Способ получения производных димера винка или их солей

Авторы патента:

C07D519/04 - димерные алкалоиды индола, например винкалейкобластин

A61K31/475 - содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин (винкамин A61K 31/4375)

Способ получения производных димера Винка общей формулы - H2-UHs (1) . %-0 СП С-«а- « или их солей, где ft - ОН или ацетоксигруппа, от л и ч а ю щ и.и с я тем, что вйнкалейко 5ластинили 4-деэацетилвинкалейкобластинкарбрксазид подвергают взаимодействию с 2-хлорэтиламином и полученньА делевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей и. при желании соединение форму to лы 1, где R - ацетоксигруппа, дезацетилируют с получением соединения формугал 1, где R - оксигруппа, или при желании соедииение формулы , где ft - оксигруппа, ацетипируют с получением соединений формулы I, где ft ацетоксигруппа , с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ХИ Л

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И, ОТКРЫТИЙ .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к пщтентм! вЂ” сн,-аи, ен

es,, ®

С-m-Ô sq-й.

1 (21) 3259901/23-04 (22) 19.03.81 (31) 132246 (32) 20.03.80 (33) ааА (46) 07.05.83. Бюп. 9 17 (72) Джин Коринн Миллер и Джеральд

Эдвард Гутовски (QdA) (71).Эли Лилли Энд Компани (США) (53) 547 ° 945.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке

9.2429453/04, кл. С 07 0 519/04, 1976., SU„„1017172 А

3(Я) С 07 О 519 04 / A 61 К 31 475 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИИЕРА ВИНКА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, (57) Способ получения производных димера Винка общей формулы илн нх солей, где и - ОН или ацетоксигруппа, о т л и ч а ю щ и.й с я тем, что винкалейкобластин- или 4-деэацетил- i© винкалейкобластинкарбоксазид подвер-гают. взаимодействию с 2-хлорэтиламнном и полученный целевой продукт сД выделяют в свободном виде нли в виде солей и при желании соединение формулы 1., где и - ацетоксигруппа, дезаце- с тилнруют с. получением соединения фор- ф ) мулы f, где к - оксигруппа, или при желании соединение формулы (, где и - оксигруппа, ацетилируют с получением соединения формулы 1, где Вацетокснгрулпа, с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.

1017172

Н I

1н,-о

Изобретение относится к способу ты объединяют и дважды промывают наполучения новых производных димера сыщенным водным раствором бикарбонаВинка общей ФормУлы та натрия. Метиленхлоридный раствор сушат а хлористый метилен удаляют

2 3 в вакууме.

5 Полученный таким образом остаток

l содержит 4-дезацетил-BJIB-3-(2-хлорМ вЂ” 0 вЂ” 6н этил) карбоксамид весом 4,5 8,1 мг вЂ” н, выход 90%) и обладает следующими характеристикамиг

Масс-спектр: пики при 815 и 779; (Ц ИК-спектр (хлороформ): пики при

-си, вЂ” сн 3550, 3470, 3400, 1730, 1665 1516

2 3 и 740 .см

2 ЯМР (СДС1 ) 8 0,87, 0,92, 2,79, ЮН (я, (Ь

Полученное соединение ацетилируют

Q вЂ” ц- ц, (y с использованием избытка ангидрида

6 кислоты в хлористом метилене и при

0 перемешивании полученной в результаI где R - OH или ацетоксигруппа обла- те смеси в течение 27 ч при темпеРаI

0 обладающих противоопухолевой актив- туре окружающей среды (около:.25 С) ностью. получают ВЛБ-3- (2-хлор-этил) карбоксаИзвестны 3-карбоксамидные произ- мид, водные винкалейкобластина (ВЛБ) кос 25

ВЛБ-3- (2-хлорэтил) карбоксамид торые получают путем взаимодействия представляет собой антимитотическое соответствующего,азида с производным соединение, которое оказывает ингиамина в присутствии метиленхлорида бирующее действие на рост злокачестили этиленхлорида при комнатной тем- BeHHbIx клеток пературе (1 ), Такую активность устанавливали цель изобретения вЂ” получение новых З0 в стандартных опытах по митотическопроизводных димера Винка, обладающих му ингибированию, в которых испольпротивоопухолевей активностью. зовали клетки яичника хомячка. ВЛБ

Поставленная цель достигается С-3 й- (2-хлорэтил) карбоксамид имел согласно способу. получения димера митотический индекс + (15-25% ингиВинка общей формулы J., заключающему- 35 бирование) при 2,0 х 10 MKr/мл ся в том, что виркалейкобластин- . (то же самое и у ВЛБ). или 4-дезацетиливинкалейкобластин кар Основания производных димера Винка боксазид)подвергают взаимодействию и их соли, полученные предлагаемым

t" 2-хлорэтиламином и полученный целе- способом, проявляют также активность ,вой продукт выделяют в свободном виде40 против трансплантированных опухолей или в виде солей и при желании соеди- у eB ° Для демонстрации такой акнение формулы 1, где R - ацетокситивности используют методику, вклюгруппа, дезацетйлируют с получением чающую применение лекарства внутрисоединения формулы 1 где R вЂ” окси брюшиным a a Оральным путем (пр группа, или при желании соединение g5 Раиных УРовнЯх ДозиРовки) против ГЛС формулы у, где R - оксигруппа ацети (л мфосаРкома аРДнера), В.,t„ меланолируют с получением соединения форму- ма, 755 аден0карциномы и СзИ грудной лы, где R - ацетоксигруппа, с по карциономы., еду м выделением целевых соедине- В таблице представлены результаты ний в свободном виде или в виде солей испытаний аытивностию при КОТОРых

II p и м e p 1 Раствор 531 мг мышь с трансплантированной опухолью

4-дезацетил ВЛБ-3-карбоксазида полу- поДвеРгали возДействию преДлагаемым чают известным методом и растворяют соеДинением. Дозировочный Режим в 5 мл ТГФ. К э ому раствору добав- ежедневно в течение 7-10 дней после ляют избыток 2"хлорэтиламина гидрохло" ииокУлЯции и каждый четвеРтый день рида и 7 мл тризтиламина. добавляют 55"(три дозы), считая с третьего дня

510 мл хлористого метилена с целью,после инокуляции. растворения азида. Реакционную смесь При использовании новых соединеперемешивают в течение 72 ч при ок- ний в качестве протиаоопухолевых ( ружающей температуре в темноте. Ана- агентов у млекопитающих можно исполь лиз аликвоты .йе одом тонкослойной . 60 зовать как парентеральный, так и хроматографии не обнаруживает пятна .оральный методы введения. Обычно ле» исходного вещества. Добавляют 200 мл карство смешивают с фармацевтически воды и водную смесь экстрагируют применимым носителем. При парентераль четыре раза 200 мл порциями хлористо- ном введении лучше всего вводить ле..го метилена. метиленхлоридные экстрак-65 карство внутривенно, хотя для мелких (1017172

3 млекопитающих например, мышей, может использоваться и внутрибрюшинный маршрут. Для внутривенного введения используют изотонический раствор, со держащий 1-10 мг/мл соли алкалоидного основания. Лекарство применяют при дозировках 0,01-10 мг/кг, предпочтительно 0,05-1 мг/кг живого веса млекопитающего, один раз или дважды в неделю,,нли каждые две недели в зависимости от активности и токсичности лекарства.

В другом случае терапевтическую дозу определяют с учетом площади поверхности тела - в интервале 0 110 мг/м . поверхности тела млекопитающего, причем лекарство применяют ежедневно в течение 7 или 17 дней или трижды в неделю. Для орального применения необходимое количество фармацевтически применимой соли, образованной с нетоксичной кислотой, предпочтительно сульфата, смешивают с крахмалом или другим инертным фармацевтически применимым экспиентом и смесь помещают в желатиновые капсулы, каждая из которых содержит

7,5-50 мг активных ингредиентов. Аналогично антинеопластично активная соль может быть смешана с крахмалом, связующим веществом и смазывающим веществом и полученную смесь таблетируют, причем каждая из таблеток содержит 7,5-50 мг соли. Такие таблетки можно подсчитать или применять раздельные дозировки. При внутривенном применении используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/ип нетоксичной соли, лекарство применяют в количестве 0 01-1 мг/кг, предпочтительно 0,1-1 мг/кг веса тела мпекопитающего, один или два раза в неделю или один .Раз каждые две недели. Оральная дозировка составляет 2-10 внутривенных дозировок, причем низшие уровни дозировки являются эффективными против большого числа опухолей.

Предлагаемые соединения отличаются по их противоопухолевому спектру действия от ВЛБ, лейрокристина и вии. дезина,. причем противоопухолевый спектр действия таких соединений отличается и друг от друга, т.е, одно лекарство может быть более эффективным против некоторых опухолей или классов опухолей и менее эффективным против других.

Однако при использовании 2-(хлорэтил)карбоксамидов в клинических условиях онколог может прим нять одно из таких соединений вначале тем же способом и против тех же типов опухолей, что и виндезин, лейрокристин и ВЛБ. Различия дозировок основыва5 ются на относительной онкологической мощности и токсичности.

Высокая степень оральной активности ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамида и его 4-дезацетилпроизводного делает

1Q их особенно желательными онкологическими агентами для использования на людях и подходящими для клинических испытаний.

Парентеральное применение, Препарат для парентерального применения на основе 4-дезацетил-ВЛБ-3(2-хлорэтил)карбоксамид сульфата готовят с использованием стерильных методик. иоаннит в количестве 500 мг растворяют в 100 мп стерильной дистиллированной не содержащей пирогена воды. В таком растворе маннита растворяют 50 мг 4-дезацетил ВЛБ-3-(2хлорэтил)-карбоксамид сульфата. Раст-. вор 4-дезацетил-ВЛБ-3-(2-хлорэтил) 2 карбоксамида Разливают в 5 мл широкогорлые ампулы, по 2 мл в ампуле, и закрывают пробками, частично погру-. женными в ампулы. Содержимое ампул охлаждают до -40 С и затем помещают

30 в вакуумную печь, в которой раствор лиофилизируют. После высушивания содержимого ампулы пробки заталкивают в ампулу и сверху запрессовывают. алюминиевый колпачок для поддержки

35 пробки. Ампулу хранят йри температуре 2-8 С для обеспечения стабиЛьности.

Для приготовления раствора для антинеопластичного использования, в

4() ампулу добавляют бактериостатическую воду для инъекции или.бактериостатический раствор хлористого натрия для инъекции в количестве 2 мп. Наполненную ампулу подвергают мягкому

45 встряхиванию и полученный РаствоР готов для применения.

При приготовлении парентеральиых растворов используют 1-20 весовое количество маннита по отношению к

4-дезацетил-ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид сульфату. Сульфат ВЛБ-3-(2хлорэтил)карбоксамида также подходит для парентерального применения как и другие фармацевтически примените соли присоединения кислоты ВЛБ и 4дезацетил-BJIB-3-(2-хлорэтил)карбокса-. мида.

1017172

Соединение

Процент ингибирования (7) или пролонгирование (PL) Опухоль

1 (Маршрут

Â16 (2х3

ВЙБ-3-(2хлорэтил) ю карбокс амид сульфат

РО

3х3

4хЗ .

5хЗ

6хЗ

7хЗ