 г N N гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина в 20 мл этилбромида дефлегмировали и переме- 35 шнвали в течение одной недели. Затем реакционную смесь охладили, избыток этилбромида отогнали в вакууме и получили продукт в виде масл. Это масло кристаллизовали из этилацетата, . 40 насыщенного водой. Получили 1,47 г
N,N-диэтил-й-гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромид в виде дигидрата; т.пл. 29-30 С.
Вычислено для Сг Нг BrC PO,Ъ: 45
С 55,45; H 9,08; 3,08; CE 7,79;
Br 17,56.
Найдено,Ъ: С 55,15; Н 8,87; 3,03;
C P S,08; В 17,57.
Пример 38. N,N,N-Триэтил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромид.
Раствор 4,3 N,N-диэтил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина в 35 мл этилбромида и перемешивали 3 дня. Смесь ох- ладили до комнатной температуры Вы 55 парили до масла отгонкой избытка эфилбромида в вакууме. Масло кристаллизовали из метилэтилкетона и получили 4,99 r N,N,N-триэтил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромида, т.пл. 106-108 С.
Вычислено С > H27 Br С PN,%: С
Н 7,80; и 4,02; Вг 22,92, С0 10,17.
Найдено,Ъ: С 55,12; Н 7,83 и 4,23; Br 23,07; CP 10,23. 65
Пример 39. N N-Дипентил-N-метил-4-(3-хлорфенил)-бутиламмонийбромид.
Газообразный метилбромид барботировали в раствор 5,0 r N,N-дипентил-4-(4-хлофенил)-бутиламина в 150 мл диэтилового эфира до полного насыщения раствора. Реакционную смесь хранили при комнатной температуре в течение 2 дней, затем осадок отфильтровали и перекристаллизовали из
50 мл этилацетата и получили 5,4 г
N,N-дипентил-й-метил-4-(4-хлорфенил)—
-бутиламмонийбромида; т.пл. 81-83 С.
Вычислено для C 2) НЭ-гВгС PN %:
С 60,21; Н 8,90; N 3,34; Br 19,08;
CP 8,46.
Найдено,Ъ: С 60,22; Н 8,64;й 3,22;
Вг 19,30; С2 8,90.
П р.и м е р 40. N Ãåïòèë-1-метил-4-фенилбутиламин.
Раствор 10 г метил 3-фенилпропилкетона и 7,1 r гептиламина в 80 мл
2В этанола, содержащего 2 r 5%-ного палладия на угле, перемешивали 12 ч при 50 С в газообразном водороде при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,5 атм). Затем смесь охладили до комнатной температуры, растворитель отогнали в вакууме и получили масло, которое растворили в 100 мл диэтилового эфира, эфирный раствор промыли 5 н. раствором едкого натра и водой. После сушки растворитель отогнали и получили 12,34 r N-гептил-1- .
-метил-4-фенилбутиламина.
Пример 41. N-Гептил-N-метил-1-метил-4-фенилбутиламин.
Раствор 12,34 г N- råïòèë-1-метил- 4-фенилбутиламина, 12,2 мл 90%-ной муравьиной кислоты и 11,6 мл 37%-ного водного формальдегида нагревали при 100 С 12 ч. Затем охладили до комнатной температуры. Смесь подкислили 40 мл 4 н. НСЕ, выпарили до
20 мл в вакууме. Затем кислую смесь подщелочили 5 н. раствором едкого натра, раствор несколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракты соединили, промыли водой, сушили, растворитель отогнали и получили
12,49 r продукта в виде сырого масла. Его перегнали и получили 10,7 г й-гептил-N-метил-1-метил-4-фенилбутиламина; т.пл. 120-124 С (C,5 мм рт.ст.).
Пример 42. N,N-Диметил-N-гептил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромид.
В перемешиваемый раствор 5,0 г
N-гептил-N-метил-1-метил-4-фенилбутиламина в 150 мл диэтилового эфира барботировали газообразный этилбромид до насыщения раствора. Затем смесь перемешивали 4 дня, за это время выпал белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовали из 50 мл этилацетата и получили
13
14
745360
5, 215 г N, N-диметил-N-гептил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромида; т.пл. 70-72оС.
Вычислено для С ОН ьВгй,Ъ:С 65,85;
Н 9,80, N 3,78; Br 21,57.
Найдено,Ъ: С 65,12; Н 9,51; . 5
N 3,91, Br 21,64.
Пример 43. N,й,N-Триэтил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромид.
Раствор 3,65 г й,й-диэтил-(1-метил-4-фенил)-бутиламина в 35 мл () этилбромида дефлегмировали и перемешивали 7 дней. После охлаждения смеси до комнатной температуры и добавления 50 мл диэтилового эфира отфильтровали белый осадок. Перекристаллизация его из 50 мл метилэтилкетона дала 619 мг N,N,N-триэтил-1-метил-фенилбутиламмонийбромида; т.пл. 123-125ОС.
Вычислено С Н оВгй,Ъ: С 62,19;
Н 9,21; и 4,27, Вг 24,34.
Найдено,Ъ: С 62,13; Н 9,06; и 4,29; Br 24,05.
Пример 44. 1-Метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламин.
Раствор 19,08 г метил 3-(4-хлорфенил)-пропилкетона, 17,6 мл форм@мида и 14,7 мл 97Ъ-ной водной муравьиной кислоты нагревали при 160ОС перемашивали 12 ч. После охлаждейия смеси до комнатной температуры ЗО ее разбавили 100 мл воды и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракты соединили, промыли водой и сушили. Выпаривание растворителя дало 20,7 r масла,,которое раствори- 35 ли в 84 мл конц. HCP. и 400 мл 25Ъ-ного диоксана в воде, водный раствор дефлегмировали 12 ч. После охлаждения до 30ОС смесь подщелочили 5 н.
Na0H. Водный щелочной раствор не- 4р сколько раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракты соединили,промыли водой, сушили, растворитель отогнали. и получили 15,26 г 1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина. 45
Пример 45.N,N-Диметил-1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламин 7,6 г
1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина реагировало с 9,9 мл 90Ъ-ной муравьиной кислоты и 9,5 мл 37Ъ-ного водного формальдегида и получили 7,05 г
N,N-диметил-1-метил-4-(4-хлорфенил)—
-бутиламина. Свободный амин реагировал с НСГ и получили N,N-диметил-1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмоний хлорид; т.пл. 109-111 С.
Вычислено для С д Н z СPZN Ъ:
С 59,55, Н 8,07, и 5,34; CR 27,04 °
Найдено,Ъ: С 59,51; Н 7,88, -.. N 5,17; CP 27,4.
Пример 46. N, N, й- Триметил-1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромид.
Раствор 3,02 r N,N äèìåòèë-1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламина в
150 мл диэтилового эфира.-перемешива-, 65 ли при 25 С И в это же время барботировали в раствор метилбромид до насыщения раствора. Затем смесь 24 ч перемешивали, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 50 мл изопропилового спирта и получили 2,6 r
N,N,N-триметил-1-метил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромида, т.пл. 204206 С (разложение).
ВЫЧИСЛЕНО дЛя С g H Zg В r С PN, Ъ:
С 52,43; Н 7,23; N 4,37; Br 24,92;
CE 11,05.
Найдено,Ъ: С 52,5; Н 7,02;й 4,21;
Br 24,77; CR 11,16.
Пример 47. N N-Диэтил-N-гептил-4-(4-нитрофенил)-бутиламмонийбромид.
Раствор 3,0 г N-этил-N-гептил-4†(4-нафтофенил)-бутиламина в 20 мл этилбромида перемешивали и нагревали с дефлегмацией 4,5 дня. Смесь охладили до 25ОС и хранили при этой температуре 72 ч. Избыток этилбромида отогнали в вакууме и получили продукт в виде масла, его кристаллизовали из этилацетата и ацетона и перекриеталлизовали из этилацетата и ацетона и получили 2,06 r N,N-диэтил-й- гептил-4-(4-нитрофенил)-бутиламмонийбромида; т.пл. 67-69 С.
Вычислено для С, НЗ7 ВrNz0z,Ъ:
С 58,73; Н 8,68; и 6,52; Br 18,61.
Найдено,Ъ: С 58,49; Н 8,55;
N Br 18,7.
Пример 48. 4-(4-Метоксифенил) -бутиламин.
Этил-4-метоксициннамат гидрировали и получили 3-(4-метоксифенил)—
-пропионат. его восстановили по реакции с алюмогидридом лития и полу чили 3-(4-метоксифенил)-пропанол.
Пропанол реагировал с метансульфонилхлоридом и получили 3-(4-метоксифенил)-пропилметилсульфонат, кото-. рый затем реагировал с цианидом натрия и получили 4-(4-метоксифенил)-бутиронитрил.
Вычислено для С Н Н Э NO, Ú:C 75,40;
Н 7,48; 7,99.
Найдено,Ъ: С 75,24;Н 7,21;N 7,90.
Восстановление бутиронитрила по реакции с дибораном дало 4-(4-метоксифенил)-бутиламин.
Пример 49.й,й-Диметил-4-(4-метоксифенил)-бутиламин.
К холодному перемешиваемому раствору 43,5 мл 90Ъ-ной муравьиной кислоты медленно добавили 30,25 r 4-(4-метоксифенил)-бутиламина и 41,5
41,5 мл 37Ъ-ного водного формальдегида. Смесь нагревали при 100 С до начала выделения двуокиси углерода, затем смесь охладили до комнатной температуры и хранили 15 мин ° Затем смесь снова нагрели до 100 C и перемешивали при этой температуре
12 ч. После охлаждения смеси до 30ОС ее подкислили добавлением 80 мл
745360 16
4 н. HCR. Смесь упарили и разбавили водой. Кислый водный раствор промыли диэтиловым эфиром, подщелочили
5 н,NaOH, продукт, экстрагировали свежим диэтиловым эфиром, экстракты соединили, промыли водой и сушили.Ilocлз отгонки растворителя в вакууме получили 26,67 г N,N-диметил-4-(4-метоксифенил)-бутиламина; т.кип.
124-125 С (5 мм рт.ст.). Амин очистили по реакции c HCR и получили хлоргидрат, который перекристаллизовали из 500 мл 95Ъ-ного этилацетата в метаноле; т.пл. 127-129ОС.
Вычислено для С ц НggCPNO Ъ
С 64,05; Н 9,10, N 5,75; CI 14,54.
Найдено,Ъ: С 63,88, Н 8,88;
N 5,77; СР 14,73.
Пример 50. N„N,N-Триметил-4-(4-метоксифенил)-бутиламмонийбромид.
N,N-Диметил-4-(4-метоксифенил)—
-бутиламин (4,35 r) реагировал с метилбромидом по методике из примера
46 и получили 4,95 г N,N,N-триметил-4-(4-метоксифенил) -бутиламмонийбромида, который перекристаллизовали из ацетона и метанол, т.пл. 4.66-.
168
Вычислено для С 4 Н»ВгNО, Ъ:
С 55,63; Н 8,00; N 4,63, Br 26,44.
Найдено,Ъ : С 55,94; Н 7,73;
N 4,72; Br 26,73.
Пример 51. N,N-Диметил-3†(4-хлорфенил)-пропионамид.
Раствор 18,4 г 3-(4-хлорфенил)—
-пропионовой кислоты и 42,5 мл оксалилхлорида в 200 мл бензола перемешивали и дефлегмировали 3 ч. Затем охладили до комнатной температуры и выпарили до масла в вакууме. Образовавшийся хлорангидрид растворили в 250 мл диэтилового эфира, охладили до 5 С, перемешивали при барботирбвании через раствор газообразного диметиламина. После насыщения смеси диметиламином ее перемешивали при 25 С, в течение 1 ч, затем промыли водой и 2 н. НСР и сушили. После отгонки растворителя получили 21,5r
N,N-диметил-3-(4-хлорфенил)-пропионамида.
Пример 52. N,N-Диметил-N-пентил-3-(4-хлорфенил)-пропиламмонийбромид.
Реакция 21,9 г N,N-диметил- 3-(4-хлорфенил)-пропионамида с дибораном дала 16,88 г N,N-диметил-3-(4-хлорф нил)-пропиламина; т.пл. 147-148 С (ЗО мм рт.ст.). Раствор 5,71 г свободного амина в 150 мл диэтилового эфира перемешивали при комнатной температуре и в это время добавили, за одну порцию 3,0 r пентилбромида.
Затем смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч, за это время выпал белый осадок, его отфильтровали и перекристаллизовали из 125 мл
,метилэтилкетона и 10 мл метанола и
65 получили N,N-диметил-N-пентил-3-(4-хлорфенил)-пропиламмонийбромид.
Пример 53. N,N-диметил-4-(4-фторфенил)-бутиламин.
Восстановление циклопропил 4-фторфенилкетона по реакции с боргидридом натрия дало циклопропил-4-фторфенилкарбинол. Реакция этого карбинола с НСР в уксусной кислоте привела к раскрытию циклопропильного кольца, хлорированию и дегидратации и получили 1-хлор-4-(4-фторфенил)—
-3-бутен. Хлорбутен реагировал с диметиламином в этаноле при 100ОС в течение 48 ч и получили N,N-диметил-4-(4-фторфенил)-3-бутениламин. Раствор 54,4 r бутениламина в 343 мл этанола, содержащего 2,5 r никеля
Ренея гидрировали и получили 47,71г
N,N äèìåòèë-4-(4-фторфенил)-бутил-амин, т.кип.115-118 С (12 мм рт.ст.).
Пример 54. По методике из примера 46 вели реакцию 8,77 г
N,N-диметил-4-(4-фторфенил) — бутиламина с метилбромидом и получили твердый осадок белого цвета, который перекристаллизовали из ацетона и метанола и получили 9,7 г N,N,N †Tðèìåтил-4-(4-фторфенил)-бутиламмонийбромид; т.пл. 160-162 С.
Вычислено для C(g Hg(BrFN,Ъ:
С 53,80; Н 7 29 М 4,83; Вг 27,53.
Найдено,Ъ: С 54,09; Н 7,24;N 4,78;
Br 27,76.
Пример ы 55-57. По методикам из примеров 53 и.54 получили
:следующие соли, исходя из соответствующих циклопройилфенилкетонов.
N,N,N-Триметил-4-(4-этилфенил)-бутиламмонийбромид, т.пл. 147-149 С.
Вычислено для С > H
С 60,00, Н 8,73, N 4 66; Br 26,61.
Найдено,o: С 59,76; Н 8,48, Br 26,6.
N,N,N-Триметил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромид; т.пл. 211-213 С.
Вычислено для С,З Н ВrС PN,Ъ:
С 50,91, Н 6,90; N Br 26 05
С1 11,56.
Найдено,Ъ: С 50,86; Н 6,57, 4,52, Br 26,11, СР 11,21.
N,N,N-Триметил-4-(4-бромфенил)—
-бутиламмонийбромид; т.пл. 226228 С.
Вычислено для С у Н, В г, Ъ: C 44, 47;
Н 6,03; N 3,99; Br 45,51.
Найдено,Ъ: С 44,65; Н 6,08;N 4,21, Br 45,86.
Пример 58. 3-Фенилпропилпропилкетон.
Пропилмагнийбромид получили по реакции 24 r магния с 128 r пропилбромида в 450 мл диэтилового эфира. К перемешиваемому полученному таким образом реактиву Гриньяра по каплям добавили раствор 100 r .4-фенилбутилнитрила в 70 мл диэтилового эфира.
По окончании добавления реакционную смесь дефлегмировали 1 ч, затем.ох745360
17
18 ладили до комнатной температуры и перемешивали 12 ч, Затем реакционную смесь медленно вылили в 100 r льда и 250 мл конц. НС1. Органический слой отделили, промыли водой и сушили. Отгонка растворителя и перегонка продукта дали 57,9 r 3-фенилпропилпропилкетона; т.пл. 1341370С (10 мм рт.ст.)
Пример 59. 1-Пропил-4-фенилбутиламин.
Раствор 57,9 г 3-фенилпропилпро- 10 пилкетона, 46 мл 97Ъ-ной муравьиной кислоты и 55 мл формамида перемешивали и нагревали при 1600С в течение
12 ч ° Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разба- 15 вили 100 мл воды. Водную смесь экстрагировали 3 раза по 100 мл диэтилового эфира, экстракты соединили, промыли водой и сушили. Отгонка растворителя в вакууме дала 63,2 г N-фор- >0 мил-1-пропил-4-фенилбутиламина. Его растворили в 1000 мл 25Ъ-ного раствора диоксана в воде, содержащей
168 мл конц.HCE. Кислый раствор перемешивали и дефлегмировали 12 ч.
Затем смесь охладили до комнатной температуры, экстрагировали диэтиловым эфиром, подщелочили 5 н. раствором NaOH, щелочной раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирные экстракты соединили, промыли водой и сушили. Отгонка растворителя дала
51 г 1-пропил-4-фенилбутиламин.
Пример 60. IIo методике из примера 48 вели реакцию 38,2 г
1-пропил-4-фенилбутиламина с 51,5 мл
90Ъ-ной муравьиной кислоты и 40 мл
37Ъ-ного формальдегида, получили после перегонки 37,1 r N,N,N,-диметил-1-пропил-4-фенилбутиламина, т.кип. 118-120 С (5 мм рт.ст.) . 40
II р и и е р 61. N,N,N-Триметил-1-пропил-4-фенилбутиламмонийбромид.
Раствор 9,0 r N,N-диметил-1-пропил-4-фенилбутиламина в 150 мл диэтилового эфира, насыщенного метил- 45 бромидом перемешивали при 25 С 48 ч.
Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из 250 мл ацетона и получили 9,74 г N,N,N-триметил-1-пропил-4-фенилбутиламмонийбромида; т.пл. 158-160 С., Вычислено для С 6 Н28Вr N, Ъ: С 61, 14 g
Н 8;98; и 4,46; Br 25,42.
Найдено,Ъ: С 61,08; Н 8,90 ;
N Br 25,54.
Пример 62. N,N,N-Триметил-1-этил-4-фенилбутиламмонийбромид.
Вели реакцию зтилмагнийбромида с 4-фенилбутилнитрилом и получили этил-3 -фенилпропилкетон. Вели реакцию кетона с формамидом и муравьи- 60 ной кислотой и получили 1-этил-4-фенилбутиламин. Метилирование этого амина по реакции с формальдегипом и муравьиной кислотой дало
N,N-диметил-1-этия-4 -фенилбутиламин
Квартенизация 6,2 г диметиламина по методике из примера 52 дала 6,56 г
N,N,N-триметил-1-этил-4-фенилбутиламмонийбромида; т.пл. 183-1850С.
Вычислено для С Н,Вгй,Ъ:
С 60,00; Н 8,73, и 4,66; Вг 26,61.
Найдено,Ъ: С 60,02; Н 8,68;й 4,56;
Br 26,79.
Пример 63. 1,1-Диметил-4-фенилбутиламин.
Вели реакцию изобутилнитрила с
3-фенилпропилбромидом в присутствии диизопропиламида лития и получили
2,2-диметил-5-фенилпентилнитрил.Гидролиз нитрила по реакции с едким калием в этиленгликоле дал 2,2-диметил-5-фенилпентановую кислоту. К холодному перемешиваемому" раствору этой кислоты (20,6 г) и 11,1 г триэтиламина в 75 мл ацетона по каплям добавили в течение 30 мин 11,9 r холодного (от -5 до 0 С) этилхлорформиата. По окончании добавления смесь перемешивали 20 мин при 0 С. затем по кадлям добавили раствор
13 r азида натрия в 33 мл воды в течение 25 мин. Водную реакционную смесь перемешивали еще 30 мин при
0 С, затем разбавили еще 150 мл вЬды. Водный раствор экстрагировали
4 раза по 130 мл толуола. Экстракты соединили, промыли водой, сушили и нагревали при 100 С в течение 1 ч.
Отгонка растворителя в вакууме дала остаток, который растворили в 150 мл
8 н. HCE. Кислый раствор перемешивали и нагревали 20 мин при 100 С, затем дефлегмировали еще 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили водой, промыли диэтиловым эфиром, подщелочили 5 í. NaOH.
Щелочной раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракты соединили, промыли водой и сушили. Отгонка растворителя дала-17,2 г 1,1-диметил-4-фенилбутиламина.
Пример 64. N N N- Триметил-1,1-диметил-4-фенилбутиламмонийбромид
Реакция 17,2 г 1,1-диметил-4-фенилбутиламина с 22,,3 мл 90Ъ-ной муравьиной кислоты и 23,6 мл 37Ъ-ного формальдегида дала после обработки реакционной смеси и перегонки продукта 17,1 г N,N-диметил-1-1-диметил-4-фенилбутиламина; т.кип. 109112 С (5 мм рт.ст.). Раствор 8,5 r диметиламинового производного в
100 мл диэтилового эфира, насыщенного метилбромидом, перемешивали при
25. С 2 месяца, затем фильтровали. о
Осадок перекристаллизовали из 140 мл ацетона и 10 мл метанола и получили
8,3 г N,N,N-триметил-1,1-диметил-4-фенилбутиламмонийбромидй; т.пл.194Х96 С.
19
74
Вычислено для С 5 HZ BrN,Ъ:С 60,00, Н 8 73; и 4 66; Br 26 61.
Найдено,Ъ: С 59,74, Н 8,77, N 4,56; Br 26,33.
Пример 65. N,N,N-Диметил-4-(4-этоксифенил)-бути ламмонийбромид.
Раствор 210 r 4-этокСикоричной кислоты в 175 мл THF гидрировали при
25 С в присутствии 15 г 5Ъ-ного пало ладия на угле и получили 100 г 3-(4.—
-этоксифенил)-пропионовой кислоты; т.пл. 93-95 С. Эту кислоту восстано1 вили по реакции с 30,6 r алюмогидрида лития и получили 101 r 3-(4-этоксифенил) -пропанола Вели реакцию этого спирта с 52 мл метансульфонилхлорида и получили 156 г 3-(4-этоксифенил)-пропилметилсульфоната, затем вели реакцию его с 43 r цианида натрия и получили 45,9 r 4-(4-этоксифенил)-бутилнитрила. Этот нитрил восcTaHoBHJIH дибораном и получили 4-(4-этоксифенил)-бутиламин.
Раствор 15.,82 г 4-(4-этоксифенил)-бутиламина, 19 r 90Ъ-ной муравьиной кйслотой и 7,45 г 37Ъ-ного водного формальдегида перемешивали нагревали при 100 С 12 ч. Затем смесь охладили до 25 С и раэбавили 100 мл воды. Смесь подкислили 4 í. НСЕ, кислый раствор выпарили и разбавили водой. Затем кислый раствор подщелочили 5 н. Na0H и водный щелочной раствор несколько раз экстрагировали диэтйловым эфиром. Эфирные экстракты соединили, промыли водой и сушили, растворитель отогнали и получили
15,9 r продукта в виде масла, которое перегнали и получили .8,86 г й,й-диметил-4-(4-этоксифенил)-бутил-, амина ;т.кип.142-145 С (7 мм рт.ст.).
Раствор 2,9 г N,N-диметил-4-(4-этоксифенил)-бутиламина в 150 мл диэтилового эфира, насыщенйого метилбромидом, перемешивали 72 ч при 25 С. Осадок отфильтровали и перео кристаллизовали из 200 мл метилэтилкетона и получили 3,27 г N,N,N-триметил-4-(4-этоксифенил)-бутиламмонийбромида; т.пл. 151-153 С.
Вычислено для С H BrNO,Ъг
С 56,96 Н 8,29; М 4,43; Br 25,26.
Найдено,Ъ: С 56,78, Н 7,99;
М 4,48, Br 25,24.
Пример ы 66-67, По методике из йримера 65 из соответствующих коричных кислот получили следующие четвертичные аммониевые соли:
N,N,N-триметил-4-(3-хлорфенил)—
-бутиламмонийбромид; т.пл, 135-137 С.
Вычислено для С, Нр Вr С М,Ъ:
С 50,91; Н 6,9; N 4,57, Br 26,05;
СЕ 11 36.
Найдено,Ъ: С 51,14; Н 6,74;N 4,73;
Br 26,22; CK 11,36.
N,N,N-Триметил-4-(4-метилфенил)-бутиламмонийбромид; т.пл. 156158о С
5360
Вычислено для С 4 Н г В
С 58,74; Н 8,45; N 4,89; Br 27,91.
Найдено,Ъ: С 58,64; H 8,66;N 4,96;
Вг 28,18.
Пример 68.dE-N,N,N Òðèìåтил-1-метил-4-фенилбутиламмоннйбро5 мид.
Раствор 5,15 r dP â€, N-диметил-1-метил-4-фенилбутиламина в 75 мл диэтилового эфира, насыщенного метилбромидом, перемешивали при 25 С
1р 12 ч. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из ацетона и метанола и получили 7,05 г d C -N,N,N-òðèметил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромид, т.пл. 197-199 С.
Вычислено для С 4 H 4BrN Ъ:С 58,74;
Н 8,45, N 4,89, Вг 27,91.
Найдено,Ъ: С 59,02; Н 8,30;
N 5,13; Вr 28,03.
Пример 69. Д,+) — М,й,й-Триметил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромид.
63 r метил 3-фенилпропилкетона реагировали с 59,5 r d — (+) — N-метилбензиламина и получили 115 г
d — (+) — N — (са-метилбензил) -1-
-метил-4 -фенилбутилимина. Имин восстановили гидрированием в присутствии никеля Ренея и получили диастеомерный й-(ос-метилбензил)-1-метил-4-фенилбутиламин, который очистили перегонкой. Амин взаимодействовал с
HCE и дал хлоргидратную соль, которая после последовательных перекристаллизаций из этилацетата и метанола дала 33,79 г d = (+) — N-(N-метил36 бензил)-1-метил- 4-фенилбутиламмонийхлорид; т.пл. 156-158 С; (ос) (СН ОН) + 46,4
Гидрирование 9,12 r d — (+) -N-(и,-метилбензил)-1-метил-4-фенилбутиламина в присутствии 5Ъ-ного палла- дия на угле дало дебензилирование, получили d — (+) -1-метил-4-фенилбутиламин. Амин гидрировали при 50 С
12 ч в присутствии 25 мл 3/Ъ-ного
45 водного формальдегида и получили (+)-N,N-диметил-1-метил-4-фенилбутилайин. Этот амин превратили в хлоргидрат по реакции с НСР, соль перекрйсталлизовали из этилацетата и:глетанола, т.пл. 123-.125 С,(о (СН ОН) + 12,4О °
Вычислено для С,g Н СГЙ,Ъ: С 58,55;
Н 9,74; N 6,15; CP 15,56.
Найдено,Ъ: С 68,60; Н 9,61;М 6,15;
CE 15,5.
Затем хлоргидрат растворили в
50 мл воды и раствор подщелочили 5 н.
Na0H. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирный экстракт промыли водой, сушили, растворитель
60 отогнали и получили d --(+)-N,N- äèìåтил-1-метил-4-фенилбутиламин. Раствор 2,07 r этого амина в 150 мл диэтилового эфира перемешивали и насытили метилбромидом. Эфирный раствор хранили при 25 С ч, выпавший осадок
60 22
21 7453 отфильтровали и перекристаллизовали из 40 мл изопрспилового спирта, по-. лучили 2,23 r Д -(+) -И,И,N-триметил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромида; т,пл. 206-208ОС; (ос1 (СН80Н) +
+ 24,9
Вычислено для С 4 Н <4 Br N, Ъ: С 58, 74 ; 5
Н 8,45; N 4,89, Br 27,91.
Найдено,Ъ: С 58,68; Н 8,37;N 4,63;
Br 27,80.
Пример 70. По методике из примера 71, выделили 0-(-)-1-метил-4- 10
-фенилбутиламин и диметилировали получили 8 -N,N-диметил-1-метил-4-фенилбутиламин, который затем квартернизовали по реакции с метилбромидом и получили 1 -(-)-N,N,N-триметил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромид;т ° пл.
210-212 С; (otal (СНдОН) - 24,9О.
Вычислено для С 4 H>4BrN,Ъ:С 58,74;
Н 8,45, N Br 27,91.
Найдено,%: С 58,47; Н 8,27
N Br 27,79.
Пример 71. N,N-Диметил-И-гептил-3-фенилпропиламмоний-и-то луолсульфонат.
1,69 г N-метил-N-гептил-3-фенилпропиламмонийоксалата превратили в
1,29 г его свободного основания с помощью NaOH в диэтиловом эфире.
1,29 г N-метил-И-гептил-3-фенилпропиламина поместили в круглодонную колбу на 50 мл. Добавили 1,08 г метил-и-толуолсульфоната в 10 мл метилэтилкетона,смесь дефлегмировали
2 ч и охладили. Тонкослойная хроматография показала, что не осталось ..вторичного амина. Метилзтилкетон выпарили в вакууме, осталось маслянистое вещество. Кристаллизация из этилацетата дала 1,63 г И,N.— äèìåòèë-И-гептил-3-фенилпропиламмоний-и-толуолсульфоната; т.пл. 91-93 С. 40
Вычислено для С 5 НЗ NOg S Ъ:
С 69,24; Н 9,07; N 3,23; S 7,39.
Найдено,Ъ: С 69,10; Н 8,84;И 3,40;
S 7,55.
Пример 72. И,N N-Триметил-: 45
-4-(4-нитрофенил)-бутиламмонийбромид.
5,14 r N,N-диметил-4-(4-нитрофенил)-бутиламина в 150 мл диэтилового эфира загрузили в круглодонную колбу на 300 мл. Через смесь барботировали метилбромид до насыщения; осадок выпал через 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали иэ
75 мл изопропанола и получили 6,77г
N,N,N-триметил-4-(4-нитрофенил)-бутиламмонийбромида; т .пл. 182-184ОC.
Вычислено для С@ Нр ВrN<02,%:
С 49,22) ;Н 6,67; N 8,83.
Найдено,%: С 49,33; Н 6,51;И 8,76.
Пример 73. N,N-Диэтил-И-гептил-4-(4-метоксифенил)-бутиламмоний-п-толуолсульфонат.
24 r N-этил-N-гептил-4-(4-меток сифенил)-бутиламина загрузили в круг- 5 лодонную колбу на 500 мл и туда добавили 200 мл этилбромида. Эту смесь дефлегмировали 3,5 дня. Тонкослойная хроматография показала наличие очень малого количества вторичного амина.
Избыток этилбромида отогнали в вакууме, осталось масло N,N-диметил-N-гептил-4-(.4-метоксифенил)-бутил,аммонийбромид, который превратили в окисную форму следующим образом.
Применяя 350 мл смолы В10-РАД,окисная форма, 100-200 меш. 1,2 мэкв/мл в наполненной водой колонке, масл6 смыли водой и слегка подкислили с рН 12,4 до рН 10 с помощью 15 r n—
-толуолсульфокислоты в воде. Раствор при подкислении переходил в масло.
Суспензию пропустили через колонку с 300 мл смолы, слой которой превратили в тозилатную форму промыванием
1 л 0,4 н.п -толуолсульфокислоты.Лиофилизация .элюата в течение 1,5 дней дала остаток, который смыли горячим этилацетатом, фильтровали и выпарили в вакууме. Осталось 44 г масла, которое отвердело при стоянии. Вещество кристаллизовали из 300 мл этилацетата и получили N,N-диэтил-И-гептил-4-(4-метоксифенил)-бутиламмоний-и-толуолсульфоната; т.пл. 6567 С.
Вычислено для CgqH47N04S %:
С 68,87; Н 9с39; N 2ю77; S бг34 °
Найдено,Ъ: С 68,64; Н 8,08;N 2,80;
S 6,57..
Пример. 74. N,N-Диэтил-N-гептил-4-(4-оксифенил)-бутиламмонийбромид.
2,03 r N,N-диэтил-N-гептил-4-(4-метоксифенил)-бутиламмоний-и-толуолсульфонат из примера 73, растворили в 1500 мл воды. Раствор промыли через колонку с 30 мл смолы В10-РАД, окисная форма, 100-200 меш.
1,2 мэкв/мл. Собрали 2,5 л элюата, его лиофилизировали 2 дня, остался маслянистый остаток. Масло поместили в делительную воронку со смесью вода — диэтилавый эфир и трижды э страгировали .диэтиловым эфиром. Водную фракцию подкислили до рН 2,0 488-ной бромистоводородной кислотой. Раствор лиофилизировали и получили коричневое масло с небольшим количеством белого маслянистого слоя, весом 1,44 r.Ýòî вещество дефлегмировали с 10 мл 48%ной бромистоводородной кислоты в
15 мл ледяной уксусной кислоты, выпарили досуха три раза. Полученное масло хранили в течение ночи в эксикаторе с гидроокисью калия и пятиокисью фосфора. К продукту добавили
20 мл этилацетата, образовавшийся осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 25 мл ацетона, получили
460 мг вещества, т.пл. 82-85 С.ÝTî вещество снова растворили в 15 мл ацетона и перекристаллизонали и полу чили 349 мл И,N-диэтил-N-гептил-423
74536 †(4-оксифенил)-бутиламмонийбромида, т.пл. 83-85 С.
Вычислено для C I НЗВВгМО,Ъ|
С 62,99; Н 9,37; N 3,54; Вг 20,20.
Пример 75. N,N-Диметил-N†(2-фенилбутиламмоний)-бромид.
20 r 4-фенилбутилхлорида и 48 v
М-метил-М-фенетиламина поместили в круглодонную колбу на 100 мл с кипящйми стружками и нагревали 3 дня.
При нагревании образовалось твердое вещество. Водный раствор вещества, 10 подщелочненный едким натром, экстрагировали диэтиловым эфиром, который затем экстрагировали 2 н. серной кислотой и водой. Соединенные растворы серной кислоты и воды и промывки 15 подщелочили 5 н. едким натром, 3 раза экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракты промыли насыщенным раство рбм хлорйда натрия. Эфир отогнали в вакууме и получили 64 г маслянисто- о го вещества. Его перегонка дала
27,04 r М-метил-М-(2-фенетил)-фенилбутиламина. 9,0 r этого вещества добавили в 150 мл диэтилового эфира в круглодонной колбе на 300 мл. Барботировали газообразный метилбромид до насыщения смеси. Смесь перемешивали при комнатной темПературе в течение 5 дней. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 100 мл ацетона охлаждением в холодильнике. Получили 8,96 г N,N-диметил-N-(2-фенетил)-фенилбутиламмонийбромида;т.пл.
98-10.2 С.
Вычислено,Ъ: С 66,29; Н 7,79;
3,87; Вг 22,05. 35
Найдено, :: С 66,07; Н 7,72;М 3,91, Вг 22,16.
Пример 76. N N-Диметил-М-(3-фенилпропил)-фенилбутиламмонийбромид. 40
Хлорангидридфенилмасляной кислоты и 3-фенилпропиламина реагировали с образованием амида, который затем восстановили дибораном и получили й-(3-фенилпропил)-4-фенилбутиламин. 45
Амин метилировали смесью муравьиная кислота — формальдегид и получили исходное вещество й-метил-N-(3-фенилпропил)-4-фенилбутиламин, 5,3 г коТорого растворили в 150 мл диэтило- 5Q вого эфира в круглодонной колбе на
300 мл. Через смесь барботировали метилбромид до насыщения. Смесь перемешивали при .комнатной температуре
3 дня. Осадок отфильтровали и кристаллизовали из 100 мл метилэтилкетоI н и этилацетата и получили 5,08 r
N,N-диметил-N-фенилпропилфенилбутиламмонийбромида, т.пл. 81-83 С.
Вычислено для С НэьВгй, Ъ:
С 67,01; Н 8,03, N 3,72; Вг 21,23.
Найдено,Ъ: С 67,20; Н 8,34;N 3,49;
Br 21,53.
Пример 77. N,N-Диэтил-N-гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмоний - фосфат.
0 24
960 r 4-хлор-N,N-диэтил-N-гептилбутиламмонийбромида разделили на
4 части по 150-200 r. Каждую порцию растворили в 1 л воды и вылили в колонку с 2 фунтами (0,9 кг) смолы Довекс I-X8, окисная форма. Элюирование четвертичного аммониевого окисного соединения водой продолжали до тех пор, пока раствор стал слегка щелочным (рН 8).Водный элюат,2 л) из ионнообменной колонки три раза промыли по 150 мл диэтилового эфира.
Водный слой отделили и подкислили разбавленной фосфорной кислотой до рН 4,5, затем лиофилизировали досуха.
Кристаллический остаток растворили в 1,5 л горячего ацетона и добавили
0,5 л диэтилового эфира, при этом раствор стал мутным. Раствор поместили на баню с сухим льдом и ацетоном и добавили затравочные кристаллы.
Кристаллический осадо отфильтровали, промыли свежим диэтиловым эфиром и получили 548 г, т.пл. 116-119ОС.
Перекристаллизация из S л ацетона, 1 л дихлорметана и 3 л диэтилового эфира дала 459 г N N-диэтил-N-гептил-4-(4-хлорфенил) — бутиламмонийфосфата
Вычисленб для С, Н 9й04С РР,Ъ:
Мол.в. 435,9; С 57,85; H 9,02; и 3,21; P 7,10; С P. 8,13.
Найдено, -o: С 57,59;Н 9,21;N 3,11;
P 6,88; CP. 8,39.
Пример 78. N,N-Диметил-N-гептил-3-(4-хлорфенилпропил)-аммоний-П -толуолсульфонат.
45 мл смолы У10-РАД, окисная форма, 100-200 меш. 1,2 мэкв/мл, поместили в колонку и промыли водой до нейтральной реакции. 4,5 r N,N-диметил-N ãåïòèë-3-(4-хлорфенил)-пропиламмонийбромида растворили в 300 мл воды и пропустили через колонку.Собрали 350 мл элюата до того, как он перестал быть щелочным. Раствор подкислили 0,2 М rI -толуолсульфокнсЛОтой от начального рН 11,7 до конечного рН 4. Другую колонку, содержащую
45 мл смолы, промывали до нейтральной реакции собранной воды. Затем раствор 0,2 М rI -толуолсульфокислоты пропустили через колонку до начала поступления кислоты (300 мл). Колонку затем промыли до нейтральной реакции. Затем водную суспензию с рН 10,4 пропустили через колонку для окончания подкисления, собрали
800 мл элюата, его лиофилизировали в течение выходного дня. Оставшееся твердое вещество растворилй в этилацетате и фильтровали. Кристаллизация остатка из 300 мл этилацетата дала 4,90 N,N-диметил-й-гептил- 3-(4-хлорфенилпропиламмоний)-rI-толуолсульфоната; т.пл. 117-119 С..
Вычислено для Сд НзВСГйо S Ъ:
С 64,15; Н 8,18, N 2,99; CE 7,57, 5 6,85.
7453
Найдено,Ъ: С 64,31; Н 7,90, и 3,16; CF 7,68, S 6,91.
Пример 79. N,N-Диэтил-N-гептил-3-(4-хлорфенил)-пропиламмонийбромид.
7,764 r N-этил-N-гептил-3-(4-хлор)-пропиламмонийбромид. 5
7,764 r N-этил-N-гептил-3-(4-хлор)-пропиламина загрузили в круглодонную колбу на 200 мл, добавили
90 мл этилбромида, смесь дефлегмировали 5 дней. Этилбромид отогнали в 10 вакууме, осталось масло, которое медленно затвердело. Вещество перекристаллизовали из 400 мл этилацетата с затравкой, получили 9,29 r
N,N-диэтил-N-гептил-3-(4-хлорфенил)-пропиламмонийбромида; т.пл. 8385 С.
Вычислено для Czo НЗ5 Вг0 Р, Ъ:
С 59,33; Н 8,71; N 3,46, CC 8,76, Br 19,74.
Найдено,Ъ: С 59,37; Н 8,51; и 3,22; СГ 8,87, Br 20,07.
Пример 80. N,N-Диэтил-N-гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбензолсульфонат.
100 мл смолы В10-РАД, окисная форма, 100-200 меш, 1,2 мэкв/мл, применяли в каждой колонке. Колонки промывали водой до нейтральной реакции.
9„9 г N,N-диэтил-N-гептил-4-(4-хлорфенил)-бутиламмонийбромида растворили в 50 мл воды, раствор промыли в смоле и элают собрали до выхода из колонки нейтрального раствора (300 мл). Этот элюат подкислили рН с 12 4 до 10,4 0,2 М и -толуолсульфокислотой. Раствор стал мутным с масляной суспензией. Эту суспензию пропустили через колонку с 100 мл смолы, которую превратили из окис" ной формы в бензолсульфокислотную 40 форму. Собрали 800 мл элюата, остальное стояло н колонке н течение ночи. Собрали еще 3 дополнительные порции по 800 мл элюата. Все нещестно лиофилизировали в течение выход- 45 ного дня, оставшийся остаток масла начал затвердевать. Это масло смыли этилацетатом, осадок удалили фильтрованием и выпарили в вакууме, получили 11,994 r масла. Это масло смыли 100 мл этилацетата, охладили в холодильнике и заразили кристаллами. Кристаллизация шла в течение ночи и дала 9,325 г продукта> т.цл.
46-48 С. Это вещество снова кристаллизовали в 100 мл этилацетата, получили 8,82 r, т.пл. 47-49 С.
Вычислено для С 7 H4Z С йОЗ S, Ъ г
С 65,36; H 8,53; и 2,82; CP 7,15, S 6,46.
Йайдено,%: С 65,34; Н 8,26;й 3,14;
СЕ 7,32; 5 6,66 °
Пример 81. N,N-Диоктил-N-метил-4-фенилбутиламмонийбромид.
5,78 г N,N-диоктил-4-фенилбутиламина поместили в круглодонную колбу
60 26 а 300 мл н 150 мл диэтилово о спирта. Через смесь пропускали газообразный метилбромид и перемешивали при комнатной температуре 48 ч. Тонкослойная хроматография показала наличие небольших количеств вторичного амина. Суспензию фильтровали,осадок перекристаллизовали из 50 мл этилацетата и получили 5,848 r й,й:-диоктил-й-метил-4-фенилбутиламмонийбромида; т.пл. 65-67 С.
Вычислено для С 7 Н рВгй,% г
С 69,29, Н 1076, и 2,99; Вг 17 05.
Найдено,Ъ: С 69,25, Н 10,56, и 3,09, Вг 16,93 °
Пример 82. N,й,N-Триэтил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромид.
3,65 г й,N-диэтил-1-метил-4-фенилбутиламина и 35 мл этилбромида загрузили в круглодонную колбу на
:100 мл и дефлегмировали 3 дня. В кон, це этого периода выпал белый осадок, . смесь охладили, избыток растворите,ля отогнали в вакууме, осталось no"" лутвердое маслянистое вещество. Доба,вили 50 мл диэтилового эфира и ,осадок отфильтровали. Диэтиловый эфир отогнали в вакууме и получили
3,135 г вещества, которое"перенес -- ли в круглодонную колбу на 100 мп, добанили 35 мл этилбромида и дефлегмиронали в течение недели. Смесь охладили и выпарили досуха, затем смыли 75 мл диэтилового эфира и отфильтровали. Осадок перекристаллизовали из 50 мл метилэтилкетона и получили 619 мг N,N,N-триэтил-1-метил-4-фенилбутиламмонийбромнда, т.пл.
123-125 С.
Вычислено для С 7 Нзо В г й, Ъ:
С 62,19; Н 9,21, и 4,27; Br 24,34.
Найдено,Ъ: С 62,13; Н 9,06;
N 4,29; Br 24,05.
II р и м е р 83. й-Диметил-й-(1-метилгептил)-4-фенилбутилаю онийбромид.
Вели реакцию 4 фенилбутилхлорида с 1.-метилгептиламином и получили
N †(1-метилгептил)-4-фенилбутирамид, который после восстановления дибораном в THF дал й-(1-метилгептил)-4-фенилбутиламин. Вели реакцию этого амина с муравьиной кислотой и формальдегидом и получили й-метил-N-(1-метилгептил)-4-фенилбутиламин.
Смесь этого амина и 150 мл диэтилоного эфира насытили газообразным метилбромидом, растнор перемешивали при комнатной температуре 3 дня.Осадок отфильтровали и перекристаллизо» вали из этилацетата, получили 3,7бг
N,N-диметил-й-(1-метилгептил)-4-фенилбутиламмонийбромида, т,пл. 111113 С.
Вычислено для С Н,Вгй,Ъ:
С 64,85; H 9,80, И 3,7б; Вг 21 F87
Найдено,Ъ: С -64 64; Н 9,65;
N 3 68; Br 21 4 °
В числено для С, НЗЗВгИ О,В:
С 56,85, Н 8,29; и 6,98; Вг 19,91.
Найдено,Ъ: С 56,62; Й 8,11;
М 6 69; Вг 19 62. . П р: и м е р 85. N,N-Диэтил-N-гексил-3-фенилпропиламмонийбромид.
65
27
74536
Пример 84. N,N-Диэтил-N-(3-f
-метилбутил)-4-(4-нитрофенил)-бутиламмонийбромид.
Вели реакцию 4-(4-иитрофенил)-бутирилхлорида с 3-метнлбутиламином и получили соответствующий амид,который восстановили дибораном и полу- 5 чили N-(3-метилбутил)-4-(4-нитрофенил)-бутиламин. 15,4 r карбоната натрия в 70 мл воды загрузили в трехгорлую колбу на 500 мл, в которой находилось 19,183 г N-3-метилбутил-4-(4-нитрофенил)-бутиламина в 70 мл ацетона. Смесь охладили ниже 30 С и по каплям добавили 11 мл ацетилхлорида в 70 мл ацетона, сохраняя температуру ниже 30 С. По оконЧании добав- 15 ления выпал осадок, суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Ацетон отогнали в вакууме. Смесь разбавили 100 мл воды и три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединили, промыли водой, 2 н. НС2, четыре раза водой, один раз водой, насыщенной хлоридом натрия. Эфирный раствор сушили и весь растворитель отогнали в вакууме и получили 21,81 г й-3-ме25 тилбутил-N-ацетил-4-(4-нитрофенил)-бутиламин. 220 мл 1 M диборана в
THF поместили в трехгорлую круглодонную колбу на 1 л. По каплям добавили 21,81 r N-(3-метилбутил) -ацетил- ЗО
-4-(4-нитрофенил)-бутиламина в
100 мл THF. Смесь дефлегмировали в течение ночи. После охлаждения добавили 200 мл 2 н HCR для разложения избытка борана. THF отогнали. Доба-- 35 .вили 100 мл конц. HCE и смесь дефлегмировали 45 мин для разложения диборановогокомплекса. Смесь охладили, подщелочили 5 í NaOH и три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Экст- 4() ракты соединили, промыли один раз водой и два раза экстрагировали 2 н. серной кислотой. Кислые экстракты подщелочили 5 í NaOH три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. 45
Эфирные экстракты промыли насыщенным раствором NaC R,сушили, растворитель отогнали в вакууме и получили 19,82г. й-этил-N-(3-метилбутил)-4-(4-нитрофенил)-бутиламина. 3,383 r этого ами- 5 на и 40 мл этилбромида загрузили в круглодонную колбу на 100 мл и дефлегмировали в течение 5 дней. Выпал осадок, избыток этилбромида отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из 75 мл метилэтилкетона и поучили 2,28 г N,М-диэтил-N-(3-метилбутил)-4-(4-нитрофенил)-бутиламмонийбромида; т.пл. 114-116 С.
0 28
5,21 г М-этил-N-гексил-3-фенилпропиламина загрузили в круглодоннуюколбу на 200 мл. Добавили 100 мл этилбромида и смесь дефлегмировали
5 дней. Затем избыток этилбромида и смесь дефлегмировали 5 дней. Затем избыток этилбромида отогнали в вакууме, осталось масло N,N-диэтил-N-гексил-3-фенилпропиламмонийбромид.
Пример 86. N,N-Диэтил-N-гек-. сил-3-фенилпропиламмоний-р-толуолсульфонат.
Две колонки набили по 40 мл смолы
В10-РАД, окисная форма 100-200 меш.
1,2 экв/мл. Одну колонку промыли водой до нейтральной реакции. Полученный в примере 85 N,й-диэтил-N-гексил-3-фенилпройиламмонийбромид смыли 200 мл воды и пропустили через колонку, превратив бромид в окись. Эту водную колонку подкислили до рН 7,02 í. и --толуолсульфокислотой. Вторую колонку промыли 0,2 н.
П-толуолсульфокислотным раствором до появления кислотной прбмывки.Затем ее промыли водой до нейтральной реакции. Частично кислый водный растВор пропустили через тозилатную колонку. Собрали около 1 л воды, ее лиофилизировали, осадок перекристаллизовали из 50 мл этилацетата и получили 8,10 N,N-диэтил-й-гексил-. 3фенилпропиламмоний и -толуолсульфоната, т.пл. 61-63 С.
Вычислено для С ьН4,, NOg S,Ъ:
С 69,76; N 3,13; S 7,16; Н 9,23.
Найдено, -o: С 69,84; Н 8,96;Н 2,92;
S 7,22.
Пример 87. N,N-Диэтил-N-гептил-3-фенилпропиламмоний-и-толуолсульфонат.
5,302 r N-этил-N-гептил-3-фенилпроциламина и 50 мл этилбромида загрузили в круглодонную колбу на 100мп.
Смесь дефлегмировали в течение 6 дней, избыток этилбромида отогнали в вакууме, оСталось маслянистое вещество. Это вещество кристаллизовали из 150 мл этилацетата, содержащего следы ацетона, и получили 6,35 r й,й-диэтил-й-гептил-3 фенилпропиламмонийбромида, т.пл. 60-62 С. Это вещество снова перекристаллизовали из этилацетата со следами ацетона и дали стоять при комнатной температуре, получили 3,34 г M,N-диэтил-N-гептил-3-фенилпропиламмонийбромида; т.пл.
65-68 С. Две колонки набили по 10мл смолы В10-РАД, окисная форма, 100200 меш. Одну из них промыли водой до нейтральной реакции воды. 5,387г
M,N-диэтил-N-гептил-3-фенилпропиламмонийбромида растворили в воде и пропустили через смолу для превращения в окисную форму. Элюат собирали до прекращения его щелочности, затем элюат,подкислили до рН 6 0,2 н.
rl-толуолсульфокислотой. Вторую колонку промыли 0,2 н. и -толуолсульфокис60
7453
Составитель И. Андрианова
;Редактор Л. Герасимова Техред И.Петко Корректор И. Яуска
Заказ 3697/19 . Тираж 495
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.
Подписное
4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 лотой до появления кислой промывной воды. Эту колонку промыли водой до нейтральной реакции, вышеуказанный частично подкисленный раствор пропускали через эту тозилатную колонку, собрали 500 мл воды. Ее лиофилизовали в течение ночи и получили полу- 5 твердое вещество. его перекристаллизовали из 40 мл этилацетата и полуг чили 2,16 r N,N-диэтил-N-гептил-3-фенилпропиламмоний и-толуолсульфона" "--- - — та с т.пл. 74-76 С. 10
ВычисленО Для С у Н 4ЭЙ ОЗ S
С 70,24, Н 9,39, N 3 03 S 6,94.
Найдено,Ъ:С 70,.01;Н 9,15;N 2,84,"
S 6,93.
Пример . 88. N,N,N-триметил-3-(4-нитрофенил)-пропиламмонийбромида
1, 12 r N,N-диметил-3-{4-нитрофенил)-пропиламина добавили к 150 мл диэтилового,эфира в круглодонной колбе. Через смесь барботировали метил-бромид до насыщения. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 дня.
Осадок отфильтровали и перекристалли зовали из 50 мл изопропанола, получили 1,49 r, T.ïë. 180-181 С.
Вычислено для . С, Hip 8 г"Ng0g > 3:
C 47,54,, Н 6,32; N 924, Br 2632.
Найдено,%:С 47,29;Н 6,07;N 9,13; Br, 26,66.
Формула изобретения, Способ получения производных фе- нилалкиламина общей формулы
/ rR3
R1
В б Ж - (СНз) — б -К вЂ” Ry Х ц 3S
R за
30 где п 1„или 2, R) - водород или алкил С
R< ВОДОРОД или алкил С э )
Й вЂ” алкил С 4 или фенилалкил
С1 4, R4 - алкил С gк5 — алкил. С gaol
R u R — вместе с атомом азота об4 5 разуют гетероцйклическое кольцо с 4-7 углеродными
) атомами;
R u R — водород, оксигалоид, нитро, алкоксигруппы С q илй алкил С з, при условии, что если R или
Р -. водород, а другой отличен от нитрогруппы, а n = 1 тО К 5» алкил
C6- Х - а нион, отличающийcÿ тем, что третичный амин R8R<-R,О, где R8R Х имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого рродукта. Источники информации, . принятые во внимание при экспертизе 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1972, т.1, с. 237.
