Способ получения сложных эфиров -/ациламиноалкил/-диокси- фенилэтаноламина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<щ822753 (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл. (22) Заявлено 16.12. 77 (21) 2553500/23-04

16.12.76 (23) Приоритет— () 30. 09. 77

52553/76 (3 1 ) 4 р 7 7 3/7 7 (33)Великобритания

С 07 С 93/06

Государственный комитет

С СС Р по делам изобретений н открытий

Опубликовано 15.04.81.6Ьллетень N9 14

Дата опубликования описания 150481 (5З) УДК 547 ° 233..07(088.8) Иностранцы

Джерэйнт Джоунз, Джон Престон и Дэ (Великобритания) (72) Авторы изобретения

1-, Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) / .)ЕЛ:.,: -," ", «.:) .. „ т si г

/ ! (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

И-(ЛЦИЛЛМИНОЛЛКИЛ)-ДИОКСИФЕНИЛЭТЛНОЛАИИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ вЂ” СΠ— СН -Х YX

R 6 или — do y

ЗО

Изобретение относится к способу ..получения новых ди- и три-сложных эфиров, производных М-(ациламиноал кил)-диоксифенилэтаноламинов общей формулы

R d0OA Z

R Э бН- СНт-БН- à — СН вЂ” МНч

Яй ОН R7 т где К С алкильный или (C -цикло4-+(алкил) -C -алкильйый pa-

+5 дикал, либо фенильный 15 радикал, который может быть замещен в ядре С— алкильным или С "ал+6 коксирадикалом; один из R g u Ry является водоро- 20 дом, а другой радикалом формулы 1с.,СОО-; где К,, имеет вышеуказанные значения;

В и в-- одинаковые или различные 25

6 водород или метил;

А — прямая связь или метиленовый радикал;

Z — водород или хлор, — радикал формулы

Ш где й8 — водород или метил;

Х вЂ” прямая связь или кислород, бензольное кольцо у может быть замещено атомом галогена, трифторметильным радикалом, C -алкильным радикалом или С„ -алкокси радикалом или их солей.

Известен способ получения соединений обшей формулы X основанный .на реакции восстановления карбонильных и оксинроизводных (1 1.

С использованием данного метода получены новые соединения, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что восстанавливают гидри"

822753 рованием водородом над катализатором гидрирования соединения общей формулы или его соль, где ч — карбонил или оксиметиновый радикал; IO и — группа отщепляющаяся при восстановлении, значения остальных радикалов соответствуют.вышеуказанным, с последующим выделением целевого

15 продукта в виде основания или соли.

Восстановление проводят в условиях, которые не приводят к восстановлению карбоксильных групп сложно-го эфира, и, поэтому, его осуществляют с помощью каталитической гидро- 20 генизации водородом в присутствии палладиевого катализатора в разбавителе или в растворителе, например, в этаноле или в воде, либо в их смеси. Восстановление удобно осуществ- 25 лять при температуре 15-30ОС, а также можно проводить под давлением водорода, например 5 к "/см .

0птически активные формы сложных эфиров формулы 1 можно получить обы- у) чным разделением соответствующей рацематической формы. Сложный эфир формулы I в сьободной основной форме можно превратить в фармацевтически допустимую соль обработкой кислотой обычным способом, чтобы избежать гидролиза сложного эфира. Получение хлористоводородной или бромистоводороцной солей, осуществляется выделением стехиометрического количества галоидного водорода посредством каталитической гидрогенизации соответствующего галоидного бензила в присутствии сложного эфира формулы в инертном растворителе или разбавителе, например в этаноле, при ком- 4$ натной температуре.

Сложные эфиры формулы I удобно использовать в качестве их фармацевтически допустимых солей присоединения с кислотой. 50

Сложные эфиры формулы I обладают противовоспалительной активностью при местном нанесении на участок воспаления, и, в частности, они пригодны для лечения воспалительных заболеваний или воспалений кожи у теплокровных животных.

Противовоспалительные свойства сложного эфира формулы Т можно наглядно показать в стандартном опыте, включающем подавление воспаления, вызванного кротоновым маслом„ на мышином ухе. В этом опыте определенные сложные эфиры формулы I дают существенное подавление воспаления при местном, нанесении дозы около 0,.30 мг 65 или меньше на ухо, при активных дозах никаких побочных токсичных явлений не было обнаружено.

Сложный эфир формулы 1 можно использовать для лечения воспалительных болезней или воспаления кожи способом, аналогичным тем, при которых используют известные активные противовоспалительные средства, например активные стероиды. для местйого лечения участка кожи, пораженного воспалением, у теплокровных, например, у человека, сложный эфир формулы Х можно вводит в дозе от 10 до 15 мг/см либо в эквивалентной дозе фармацевтически догустимой соли, а, если это необходимо, дозу в указанных пределах повторяют через промежутки 4-12 ч.

Полное ежедневное количество введенного сложного эфира формулы 7. зависит от обширности и от серьезности воспаления, которое нужно вылечить.

Для примера, если 1-(3,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(1,1-диметил-2†(2-феноксиацетамидо)этиламино)этанол используют для местного лечения воспаленного участка кожи теплокровного животного, например, человека, то местно вводят дозу от 1 до 5 мг/см, либо эквивалентное количество фармацевтически допус=имой соли, а, если. это нужно, дозу вводят повторно через промежутки 4-12 ч.

Пример 1. Раствор бромистоводородного 2-(N-бензил-.N (2-(2-фенилацетамидо)этиламино)-3,4 -бис1 (пивалоилокси(ацетофенона) (2,5 г) в смеси (50 мл), содержащей 70% объем/объем этанола в воде, гидрогенизуют 18 ч при 3,5 кг/см и комнатной температуре, используя 10о палладированный углерод (0,8 г). Катализатор отделяют фильтрованием, а фильтрат выпаривают. Растирание остатка с эфи ром (30 мл), содержащим несколько капель этанола, дает 1-(3,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(2-)2-фенилацвтамидо),этиламино)этанол в виде его бромгидрата (1,7 г), Т.пл.= 111-113 С (полугидрат).

Пример 2. Суспензию 2-(N— бензил-(2-(2-фенилацетамидо(этил)— амино)-3,4 -бис(пивалоилокси)ацетофенона (2,0 r) в .пропаноле -2(20 мл) охлаждают до -1d С, и добавляют борогидрид натрия (0,34 r) в виде двух порций, разделенных порцией метанола (4 мл). Через 30 мин при температуре -10 С, добавляют насыщенный водный раствор (150 мл) хлористого натрия (рассол) и смесь экстрагируют эфиром (3 80 мл). Выпарчвание высушенных (NgS04) эфирных экстрактов дает 1-(3,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2(-2-)2-фенилацетамидо)-й-бензилэтиламино)этанол (1,65 г), который растворяют без очистки в этаноле (40 мл). К раствору добавляют бро-. мистый бензил (0,37 мл 0,0031 моль) 822753 приведены в табл.1.

Таблица 1

Температура плавления

141-142 С (гидрат)

Масло

Фенилацетил

2,2-диметилпропил

3,4

Фенилацетил

t-бутил.3,5

Ма .ло

Фенилацетил

2,2-диметилпропил

3,5

Циклопентил- Фенилацеметил тил

Масло

3,5

t-бутил

Температура плавления

166-1690С (гидрат) Бензоил

3,5

Температура плавления

174-175 С (полугидрат) (р-фторфенил) . -бутил

3,4 и затем смесь гидрогенизуют в присутствии 10% палладированного углерода (0,4 r) при атмосферном давлении и KQMHaTHGA температуре в тече ние 2 ч. Катализатор отделяют, промывают этанолом (10 мл), этанольные промывки и реакционный раствор выпаривают вместе. Остаток растирают с эфиром (20 мл), содержащим несколько капель этанола, чтобы получить 13,4-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(2-)—

2-фенил-ацетамидо(этиламино)этанолбромгидрат (1,2 г), Т.пл.= 110-115 С.

Пример 3. Способ, описанный в примере 1 для получения 1-(3,4Пример 4. й-(2-(бензиламино(этил)-2-фенилацетамид (1,07 r) добавляют к раствору 2-бромо-3- пивалоилоксиметил-4 -пивалоилоксиацетоf фенона (0,83 r) в диоксане (25 мл).

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем нагревают до 80 С в течение 5 мин.

После разбавления эфиром (150:мл) раствор последовательно промывают

10% раствором карбоната натрия, водой, и насыщенным рассолом. Эфирный раствор сушат над МО,, фильтруют и выпаривают, получают неочищенный

2-(N-бензил-N-(2)-2-фенилацетамидо(зтиламино)-3-пивалоилоксиметил-4I

-пивалоилокси-.ацетофенон в виде маслянистого остатка, который растворяют в метаноле (25 мл). Борогидрид натрия (150 мг)- по частям добавляют к метанольному раствору, охлажден -бис-(пивалоилокси(фенил)-2-(2-)2-фенилацетамидо(этиламино)-этанолбромгидрата, повторяют за исключением того, что гидрогенизуют соответствующий 2-(N-бензил-N-(2-(замещенный амидо)-этиламино)-3,4-бис(ацилокси)

-ацетофенонбромгидрат.

Свойства бромитов (выход 43-90О соединений формулы

;боб ОН

3 бн----бн ннбн, бн мнц

R б00 ному до (-103Ñ, Смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем подкисляют до РН 4-5 добавлением ледяной уксус; ной кислоты. Метанол отгоняют, а остаток суспендируют в воде (50 мл) и подщелачивают до РН 9-10 добавлением 2 аммонийного растовра. Водный раствор затем экстрагируют эфиром (Зх50 мл) и смешанные экстракты сушат (МО4.) и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (50 мл), раствор гидрогенизуют в присутствии 10% палладированного углерода (50 мг) при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 24 ч. Пос60 ле отделения катализатора, раствор выпаривают, получив 1-(3-пнвалоилоксиметил-4-пивалоилоксифенил)-2 -(2-)2-фенилацетамидо(этиламино)эта.— нол в виде масла. Масло растворяют

65 в минимальном количестве изопропил822753

Таблица 2

Температура плавления," С

1О

3,4

i— - Pr

1-этилпропил пена

33,4

70-75

134-136

105-111

3,4

t-Bu

2,2-диметилпропил

1-(2-метилпропил)—

-3-метилбутил

3,4

79-82

1-метил-2,2-диметилпропил

3,4

109-110

113-117

168-170

3,4

3,4

4-МеО-Ph

80-85

3,4

t-Bu

173-175

t-Bu

1-метил-2-2-диметилпропил

3,5

150-152

140-145

160-162

4-MeO-Ph

3,5

3,5 циклопентилметил

2,2-диметилпропил 124-127

3,5

106-110

3,5

-Ph

15 ацетата и раствор подкисляют до рН 4-5 добавлением по каплям метансульфокислоты. Метансульфокислую соль 1-(3-пивалоилоксиметил-4-пивалоилоксифенил)-2-(2-)2-фенилацетамидо(этиламино)этанол получают с выходом 24% в виде смолы, которую перекристаллизовуют из изопропилацетата, и которая имеет Т.пл.= 105107 С.

Пример 5. Используя способ, аналогичный описанному в примере 2, получают следующие сложные эфиры с двумя функциональными группами формулы З СОО

R СОО

В, Сн-Сн -мн-С вЂ” Ск -мнСОСн,Pe

Соедине- Положения замесние, Р тителей (кольцо В) Пример 6.Используя способ, аналогичный описанному в примере 2,получают следующие сложные эфиры с двумя функциональными группами формулы. получают с выходами 45-60% (в виде их бромистоводородных солей) посредством восстановления соответствующих ацетофеноновых производных формулы.! под действием избытка борогидрида натрия с последующей каталитической гидрогенизацией в присутствии стехиометрического количества бромистого бензила, чтобы получить бромистоводородную соль без выделения основания (см. табл.2). г х с 00

В СОО 1нСн -mm- Сн Сну нС o Cetus цв!

822753

10 Ph масло

Точка плавления, ос

1О

102-104

116-117

1 n-Pr

i-Pr гептил масло

124-128

102-105

i-Bu

1-этилпропил

1-(2-метилпропил)-3-метилбутил

98-105

1-метил-2,2-диметилпропил

111-114

Т а б л и ц а 4

Т.пл., С о

3,4

4-Cl-Ph

4-МеО-Ph

4-Н-Ph СН

4-ИеО-РВСН

4-С1-PhCH

Ph CHMe

102-104 пена

174-175

105-108

156-158

79-36

162-165

80-81

3,4

3,4

3,4

3,4

3,4

3,4

Ph 0 CH

3-CF -Ph- О- СН

Э Р

3,4 с выходами 30-65% (в виде их бромистоводородных солей) посредством восстановления соответствующего ацето.фенонового производного формулы

С

R+Coo Со- Сн -и-ан, Сн,мнСоенрь

IX избытком борогидрида натрия, чтобы получить спирт формулы

R C 00 ОН CHgPh

Ф Соо СнСн -и-CHgCHg3IHCOCHgPh<

Х который затем гидрогенизуют в присутствии бромистого бензила для получения бромистоводородной соли (см табл.3). таблица 3

Соединение, Положения 9 заместителей (кольцо В ) Продолжение табл..3

2 Ъ

1-этил-2-2-диметилпрогил масло

5 9 1-1-диэтилпропил пена

11 4-Ne-Ph пена

12 4-МеО-Ph масло

-р и м е р 7. Используя способ аналогичный описанному в примере 2, получают следующие сложные эфиры

15 формулы (Сн ),CCoo

20 (Ск) ССоо

СнСн,мнСн Сн мнС oR

XI (в виде их бромистоводородных солей) с выходами 30-85%, посредством восстановления соответствующих ацето25 феноновых производных формулы ()з Снял

I н (Сн,), ССоо

С ОСН с NC3ig Сн мн ОЯ

Х11

3 . ° г под действием избытка борогидрида натрия, чтобы получить спирт форму(СН ) СCooO О СНР

I I

Сн-Ca>MCH CH NHcoa", 35 (Сн,)з бб О О

ХН! который затем гидрогенизуют в присутствии бромистого бензила, чтобы получить бромистоводородную соль без выделения основания (см.табл.4).

822753

Пример 8. Аналогично примеру 2 получают 1-(3,4-бис(пивадо локси)-2-хлорофенил)-2-(2-)2-фенилацетатамидо(этиламино)этанол бромгидрат и

1-(3,4-бис(иэовалерилокси)-2-хлорфенил)-2-(2-)2-фенилацетамидо(этиламино)этанол бромгидрат в виде твердых веществ, с выходами 56 и 41%, кото рые имеют точки плавления 139-142 С и 128-131 С, соответственно, исходя о из трифторуксуснокислого 2-(И-бензил-И(2-)2-фенилацетамидо(этил)ами(О но)-2 -хлоро-3; 4 -бис(пивалоилокси)—

1 ° или -3,4 -бис(изовалероилокси)ацетофенона.

П р и.м е р 9. Используя способ, аналогичный тому, который описан в 15

Т а б л и ц а 5

Соединение

М

Т.пл., ОС

H PhCH CO 134-136

t-BuCO 0

:, -BuCO О

t-BuCO О

156-158

163-164

176-179

H PhOCH CO

С PhOCH@CO

С PhÎCH СО

t— - Bu

t-Bu

1 †Su Î

i-Bu

Н PhCH СО

Н PhCH СО н phcH2co сн2 сноса.о

i -BuC0 О и-BuCO 0

3 сн3 масло

i-Bu сн масло сн масло и — Ви

Н PhOCH СО масло

СН2

СН3

П р и м е ч а н и е : Соединения 1-4 выделяют в виде гидробромидов; соединения 5-8 выделены в виде свободных основания.

Формула изобретения имеет вышеуказанные значения; одинаковые или различные водород или метил; прямая связь или метиленовый радикал; водород или хлор; радикал формулы П

Кби R7

Z

0 — СΠ— бН Х

R8 или — СО У бО где R< — водород или метил;

Х вЂ” прямая связь или кислород, бензольное кольцо у может быть замещено атомом галогена, трифторметильным радикалом, С., -алкильным раСпособ получения сложных эфиров й-(ациламиноалкил)-диоксифенилэтаноламина общей формулы

R,rO0ii ! 1

CH- Í-SH- С-СН,-ИН(, 1

Ц 3 где R4 -С4 „ — алкильный или (C> 6циклоалкил)-С -алки° -5 льный радикал, либо фенильный радикал, который может быть замещен в ядре С„ -алкильным или С, -алкоксирадикалом; один из К2и R> является водородом, а другой радикалом формулы Г 00-, где Р. примере 7, получают 1-(3,5-бис(пивалоилокси(фенил)-2-(2-)2-феноксиацетамидо(этиламино)этанол бромгидрат в, виде твердого вещества, имеющего точку плавления 93-955С с выходом 68%, посредством восстановления 2-N-бензил-й-(2-)2-феноксиацетамидо(этил)-амино- 3,5-бис(пивалоилокси)ацетофе(t нон бромгидрата (A) избытком борогидрида натрия, чтобы получить соответствующий спирт формулы Х!Н, который затем подвергали гидрогенолизу в присутствии бромистого бензила.

Пример 10. С использованием методики примера 2 получают с выходами 30-60% следующие сложные эфиры формулы 1 R = H; R6= R = СН (см. табл. 5) 13

822753

Составитель A. Андрианова

Редактор Г.Тюрина Техред 3. Фанта Корректор Н. Швыдкая

Заказ 1907/85 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4 дикалом или С -алкокси4-3 радикалом или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы

3

М В7 Ш 3 или его соль, где v — карбонил или оксиметиновый о радикал; и - группа, отщепляемая при восстановлении, значения остальных радикалов соответствуют вышеуказанным восстанавливают гидрированием водородом над паллади-I евым катализатором с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М.. Реагенты для органического синтеза, т. !Н

М., 1970.

Приоритет по приз накам 16. 12. 76 — "V"-карбонил.

30. 09. 77 - "V"-оксиметин.