Способ получения симметричных диза-мещенных пирофосфатов липидного ряда

 

Союз Советскик

Социалистическик

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

<»> 810710 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22)Заявлено19.03.79 (21) 2737625/23-04 с присоединением заявки ¹ (23 ) П рнорнтет Опубликовано07.03.81. Бюллетень ¹ 9

Дата опубликования описания 07.03.81 (51) М. Кл.

С 07 Р 9/09

Гваудвретввникй комнтвт по делам нзвбрвтвний и вткрытнй (53) УДК547.26 118.07 (088.8 ) * т!

13

Московский ордена Трудового Красного Знамени инстфщт>ч..;" тонкой химической технологии им. М. В. Ломон (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИММЕТРИЧНЫХ IjH3AMEIIIEHHbIX

ПИРОФОСФАТОВ ЛИПИЙНОГО РЯДА

0 О

11 Н R — 0 — P — Π— P — Π— R, I

0Н ОН

Йзобретение относится к области химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения симметричных дизамещенных пирофосфатов липидного ряда общей формулы где R — остаток диглицерида или 3-бенэоилцерами да, которые могут использоваться дпя синтеза природных фосфодиэфирных структур, а также имеют самостоятельное биологическое значение, поскольку один из представителей таких соединений-пирофосфатидная кислота - выделен из природных источников.

Известен способ получения . симметричных дизамещенных пирофосфатов взаимодействием солей защищенных фосфатов с защищенными хлорфосфатами с последую2 щим удалением защитных групп (lj. Однако он не может считаться препаративным ввиду трудности получения, очистки и хранения хлорфосфатов, а. также необходимости введения и последующего удаления защитных групп.

Ближайшим по технической сущности, и достигаемым результатам к предлагаемому способу является способ получения симметричных диэамещенных пирофосфатов формулы I>,где R — остаток пирофосфатов путем взаимодействия калиевой соли моноэфира фосфорной кислоты с дициклогексилкарбодиимидом (>111К) в среде пиридина при комнатной температуре 1.2). Недостатками этого способа являются сравнительно невысокий выход целевого продукта (60%), необходимость использования пициклогексилкарбодиимида, обладающего ярко выраженным аллергенным действием, s также использование труднодоступных моноэфиров фосфорной кислоты.

lien> ю изобретения является увеличение выхода целевых продуктов.

8107 10

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения симметричных/ дизамещенных пирофосфатов липидного ря,да формулы заключающимся в том, . что хлорокись фосфора подвергают взаимо действию со спиртом общей формулы ROH, где Я имеет указанные значения,в присутствии имидазола с применением 5-6кратного избытка хлорокиси фосфора и

10-12-кратного избытка имидазола по. отношению к спирту, процесс ведут при температуре от -20 до - 25 С с использованием пиридина, дополнительно содержащего хлороформ„и полученное соединение подвергают гидролизу.

Отличительным признаком предлаГаемого способа является то, что в качестве производного фосфорной кислоты используют хлорокись фосфора, которую подвергают взаимодействию со спиртом об-, 20 щей формулы @OH, где g — имеет указанные значения, в присутствии имидазола, причем хлорокись фосфора используют в

5-6-кратном избытке, имидазол - в 1012-кратном избытке по отношению к спир25 ту, процесс проводят при температуре от

-20.до -25 С с использованием раствоо рителя, дополнительно содержащего хлоро форм, с последующим гидролизом полученного соединения. зо.Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых продуктов до 81

88 и исключить использование труднодоступных моноэфиров фосфорной кислоты.

Пример 1. Получение аммонийной сопи P,P -бис-(1,2-дипальмитоил-час-глицеро-3)-пирофосфата (I а).

К раствору 0,55 г (6,0 ммоль) хлор- окиси фосфора в 5 мл пиридина при О С 40 добавляют раствор 0,82 г (12 ммоль) имидазола в 20 мл хлороформа за 30мин.

Реакционную массу выдерживают 1 час при 15оС, охлаждают до (-20)-(-25) С, прибавляют за 30 мин раствор 0,62 r 4> (1,1 ммоль) 1,2-дипальмитина в 20 мл хлороформа и выдерживают еще 30 мин при этой температуре. Охлаждение прекращают, прикалывают 5 мл воды при интенсивном перемешивании и оставляют о за 1 ч при комнатной температуре, за-. тем разбавляют 300 мл эфира, промывают 2 и. НСВ, водой, упаривают, остаток растворяют в 5 мл эфира и высаживают смесь 20 мл ацетона и 1 мл 25 -ного

М Н ОН. Выпавший осадок отделяют и очищают на колонке с силикагелем 401

: /l00 (50x 25 мм) предварительно сус-

4 пендированным в смеси хлороформ-метанол — 25 -ный л H40Í 15:6 . 1, вымывая. вещество этой же смесью. Выход аммониевой соли Р,Р -бис-(1,2-дипальмитоил-.

t -час-глицеро-3 ) -пирофосфата 0,62 . r (84%), т.пл. 116-118 С (эфир-метанол).

R f 0,59 на пластинке БЛи%оВ .в системе хлороформ-метанол-25 -.ный М Н ОН

15:5:1., Найдено, : 8 1,91; Р,4,54.

С7 О Н И2 И2 О Р

Вычислено, . Й 2,13; P 4,72.

Пример 2. P P -Бис-(1,2-дигексадецил- ас-глицеро-3) -пирофосфат (1 б) получают из 1,2-,дигексадецилгли- церина аналогично примеру 1. Выход ам— мониевой соли (! б) 88, т.пл. 85-89 С (эфир — метанол). R Х 0,63.

Найдено, Ъ: 42,01; P 4,08. .70 130 9 1 2-

Вычислено, %: и 2,23; P 4,92.

Раствор 110 мг аммониевой соли (1 б) в 10 мл смеси хлороформ-метанолвода 15:6:1. перемешивают с 200 мг катионита Do@ex 50 в Н+ — форме 15 мин„ смолу .отфильтровывают., фильтрат упаривают. Выход свободной кислоты (1 б) 103 мг, т.пл. 58-.69 С (хлороформ-ацетон).

Пример 3. P.P -Бис-(3-бензоил-2-сте арон лсфи ига нин-1 ) -пи рофосфат (l в) получают аналогично примерам 1 и 2. Выход аммониевой соли 81, т.пл.

82-P5 Ñ (хлороформ-ацетон). Щ 0,67.

Ld)> + 3,5 (С1, хлороформ-метаВ нол — 25 Я Н4,0Н 1.5:3:0,5).

Найдено, %: М3,32; P 3,95.

С86Н ИО Ф 013 2. ,Вычислено, %: К 3,69; Р 4,08.

Для свободной кислоты т.пл. 94-95 С (хлороформ-метанол).

Спектры P ЯМР описываемых соединений (T а- в), снятые в смеси хлороформ-метанол — 25% N H4.0Н 1 5:3:0,5 представляют собой четкие синглеты с химическим сдвигом, характерным для симметричных дизамеще нных пирофосфатов:

8 0 м.д. (I a) 7,4 м.д. (! б); 9,5 м.д. (f в). (Химические сдвиги приведены относительно сигнала 85 Н РО ).

Таким образом, изобретение представляет собой удобный, легкий и универсальный способ получения симметричных дизамещенных пирофосфатов липидного ряда, который позволяет получить пирофосфаты в ряду как глицеро-, так и сфинголипидов.

5 8107 1

Формула изобретения

Способ получения симметричных дизамешенных пирофосфатов липидного ряда обшей формулы . S о р

El u

%-0- Р -O- P-o-Q, Бн он где R -- остаток диглицерида или 3-бен36 зоилцерам ида, на основе производного фосфорной кисло ты в растворителе — пиридине, о т л ич а ю шийся тем, что, с цепью уве1 . личения выхода целевого продукта, в Качестве производного фосфорной кислоты, используют хлорокись фосфора, которую подвергают взаимодействию со спиртом обшей формулы ROH, где R имеет укаэайные значения, в присутствии имидазола с

6 применением 5-6-кратного избытка хлорокиси фосфата и 10-12-кратного избытка имидазола по отношению к спирту, процесс ведут при температуре от -20 до

-25 С с использованием растворителя, дополнительно содержашего хлороформ, с последующим гидролизом полученного соединения и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее аммонийной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. A.3. Tov, РгерагаМоп аль ргорег11ее от some unsymrnetrica0 +ecru Rhyme pwrop-, PosP tes. — "1. Лпег. chem.бос. gsp, т2., 1065 -2069.

2.м.Х Coneon= vlore6ec, D. Юга а. pгaрaгаМоп бев имивы це la R асЫе рмгорbosphet al gue и de p osp < 1 avecpycегоe

a paMir ol ac ales pbospbat diq;ues naturee

Составитель М. Красновская

Редактор Е. Хорина Texpea H.Êîâàëåâà Корректор С. Шекмар

Заказ 495/1

Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4