Способ получения производных фузидиновой кислоты или их солей

 

Союз Соввтских

Социалистимеских

Респубпик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н Ия

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаявлЕно 02.12.76 (ЯЦ 2425974/23-04 (111 679146

L

t (2 (5t) М. Кл, С 07 7 17/00 (32) 03.12.75

20.04,76

) Великобритания (23) Приоритет

49714/75

) 16015/76

Гавударетввнный наеетвт

СССР но делам нзваретвннй н аткрмтнй

Опубликовано 05.08.79, Бюллетень № 29

Дата опубликования описания 05.08.79 (53) УДК 547.689.6,07 (088.81 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Велф фон Дзйне (ФРГ) и Поуль Редброе Расмуссен (Дания) Иностранная фирма

Лео Фармасьютикал Продактс Лтд А/С Ловенс Кемиске Фабрик

Продукционсактиесельскаб (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЗИДИНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ Их СОЛЕЙ

00M 1.—. 1

Изобретение относится к способу получения новых производных фузидиновой кислоты об. щей формулы Г, K где пунктирная линия между С24 и Саq означает, что атомы углерода соединены двойной либо простой связью, а звездочка, стоящая возле Cqq, означает, что соединение существует в двух диастереоизомерных формах, О, и 0 соответствуют группе Н нли кислороду, А

ОН соответствует кислороду или сере и R> соответствует прямому или разветвленному незамещенному или замещенному алкильному радикалу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода, алкенилу или алкинилу, имеющему от 3 до 6 атомов углерода, замещенному или незамещенному циклоалкнльному радикалу, имеющему от

3 до 7 атомов углерода в алициклнческом кольце, незамещенному или замещениому аралалкильному нли арильному радикалу с числом атомов углерода от 6 до 10 или гетероциклическому радикалу, имеющему от 5 до 6 атомов углерода и содержащему атомы кислорода, серы и/или азота или их солей, обладающих биологической активностью.

Известны различные способы получения производных фузидиновой кислоты, например, путем реакций конденсации (1}. Однако отсутствуют какие-либо сведения о получении соединений общей формулы J, обладающих ценными свойствами.

Целью способа является расширение ассортимента соединений, обладающих биологической активностью, и получение соединений обшей формулы

679146

Способ заключается в том, что соединения общей формулы

1 ф

1 где A

С имеют вышеуказанные значения, 01 — име- 5 ет те же значения, что и От,нли группа Н "р

R O где Яэ алканоил, аралканоил или ароил, Я, — замещенный или незамещенный бензильHbl8 радикал, подвергают взаимодейсIBHl0 с органическим или неорганическим основанием, таким как гидрат окиси калия или натрия, в присутствии органического растворителя, такого как диметилсульфоксид. Процесс проводят предпочтительно при 70 С,целевые продуя.ты выделя-)5 ют в свободном виде или в риде соли.

Пример 1. Нвтриевал соль За,l la-диокси-16P-феннл-тиофузида-13 (17), 24-диен-21-оновой кислоты.

К охлажденному льдом раствору бензилового эфира 3-ацетил-16-эпидеацетил фузпдиновой кислоты (15 г; 26 ммоль) и дифеиилдисульфида (13,6 г, 62 ммоль) в сухом пиридине (100 мл) добавляют трибутилфосфин (30 мл, 126 ммоль) и выдерживают смесь прн темпе.

З5 ратуре 5 С. По истечении трех дней добавляют дополнительные количества дифеннпди:ульфида (3,4 r, 16 ммоль) и трибутилфосфина (7,5 мл, 31,5 ммоль) и по истечении 5 дней выдержки при 5 C добавляют смесь диметилсульфоксида (100 мл) и 30 о-ного водного раствора гидрата окиси натрия (50 мл), после чего получснную суспензию нагревают до 70 С в течение 3 час.

После охлаждения до 20 С в смесь дсбавляют при перемешивании эфир (1 л), воду (3 л) и насыщенный водный раствор хлористого натрия (100 мл), в результате чего происходтп осаждение искомого продукта в виде бесцветных кристаллов. После перемещивання в течение

1 час отфильтровывают органическую фазу, содержащую кристаллы, промывают кристаллы водой (100 мл) и эфиром (200 мл) и высушивают, получая при этом натриевую хэль

3a, la-диоксн-16ф-фенилтиофузида-13(l7),24-диен-21-оновой.кислоты в виде смеси двух

С о изомеров. Температура плавления 243247 С.

Найдено,%: С 63,65; Н 8,62; $4,84; Н О

10,4

Сз s H4 ч ЧаОа $4Нт О

Вычислено,%: 63,59; Н, 8,62; S 4.85;

Н20 10,9, Пример 2. Натриевая соль За, lla-диокси-16р- (4-бромфенилтио) фузида.13 (17);

24-диен-21-оновой кислоты.

Следуя методике примера 1 и заменяя ди- (4-бромфенил) -дисульфид дифенилсульфидом, получают натриевую соль За,1 la-диокси-16Рс

° (4-бромфенилтио) -фузида-13 (17) диен-21-оновой кислоты в виде смеси двух Cðа изомеров (z,ïë. 231-239 С) .

Найдено,% . С 61,67, Н 7,63, S 4,,83; Âr 11,24

C3 /HE g NaBr04S,Н2 О

Вычислено,%: С 61,30;Н 735; S 4,68; Br 11,24.

Пример 3. Натриевая соль За,lia-диокси-16Д-фенилтиофузида-13 (17), 24-диен-21-оновой кислоты.

Блииловый эфир 16-эпидеацетилфузидиновой кислоты (3 г, 5,3 ммоль) и дифенилсульфид (4,9 г, 23 ммоль) растворяют в пириднне (20 мл), раствор охлаждают до 0 Ñ и добавляют трибутилфосфин (5,5 мл, 23 ммоль), После вьщерживания в течение 3 дней при 20 С раствор разбавляют 4N соляной кислотой (2х2 M), 2N пщратом окиси натрии (2x25 мм,1 и водой (2x50 мл), сушат и испаряют в вакууме и получают неочищенный бензиловый эфир 16-деацетокси-16р-фенилтиофузидиновой кислоты в виде масла, Его растворяют в смеси днметилсульфоксида (200 мл) и 2й водного раствора гидрата окиси натрия (50 мл). Home нагревания в течение 3 час нри температуре

70 С медленно добавляют эфир (100 мл) и воду (200 мл) в реакционную смесь для того, побы осадить требуемый продукт в виде бесцветных кристаллов. Эфирную фазу, содержащую кристаллы, отфильтровывают, промывают кристаллы водой, эфиром и высушивают до получения натриевой соли За,11а-диокси-16ф-фенилтиофузида-13 (17),24-диен-21-оновой кислоты в виде смесидвух С изомеров (т.ал.243-247C).

П р и м e p ы 4-6. Следуя методике,использованной в примере 3 и заменяя дисульфиды, перечисленные в табл. 1, дифенилдисульфидом, получают 16ф-тиоэфиры натриевой соли Ça,l la-дигидроксифузида-13 (17),24-диен-21-оновой кислоты, являющиеся смесью двух С еизомеров. ров, 06 Nl+

Зй (ПО

679146

Таблица 1

Дисульфид

Номер пример мпература авления, С

Ди(о-метилфенил О-СНз СбН4

Ди(т-метилфенил) т-СНзС6Н4

Ди(р-метилфенил) р-СН> С, Н4

222-238

226-234

199-213

00 Xа+

Пример 7. Натриевая соль За,lla-диокси-16Р-фенил-тиофузида-13 (17)-ен-2 1-оновой кислоты.

К охлажденной льдом смеси бензилового эфира 16-эпидеацетил- 26,25-дигидрофузидиновой кислоты (6,2 г 11 ммоль) и дифенилсульфида (6,3 г, 29 ммоль) добавляют трибутилфосфин

I (14 мл, 59 ммоль); и полученную смесь выдерживают в течение 48 час при температуре 20 С. о

После этого добавляют к раствору 40 мл диметилсульфоксида и 20 мл 30%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Полученную суспензию нагревают до 70 С в течение двух чаcîâ. После охлаждения до 20 С добавляют этиловый эфир (200 мл) и воду (600 мл).

Через несколько часов требуемое вещество осаждается в виде бесцветных кристаллов. После выдерживания в течение 24 час при комнатной температуре отфильтровывают органическую фазу, содержащую кристаллы. Кристаллы промывают водой (100 мл) и этиловым эфиром (100 мл) и высушивают. Получают натри евую соль За, l lа-диокси-16Р-фенилтиофузида-13(17)-ен-21-оновой кислоты в виде смеси

35 двух С20 изомеров. Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола с водой, получая при этом аналитически чистое вещество (т.пл. 235 — 241 С).

Пример 8. Натриевая соль Ça,1lа-диок40 си-16Р-изопропилтиофузида-13 (17),24-диев-21-оновой кислоты.

К раствору гидрата окиси калия (10 г, 150 ммоль) и изопропилмеркаптана (30 мл, 45

320 ммоль) в чистом этаноле (750 мл) добавляют бензиловый эфир 3-ацетил-16-деацетокси-16P-бромфузидиновой кислоты (24 г, 36 ммоль) и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. После 50 этого отгоняют в вакууме основную массу этанола и добавляют к осадку этилацетат (200мл), и воду (100 мл). Отделяют органическую фазу, дважды промывают водой, высушивают и испаряют в. вакууме до получения неочищенного бензилового эфира 3-ацетил- 16- деацетокси-16Р-изопропилтиофузидиновой кислотй в виде маслянистого осадка.

Этот осадок растворяют в смеси ЗОБ ного водного раствора гидрата окиси натрия (40 мл) и диметилсульфоксида (200 мл). После нагревания в течение 3 час при температуре 70 С добавляют при перемешивании воду (1000 мл) и эфир (200 мл). По истечении 1 час. отделяют органическую фазу, содержащую требуемое вещество в виде бесцветных кристаллов, кристаллы отфильтровывают, промывают водой и эфиром и высушивают до получения натриевой соли За, l la-диокси-16Р-изопропилтиофузида-13 (17), 24-диен-21-оновой кислоты в виде смеси двух

С о иэомеров.

После перекристаллизации из смеси метанола с водой получают образец с температурой плавления 220-228 С.

Найдено,%: С 61,68 Н 8,32, S 5,14

Сзйй О4$йа-4НгО

Вычислено,%: С 61,31; Н 9,49; S 5,12

Пример ы 9 — 23. Натриевая соль За, l lа-диоксифузида-13 (17) -диен-21-оновой кислоты

Следуя методике примера 8 н заменяя меркаптаны, перечисленные в табл. 2, изопропилмеркаптаном, получают натриевые соли 3а, 1lа-диоксифузида-13 (17), 24-диен-21-оновой кислоты, полученные в виде смеси двух С о изомеров.

679146

Таблица 2

Номер Меркаптан примера

Температура плавления, С

СНз

СН,СН, (СН2) з-СНз

С (СНЗ) 3

СН СН-СН

11

12

13

Метилмер кант ан.

Этилмеркаптан и-Бутилмеркаптан трет-Бутилмеркаптан

Аллилмерк алтан

Циклогексилмеркаптанциклогексил

252 — 262

201 — 2 10

136 — 145

222 — 235

174 — 200

196-210

116-236

243 — 247

210 — 222

234-242

215 — 225

145-165

216 — 221

216-221 (СН2) 6 СНЗ (СН2) 1 1 -СНз

СН

СН, С.Н, СН,СН,С.Н, 4"С6Н4С (СН3)

2-нафтил

2-фурфурил

2- пир идил а- Гептилмеркапган и-Лодецилмеркаптан

Тиофенол

Б еизилмеркаптан

2-Фенилэтил мерк алтан

4-Трет-ьутилтиофенол

Тио-2-нафтол

Фурфурилмеркаптан

2-Пиридилмер кант ан

16

17

18

19

21

22.

Пример 24. Натриевая соль За, 11а-диокси-16Р изопропилтиофузида-13(17), 24-диен-21-оновой кислоты.

К раствору бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а-бромфузидиновой кислоты (33,5 r 50 ммоль) в 75 мл диметилсульфоксида добавляют раствор гидрата окиси натрия (2,4 г, 60 ммоль) и изопропилмеркаптана в

7 мп (75 ммоль) этанола. После перемешивания при комнатной температуре а течение

2 час, добавляют ЗО о-ный водный раствор пщрата окиси натрия (25 мл). Полученную смесь нагревают до 70 С в течение 2 час. После охлаждения до 20 С добавляют воду (500 мл), 4-метил-2-пентанон (500 мл) и 4N водный раствор хлористого водорода (400 мл). Собирают органическую фазу, промьвают ее водой и отфильтровывают. Полученный раствор перемешйвают. при медленном добавлении в него 2N водного раствора гндрата окиси натрия (100 мл), в результате чего происходит осаждени искомого продукта в виде бесцветных кристаллов, После охлаждения до 5 С в течение 2 час кристаллы отфильтровывают, промьвают водой (2х10 мл) и 4-метил-2-пентаноном (2х10 мл) и Высяшвают пол) чая аналитически чистую HBT 55 риевую соль 3а, 11а-диокси-16Р-изопропилтиофузида-13 (17), 24-диен-21-оновой кислоты в виде смеси двух С2О изомеров (т.пл. 243—

248 С) .

II р и м е р 25. Натриевая соль За, 11а-диокси-16Р.изопропилтиофузида-13 (17) -ен-21-оновой кислоты.

Следуя методике примера 24 и заменяя бен- зиловый эфир З-О-ацетил-16-деацехокси-24,25-дигидро-16 бромфузидиновои кислоты соответствующим 24,25 ненасьнценным соединением, получают За, 1 1а-дизкси-16Р-изопропилтиофузида-13 (17) -ен- 21- оновую кислоту в виде ее кристаллической натриевой соли (т.нл. 215—

240 С, (разлагается) .

Пример 26. За,11а-диокси-16Р-изоиропилтиофузида-13 (17) -диен-21-оновая кислота.

Натриевую соль За, 11а-диокси-.16Р-изопропил-тиофузида 13 (17),24-днеи 21-оновой кислоты (10 г), полученной в условиях примера 25, растворяют в метаноле (150 мл) и IN водном . растворе соляной кислоты (17,5 мл). Полученный раствор перемешивают при 20 C, медленно добавляют 22,5 мл воды. После перемешивания . в течение 2 час отфильтровывают кристаллы, промьвают смесью метанола с водой (4:1) и высушивают, получая при этом 7 г смеси С26 изомеров За, 11а-диокси-16Р-иэопронилтиофузида-13 (17) -24-диен-21-оновой кислоты. Т.нл. 130—

134 С; (а) = -92,9 (C=I хлороформ). К исходному раствору добавляют 10 мл воды, обеспечивая тем самь|м условия, при которых осаждается дополнительное количество только одного иэ двух изомеров в виде бесцветных

679146 кристаллов, которые собирают и подвергают рекристаллизации из раствора метанола в воде, получая при этом одну иэ двух изомерных

С,о кислот (360 мг) в чистом виде (т.пл.109—

113 С; (а) = -37,8 (С = 1, хлороформ).

Пример 27. За, 1lа-Диокси-16Р-(2-аминозтилтио)-фузида-13(17), 24-диен-21-оновая кислота

А. Бенэиловый эфир 3-ацетил-16-деацетокси-}6P- (2-амино-этилтио)-фузидииовой кислоты. }о

Бензиловый эфир 3-ацетил-16-деацетокси-lба-бромфузидиновой кислоты (2,68 г, 4 ммоль) добавляют к раствору гидрата окиси калия (8,64 г, 130 ммоль) и гидрохлорида цистеинамина (9 г 800 ммоль) в 150 мл чистого эта- }5 иола. После перемешивания в течение 16 час при комнатной температуре медленно добавляют воду (200 мл) для того, чтобы обевпечить кристаллизацию искомого продукта.

В спектре ЯМР (СОЗ00) менее полярного изомера наблюдаются сигналы при 0,86 (4,.1

7,3),0,97 ($,3Н),1,13 (S,ЗН),1,20 ($,3Н),1,56 и

1,61 (2bs,бН),2,62 (m,2Н,СНэ),3,5 — 3,8, (m,5Н, СН вЂ” 3, СН вЂ” 16, СН вЂ” 20, и СН вЂ” ОН), 4,27 (m,СН вЂ” 11) и 5,15 (m, 1Н, СН вЂ” 24) частей на 1 млн. В качестве калибровочного вещества использован тетраметилс клан.

Пример 29. За, окси-11-кето-16Р-иэопропилтиофузида-13 (17), 24-диен-21-оновая кислота.

Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью воды (10 мл) и этанола (10 мл) и высушивают, получая при этом бенэиловый

1 эфир 3-ацетил-16-деацетокси-16Р- (2-аминоэтил-. тио) фуэндиновой кислоты (2,49 г). Т.пл. }50 — 25

173 С.

После перекристаллизации из смеси воды и метанола т.пл. 184 — 186 С.

Найдено,%: С 71,61; Н 8,92; $4,81; N 2,04

Соо 4 e0s }$3P . Вычислено,%: С 72,15; Н 893; $4,81; и 2,10.

Б, Ça, 1}a-диокси- }6Р (2-аминоэтилтио) фузида-13(17), 24-диен-21-оновая кислота

600 win sbnueywa soro 6emmnosoro эфира растворяют в смеси диметнлсульфоксида (50 мл) и 2N водного раствора гидрата окиси иатрия (10 мл). После нагревания до 70 С в течение

1,5 час добавляют воду (250 мл). При изменении значения рН раствора до 6 путем добавления 4N водного раствора соляной кислоты нолучают аморфное вещество. Его отфильтровывают, высушивают и растворяют в кипящем этилацетате (150 мл). При охлаждении до tcoMHRIHoR температуры при недемешивании вьшадает4 аморфный осадок.

Полученную таким образом За, lla-диокси-}бф- (2-аминоэтилтио)-фузида-13(17),24-диеиt

-21-оновую кислоту отфильтровывают и высушивают.

Найдено,%: С 65,80; Н 9,54; S 5,59, и 2,40

Сз1Нз1й04$

Вычислено,%: С 65,34; Н 9,73; S5,63; И 2,46

Спектр ЯМР:5 = 0,96(d, ЗИ), 1,01. (s, ЗН)

1,21 (bs, 6Н), 1,59 и 1,65 (2bs, 6Н), 2,5 — 3,4 (m, 4Н; $СНгСНзЙНэ) 3,61 (m 1Н; CH — 3), 373 (m, 1Н; СН-20), 4,31 (m, 1Н; СН вЂ” 11) и 5,13 (m, 1Н; СН-24) частей на 1 млн.

Пример 28. За, l }а"диокси-16Р- (2-гидроксиэтилтио) -фу энда-1 3 (17),24- диен-21-оно вал кислота.

А.Бензиловый эфир 3-ацетил-16-деацетокси-!

- }6P- (2- гидроксиэтилтио) -фузидиновой кислоты.

Бензиловый эфир 3-ацетил-16-деацетокси-lба-бромфузидиновой кислоты (1,34 r, 2 ммоль) добавляют к раствору гидрата окиси калия (1,68 г, 25 ммоль) и 2-гидроксиэтилмеркаНтана (2,1 мл, 30 ммоль) в 150 мл чистого этанола. Посче перемешивания в течение 16 час при комнатной температуре медленно добавляют воду (100 мл) для того, чтобы обеспечить кристаллизацию получаемого соединения. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью воды и метанола {5 мл) и высушивают, получая при этом бензиновый эфир 3-ацетил-16-деацетокси-16Р-(2-гидроксиэтилтио)-фузидиновой кислоты (1,18 г). Т.пл. 175 †1 С (из метанола) .

Б. За, l là-диокси-16Р- (2- гидроксиэтилтио)-фузида-13 (17), 24-диен- 21-оновая кислота..

700 мл вышеуказанного бенэилового эфира растворяют в 2N водном растворе гидрата окиси натрия (10 мл). После нагревания при

70 С в течение 1,5 час смесь подкисляют 4N соляной кислотой (рН = 2) и добавляют воду (100 мл) и эфир (100 мл). Отделяют сэганическую фазу, промывают ее водой (Sx50 мл), высушивают и испаряют в вакууме до получения маслянистого осадка, содержащего два изомера требуемого вещества. Этот осадок разделяют на две фракции методом сухой хроматография с использованием колонки на силикагеле (циклогексаи: хлороформ: уксусная кислота = 10:80:10).

Более полярная из этих фракций содержит одни нз двух изомеров С е За, 1lа-диокси-16Р- (2- гидроксиэтилтио) -фузида-13 (17), 24-диен-21-оновой кислоты (290 мг), а менее полярная — 50 мг другого изомера,В спектре ЯМР (C0Cl3) более. полярного С о изомера наблюдаются сигналы при 1,00 (s, 3H), 1,21 (bs, 3H), 1,25 (s, ЗН), 1,61 и },69 (2bs, 6Н), 2,75 (m, 2Н, СНр), 3,5 — 3,9 (m, 5Н, СН вЂ” 16, СН вЂ” 20 и СН ОН), 4,40 {m, 1Н, СН вЂ” 11) и 5,06 (m, }Н, СН вЂ” 24) частей на 1 млн. В качестве калибровочного вещества использован тетраметилсилан.

679146

11

Раствор ацетоксимеэилового эфира За-0-формил-11-окси-16Р-иэопропилтиофузида-13 (17), 24-пиен-21-оиовой кислоты (300 мг) в 5 мл хлористого метилена добавляют к перемецтиваемой суспензии хлорхромата пиридина (600 мг) в 5 мл хлористого метилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа добавляют этиловый эфир (100 мл) и перемешивают еще в течение ЗО мин. После фильтрования и испарения получают ацетокси- i0 метиловый эфир За-0-формил-11 кето-16Р-изо. пропилтиофузида-13 (17),24-диен-21-оновой кислоты в виде маслянистого осадка, который растворяют в метаноле (15 мл). Добавляют карбонат калия (300 мг) и полученную суспен- 15 эию перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, а затем испаряют в вакууме. К осадку добавляют этиловый эфир (50 мл) и 1N соляную кислоту (20 мл), отделяют органическую фазу, дважды промывают 20 водой, высушивают и испаряют. Получают неочищенный продукт, который затем очищают методами хроматографии на силикагеле (этиловый эфир: петролейиый эфир. уксусная кислота = 70:30:1/2) до получения в виде бесцвет- 25 ной пены За-окси-11-кето-16Р-изопропилтиофузида 13(17), 24-диен-21-оновой кислоты, Пример 30. Ацетометиловый эфир За, 11а-диок си- 16Р-фенилтиофузида-. 13 (17),24-диен21-оновой кислоты. 30

Натриевую соль За, 11а-диокси-16Р-феиилтиофузида-13 (17),24-диен-21-оновой кислоты (330 мг, 0,5 ммоль) растворяют в 2 мл диметилформамида и добавляют хлорметилацетат (50 мл 0,55 ммоль). После выдерживания при 35 комнатной температуре в течение 18 час добавляют эфир (50 мл). Полученную смесь промывают водой (4х50 мл), высушивают и испаряют, получая при этом ацетометиловый эфир

3п, 11а-диокси-16Р-фенилтиофузида-13 (17),24- 40

-диен-21-оновой кислоты (один из двух возмож1гых С о изомеров) в виде бесцветной пены (180 мг).

Спектр ЯМР: б = 0,88 (d, J -" 6,3H), 0,97 (s, 3H) 1,16 (bs, 6Н) 1,59 и 1,67 (2bs, 6Н),2,02 45 (s, 3H, Π— Н вЂ” СНз)у 3,52 (m, СН вЂ” 20), 3,63 (m, СН вЂ” 3), 4,16 (bd, СН вЂ” 16), 4,29 (m, CH — 11), 5,12 (m, СН вЂ” 24), 5,67 и S,81 (2d,J = 6, С вЂ” ОСН2 — — Π— С), 7,1 — 7,5 (SH, ароматический СН), частей на 1 млн.

Пример 31. Натриевая соль За,}1а-диокси-16Р- меток сифузида-13 (17),24-оновой кислоты.

А. Бензиловый эфир 16-деацетокси-1бр-метоксифузидиновой кислоты.

Раствор 16-деацетокси-16Р-метоксифузидино= вой кислоты (1,71 r, 3,5 ммоль) в метаноле (50 мл) титруют 2N раствором гидрата окиси натрия в метаноле, используя в качестве инди12 катора фенолфталеин. Испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученную таким образом натриевую соль растворяют в диметилформамиде (10 Ma)» затем добавляют бенэилбромид (0,54 мл, 4,5 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение

18 час. После приканывания добавок смеси метанола и воды 1:1 (30 мл) к перемешиваемой реакционной смеси происходит осаждение бесцветного кристаллического вещества. Кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, смесью метанола с водой 1:1 и высушивают, получая при этом требуемое соединение, температура плавления которого составляет 179 — 182 С.

Б. Натриевая соль За, 11а-диокси-16Р-метокси фузида-13 (17),24-диен-21-оновой кислоты.

К раствору бензилового эфира 3a,11а-деацетокси-16Р-метоксифузидиновой кислоты (500 мл, 0,86 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл) добавляют 2N водный раствор гидрата окиси натрия (5 мл). Перемешивают смесь при 70 С в течение 1,5 часв, После охлаждения до комнатной температуры прикапывают в перемешиваемую реакционную смесь воду (25 мл), в результате чего происходит осаждение кристаллического продукта. Кристаллы собирают, промывают смесью метанола с водой 1:1 и высушивают, получая при этом натриевую соль За,11а-диоксн-16Р-мстоксифузида-13 (17),24-диен-21-оаоаоа кислоты (смесь С о изомеров), температура плавления 224 — 228 С (разложение) .

Найдено%: С 66,82; Н 9,33

СзеН4 05 Мь 1 )5 Н2 О

Вычислено,%: С 67,01; Н 9,37.

Пример ы 32 — 34. Натриевые соли За, .

11а-диокси 16Р-алкилоксифузида-13 (17),24-диен-21-оновой кислоты.

Используя 16-деацетокси-16Р-зтоксифузидиновую, 16-деатокси-16Р. (2,2,2 -трифторметокси) фузидиновую и 16-деацетокси-16Р-фторксифузиднновую кислоты в условиях примера 31Ä получают натриевые соли За,11а-диокси-16Р-алкилоксифузида 13(17), 24-диен-21-оновых кислот (смесей изомеров Сза), перечисленные в табл.3.

679146

Таблица 3

Номер примера

Температура плавления, С

32 СНзСНз

33 СНзСНз F

34 СНз Срз

216 — 220 (разл)

170 — 178 (разЩ

Ме определена

Таблица 4

К суспензии натриевой соли За, 1 lа-диокси-16P. (2,2,2-трифторэтокси) фуэида-13(17),24-диен-21-оновой кислоты (440 г) в воде (15 мл) добавляют эфир (!5 мл), и смесь подкисляют

30 37 разбавленной соляной кислотой. Отделяют ориническую фазу, водную фазу экстрагируют эфиром (10 мл), и объединенмые эфирные экстракты дважды промывают водой, высукщ25 вают ы испаряют в вакууме ддя получения требуемого вещества (смеси Сзв ызомеров, отношение приблизительно 1:1) в виде бесцветной пены.

СН 163 — 164

СНз СНз 175-177

СНз СНз F 172 — 173

38

ОН

А-К1 (1) а1

1 1

Пример 35. Ça, l lа-диокси-16Р-(2,2,2-трифторэтокси) фузнда-13 (17),24-диен-21-оновая кислота.

36

Вышеуказанный осадок кристаллизуют цз эфира, собирают и дважды нерекристаллизовывают из того же самого растворителя для того, чтобы получить одну иэ Сзв иэомерных KMcllcFt в чистом виде, температура плавления 173—

174 С. В соответствии с данными тонкослой35 тюй хроматографии (система растворителей— хлороформ: циклогексан: метанол: уксусная кислота 80:10:2,5:10, разбрызгивающий реагентсерная кислота) кристаллическое вещество является более полярным Сзв изомером.

Найдено,%: С 66,74; Н 8,56

Сз t «4 Fs ()s

Вычислено,%: С 66,89; Н 8,51

Пример ы 36 — 38. Сзо изомеры За, l la-диокси-16Р-алкнлоксифузида-13 (17),24-диен-21-оновых кислот.

Следуя методике примера 35, но заменяя натриевую соль Ça, 11а-диокси-16Р-метоксифузида-13(17),24-диен-21-оновой кислоты н натриевые соли соответствующих 16р-этоксн н 16Р-(2-фторэтоксн) производных. на натрий -За, 1 la-днокси- 16@- (2,2,2- трнфторэток си ) фуэнда- 13 (17), 24-диен-2l-оат, получают одни нэ вктых Сз иэомеров За, l la-диоксн-)А-алкнлокснфуэнда

13 (l 7),24-диен-2 l- оиовных кислот, перечисленных в табл. 4.

Формула изобретения

1. Способ получения производных фузидиновой кислоты обшей формулы гДе пУнктиРнаЯ линиЯ межДУ Сза и C q ознаюет, что атомы углерода соединены двойной либо простой связью, а звездочка, стоящая возле

Сзq,îçíà÷àåò, что соединение существует в двух днастереомерных формах О, и 0з соответствуют группе И, илн кислороду, А соответствует .OH кислороду или сере, и R, соответствует прямому нли разветвленному незамещенному илн замешенному алкильному радикалу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода, алкеннлу илн алкнннлу, имеющему 3 — 6 атомов углерода, заьешенному или неэамещенному циклоалкнльному радикалу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода в алнциклнческом кольце, неэамещенному нлн замешенному аоалалкнльному нлн арнль679146

15 соом о

АК, Ци

Составитель А. Анисимов

Техред . И.Асталош Корректор М. немчик

Редактор Н. Вирко

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4426/55

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ному радикалу с числом атомов углерода от

6 ло 10 или гетероциклическому радикалу. имеющему от 5 до 6 атомов углерода и содержащему атомы кислорода, серы и; или азо. а„ или их солей, отличающийся тем, что сое5 динение формулы

Ф 15

Qi где R<, А, Q> и 02 и пунктирная линия между

С 4 и С g имеет значения, указанные выше;

16 и Ry соотвеlt;Tayer бснзильному радикалу или замешенному бензильному радикалу, подвергают взаимодействию с органическим или неорганическим основанием, таким как гидрат окиси калия или натрия в присутствии органического растворителя, такого как диметилсульфоксид, и целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли.

Приоритет по признакам..

03.12.75 при R> — алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 8;

20.04.76 при R> — алкильная группа с числом атомов углерода от 9 до 12.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании И 1155626, кл. С 07 J, 1971,