Способ получения ацилпроизводных геллебригенина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сеюз Севетсини

Соцналнетнчеакни

Республик

<1п 751328

К ПАТЕНТУ (6() Дополнительный к патенту (22) Заявлено 151277 (2!) 2553849/23-04 (23) Приоритет — (32) 17.12. 76 (33 ) 52759/76 (33) Великобритания

Опубликовано 230780.Бюллетень ¹27

Лата опублиноваиия описания 230780 (5!) М. Кл

С 07 J 17/00

llA 61 К 31/58

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.689.

° 6 ° 07(088„8) (72) Авторы Иностранцы иЗобретения Отто Изаац, Клаус.Поссельт, Хорст утеманн и Клаус Тимер (ФРГ) Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ ГЕЛЛЕБРИГЕНИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Известен моноацетат геллебригенина формулы ен 0

Предлагается способ получения новых соединений класса буфадиенолидов, конкретно ацилпроизводных геллебригенина общей формулы

0Н!

R000

ОИ где R — СНО- или СНвОН-группы;

R †алкенильная группа Сз-Сь, Циклоалкильная группа С> Сбу алкильная группа СЗ -С,, которая может быть замеще- @ на карбалкоксигруппой С -Сл или карбоксигруппой, алкоксиалкильная группа С<-С6> замещенная карбоксигруппой фенильная группа или фениль- ная группа, эамещенная нитро- или карбоксильной группой, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

<-" соо ок

l проявляющий фармакологическую активность (1) .

Использование известной реакции взаимодействия спиртов с хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот (23 позволяет получать новые ацилпроизводные геллебригенина общей формулы 1.

Цель изобретения — расширение аасортимента стероидных соединений, обладающих фармакологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что геллебригенин общей формулы

АЗ 0

751328 (з2

Р-СООН, где R имеет указанные значения, 2 — гидроксильная группа илиатом галоида, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом кислоты общей формулы где R имеет указанные значения, и по мере надобности в полученных соединениях общей Формулы 1, где

R — Формильная группа, последнюю восстанавливают до СН ОН-группы, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. Геллебригенин-3Р-бутират.

2,08 r геллебригенина (0,005 моль) растворяют в 20 мл пиридина и добавляют 15 мл ангидрида нормальной масляной кислоты. Смесь оставляют на 60 ч. Добавляют 300 мл диэтилового эфира. При стоянии в холодильнике спустя ночь осаждаются кристаллы, которые отсасывают, промывают эфиром и сушат. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 1,2 г белых иголочек, т.пл. 212 С.

Пример 2. Геллебригенин— 3fh-изобутират. 2,08 г (0,005 моль) геллебригенина растворяют в 20 мл пиридина и добавляют 10 мл ангидрида изомасляной кислоты. Спустя 24 ч добавляют 400 мл диэтилового эфира и оставляют на ночь в холодильнике для кристаллизации. С помощью хроматографии на колонне вещество очищают на силикагеле и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, т.пл. 250 С, выход 1,5 г.

Пример 3. 38-Сложный эфир изовалериановой кислоты геллебригенина.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина в 20 мл пиридина вместе с 10 мл ангидрида изовалериановой кислоты в течение 1 ч нагревают до кипения.

После .охлаждения добавляют 400 мл диэтилового эфира. При помещении в холодильник выкристаллизовывается целевой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонне и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, т.пл. 196-199 С, выход 1,5 г.

Пример 4. Зр-(3,3-Сложный эфир. диметилакриловой кислоты) геллебригенина.

Под струей азота суспендируют

20 r геллебригенина (0,048 моль) в

400 мл сухого дихлорметана. Добавляют 20 мл (20 г, 0,148 моль) свежего дистиллированного хлорангидрида диметилакриловой кислоты и нагревают при перемешивании в течение 1,5 ч с обратным холодильником, при этом следует обратить внимание на исклю5

65 чение влажности. Геллебригенин растворяется. Проводят охлаждение и для разрушения избытка хлорангидрида кислоты добавляют 20 мл абсолютного метанола. Происходит образование соляной кислоты, для полного разрушения остатков хлорангидрида кислоты проводят дальнейшее кипячение в течение

30 мин с обратным холодильником.

Охлажденную реакционную смесь в делительной воронке встряхивают со

100 мл воды, затем три раза с насыщенным раствором NaHCO> (по 100 мл) и еще один раз со 100 мл воды. Раствор дихлорметана просушивают с помощью безводного сульфата натрия и сгущают в вакууме. К образовавшемуся желтому маслу добавляют 50 мл сухого хлороформа и перемешивают его в

150 мл петролейного эфира (т.кип.

50-70 С), причем осаждается продукт реакции (24,8 г). Дальнейшую очистку производят с помощью хроматографии с силикагелем (Гедуран S 100, 0,0630,200 меш) при 20 С.

Сырой продукт помещают в 50 мл хлороформа этанола (38Ъ хлороформа, 2Ъ этанола) и располагают в колонке (длина 132 см, внутренний диаметр

6 см) . Вымывание производят такой же смесью растворителей. С помощью окрашенной в коричневый цвет охлаждающей рубашки обеспечивает хорошую светозащиту и поддерживают постоянную температуру 200С. Скорость пропускания составляет 115 мл/мин. Отдельные компоненты улавливают отдельно.

Основную фракцию сгущают в вакууме почти досуха, затем добавляют 50 мл

СНС1 и осаждают 1,5 л петролейного эфира (т.кип. 50-70 С), отсасывают и сушат при 50 С в вакууме, выход

15 г (62,6Ъ), т.пл. 194-196 С °

Пример 5. 3р-Сложный эфир кротоновой кислоты геллебригенина.

6,8 r (0,0163 моль) геллебригенина кипятят в 210 мл хлороформа и

6 мл хлорангидрида кротоновой кислоты в, течение 1 ч с обратным холодильником. Обработку проводят так же, как в примере 4. Продукт реакции дважды перекристаллизовывают из метанола, выход 0,8 г, т.пл. 202-204 С.

Пример 6. Геллебригенин- 3p - (3, 3-диме тилбу тир ат) .

2,8 г 0,0067 моль геллебригенина в 60 мл метиленхлорида вместе с

1 5 мл 3, 3-хлора н гидрида диме тилмасляной кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционный раствор трижды промывают водой и трижды насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель.

К остатку добавляют диэтиловый эфир и оставляют на ночь,,причем кристаллизуется сырой продукт реакции. Из

120 мл метанола осуществляют пере751328 кристаллизацию, выход 1,8 г, т.пл.

237 С.

Пример 7. Зф-Сложный эфир каприловой кислоты геллебригенина .

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина нагревают в 20 мл пиридина и 5

10 мл ангидрида каприловой кислоты в течение 2 ч с обратным холодильником. Целевой продукт осаждают диметиловым эфиром, хроматографируют на силикагельной колонне и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, выход 1,1 r, т.пл. 189-191 С.

Пример 8. Зф-Сложный эфир декановой кислоты геллебригенина.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина кипятят в 20 мл пиридина с 10мл ангидрида декановой кислоты в течение 3 ч с обратным холодильником.

После охлаждения продукт дает осадок в результате добавления 500 мл воды, осуществляют хроматографию на силикагельной колонне и перекристаллизовывают из 66%-ного водного этанола, выход 1,6 r, т.пл. 188 С.

Пример 9. Геллебригенин-Зр-бензоат.

3 г (0,007 моль) геллебригенина растворяют в 25 мл пиридина, добавляют 2,8 r ангидрида бензойной кислоты и кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником. После добавления диэтилового эфира осаждается целевой продукт, который сначала подвергают хроматографии на силикагельной колонне, а затем перекристаллизовывают из 50Ъ-ного водного 35 этанола, выход 0,8 г, т.пл. 238240оС.

Пример 10. Геллебригенин-З -полуфталат.

2,08 r (0,005 моль) геллебригенина соответственно примеру 9 этерифицируют 10 г ангидрида фталевой кислоты в 20 мл пиридина. После хроматографии на силикагеле продукт реакции растворяют в 20 мл горячего этанола и осаждают. 250 мл диизопропилового эфира, выход 0,8 г, т.пл.

163-165 С.

Пример 11. Геллебригенин-З - (3,5-динитробензоат) .

2, 08 г (О, 005 моль) гелебригенина кипятят в 20 мл пиридина с 5 г

3,5-динитробензоилхлорида в течение

8 ч с обратным холодильником. Продукт реакции осаждают водой, хроматографируют на силикагеле, а затем промывают в хлороформе и осаждают петролейным эфиром, выход 0,5 г, т.пл.

172 С.

Пример 12. Геллебригенин-З -монометилсебакат.

3 г (0,0072 моль) геллебригенина кипятят в 100 мл метиленхлорида с

3 мл триэтиламина и 3 мл 9-сложного метилового эфира хлорформилнонановой кислоты в течение 7 ч с обратным холодильником, причем спустя 3 ч еще раз добавляют по 3 мл тризтиламина и 9-сложного метилового эфира хлорформилнонановой кислоты. Спустя ночь реакционный раствор фильтруют, три раза промывают водой, сушат над сульфатом магния и отфильтровывают растворитель.

Осадок в течение 2 ч перемешивают с эфиром, причем осаждается 3 r продукта реакции, которые последовательнс перекристаллизовывают из

30 мл изопропанола и 15 мл метанола, выход 1,8 г, т.пл. 150-152 С.

Пример 13. Геллебригенин— 3(-полудигликолят.

2 r (0,005 моль) геллебригенина растворяют в 10 мл пиридина и добавляют раствор 5 г ангидрида дигликолевой кислоты в 10 мл пиридина. Раствор оставляют на 24 ч при комнатной температуре. Выкристаллизовывают 2;6 F целевого вещества, которое перекристаллизовывают из 230 мл 80Ъ-ного этанола, выход 1,6 г, т пл. 239-240аС.

Пример 14. Зр-Сложный эфир циклопропанкарбоновой кислоты геллебригенина.

800 мг геллебригенина суспендируют в 50 мл СН>СГ, добавляют 1 r хлорида циклопропанкарбоновой кислоты и кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником. Переработку и хроматографию на колонне с целью очистки производят так же, как в примере 4, выход 500 мг, т.пл.

140/240 С.

Пример 15 ° Геллебригенол— 3P-(З,З-диметилакрилат).

1 r (0,002 моль) геллебригенин-3(5- (З,З-диметилакрилата) растворяют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана и обрабатывают 60 мл свежеприготовленного раствора три-трет-бутоксиалюминийгидрила лития в тетрагидрофуране при температуре

20 С. После взаимодействия в течео ние 1 ч обрабатывают 5%-ной уксусной кислотой и многократно экстрагируют хлороформом. Раствор концентрируют и реакционный продукт высаживают, прибавляя петролейный эфир, выход 49,8%, т.пл. 140-142 С.

Пример 16. Эфир ЗР-циклогексанкарбоновой кислоты и геллебригенина.

2. r геллебригенина суспендируют в 100 мл СНОСЕ, затем прибавляют

4 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты и кипятят 4 ч с дефлегмацией.

После охлаждения для разложения избытка хлорангидрида кислоты прибавляют 2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 30 мин при дефлегмации.

Охлажденную реакционную смесь встряхивают в делительной воронке с 10 мл воды, затем трижды с насы751328

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная,4 щенным раствором бикарбоната (!по

10 мл) и затем еще раэ с 10 мл воды.

Дихлорметановый раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под разрежением. Остаток переносят в небольшое количество сухого хлороформа и прибавляют к петролейному эфиру т.кип. 50-70 С при этом осаждается продукт реакции, выход 903, т.пл. 211-214оС с разло жением

Пример 17. Геллебрнгенол-3)-изобутират.

1,5 r (0,0031 моль) геллебригенин-3 -изобутирата растворяют а

60 мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре 20 С обрабатывают

60 мл свежеприготовленного раствора три-трет-бутоксиалюминий гидрата

Лития B тетрагидрофуране приготовленного иэ 1 5 r 1.1(А ГН4) и б r трет-бутанола

После перемешивания B течение

2 дней при температуре 20 С реакционную смесь обрабатывают 5%-ной уксусной кислотой и встряхивают с хлороформом. Полученный раствор концентрируют, реакционный продукт осаждают прибавлением петролейного эфира и очищают хроматографией наколонке с кизельгуром, элюент — хлороформ (95 об.Ъ) этанол (5 об.Ъ), выход ЗОВ, т.пл. 195 С.

Пример 18. Геллебригенол-3 - (3,3-диметилакрилат) .

1 г (0,002 моль) геллебригенин-Зф- (3,3-диметилакрилатаj растворяют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана и смешивают с 60 мл свежеприготовленного восстановительного раствора литий-три-трет-бутоксиалюминийгидрида в тетрагидрофуране при комнатной температуре. После одночасовой реакции смешивают с 5%-ной уксусной кислотой и многократно извлекают хлороформом. Раствор сгущают и продукт осаждают добавлением петролейного эфира, выход 49,8%, т.пл.

140-142 С.

Пример 19. Сложный. эфир Зр-циклогексанкарбоновой кислоты геллебригенина.

2 г геллебригенина суспендируют в 100 мл хлористого метилена, затем добавляют 4 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты и кипятят

4 ч с обратным холодильником. После охлаждения добавляют для разложения изб9тКа хлорангидрида кислоты около

2 мп абсолютного метанола и нагревают еще 30 мин с дефлегматором.

Охлажденную реакционную смесь взбалтывают в делительной воронке с

10.мп воды, затем трижды (каждый раз

1 с 10 мл насыщенного раствора бикар ЦНИИПИ Заказ 4686/49 боната натрия) и потом еще раз с .10 мл воды. Дихлорметановый раствор сушат безводным сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток поглощают небольшим количеством сухого хлороформа и смешивают с бензином (т.кип. 50-70 C), причем продукт реакции осаждается, выход 90%, т.пл, 211-214 С (разложение).

Формула изобретения

Способ получения ацилпроизводных геллебригенина общей формулы

C1l> 0

ВОСО

0Е где R< — СНО или СН ОН;

2() и — алкенильная группа Сэ-С, циклоалкильная группа Ña-С, алкильная группа С>-С, которая может быть замещена карбоксигруппой С -С5или

25 карбоксигруппой, алкоксиалкильная группа CZ-С6, эа— мещенная карбоксигруппой, фенильная группа или фенильная группа, замещенная нитЗО ро- или карбоксильной группой, или их солей, отличающийся тем, что геллебригенин общей формулы где Rl имеет указанные значения;

Z — гидроксильная группа или атом галоида, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом кислоты общей формулы (3)

Я -C00H где Нлимеет указанные значения, и по мере надобности в полученных соединениях общей формулы 1, где

Rt — формильная группа, последнюю восстанавливают до СН ОН-группы, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Chen К.К. et аl. The cardiас

action of he1leborug g.lycosides and

theiг aglycones. - I..РЬагтасо1.

60 caper. Therapy, 99 (1950), р. 395-400.

2. Бюллер К., Пирсон Д. Органичес-;У кие синтезы. — N. 1973, ч. 2, с.288.

Тираж 495 Подписное