СПССОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНБЛАСТИНА общей формулы гце R - метоксигруппа; ацетил; 3- of -этщ, или -грШ1зрксил; g4. , эгнл, , -воцороц; Р - метйп, линейный алкил, исзобутип или бензил, С q-C -, , отличающийся тем, что сое двшение общей формулы -R ДЭ Г-Н

СОЮЗ СОЭЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИХ

Г с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H IlATEHTY я 2

0ооСа. он щ 0Щ 60Ф

ОВ5 сно

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ (21) 3320101/2304 (22) 17.08.81 (31 ) 2562/80 (32) 22.10.80 (33) ВНР (46) 07.11.83. Бюл. % 41 (72) Лайош аманчи, Тибор Кеве,,Пьерць Фекете, Эстер Дежери, Шанцор Герег, Тибор Ач, Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Каталин Хонти, Шанцор

Экхарцт, Иван Хинди, Шандор Керпель фрон-тиуш, Кужанна Релле и Янош Шу» гар (BHP) (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (53) 547.945, 1,07 (088.8) (56) 1. Патент США N 3899493, кл. 260-287, 1975. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРО-

ИЗВОДНЫХ ВИНБЛАСТИНА обшей формулы

„„SU „„1053757

3(Я) С 070 519/04//А 61 К 31/475

rtke Р вЂ” метоксигруппа;

R2- ацетил;

М с --эт щ, или -гицроксил;

Я 4 р - 1 этил, -водород;

P - метил, Линейный алкил, изобуЦ тил или бензил, С -C> о т л и ч а ю ш и и с я тем, что сое цинение обшей формулы

Вф к

Ъ где Я" -R4 имеют указанные значения или их кислотноацдитивные соли поц вергают взаимодействию с 50-150кратным молярным избытком спирта обшей формулы к он гце Я имеет указанные значения, причем связанный с ОН-группой спирта атом углероца должен быть первичным или вторичным, в слабокислой среце в .присутствии трехокиси хрома, хлорированных углевоцороцов или низших алифатических кетонов при (-60)-(-50) С и затем при рН реакционной смеси 8-10 выделяют целевой продукт, который при желании очишают.

>т

«.

105375*«

Изобретение относится к способу получения новых производных винбластина обшей формулы !

« 996Í

1 !

ОЯ2 йХ2 ОН СОВ ()И5 где Й" - метоксигруппа;

Р - адетил;

Я - Om -этил, ипи К -фгидрок3 силт я р этил Й -водород;, Й - метил, линейный С -С„-алкил, 5 изобутил или бензил, обладаюших цитостатическими свойствами, Известен способ получения производного алкалоида винбластина, именно винкристина, путем окисления винбластина или его солей хромовой кислотой при низкой. температуре (1)

30 цель изобретения - получение новых производных винбластина.

Цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известном мето--ge (1) и заключаюшемуся в том, что 35 соединение обшей формулы

<, I«5 (» т E

1 ООбн,. (»тт. .;- Ogg И тгде P. "- Я име.от указанные значения, или их кислотно-адд "IibHI.!e соли падве«-- гают взаимодействию с 50«150=кратным

МолярНЬ«М ИзбЫТКОМ .ПИ«УТG ОбШЕй фОВМу

ЛЫ

Я ОМ I>«) ф

ГДЕ P ИМЕЕ"; УКаэанттт;> HB«I«тт-,-„;, ПРИ-,. -1ЕМ СВ«ЯЗаинт>«Й C т=>Ц - ГР«>т«тдтот .:; «.:«П«Рта атом углерода должен быть первичным или BTopH÷íûM, в слабокислой среде«в присутствии трехокиси хрома., хлорироВанных углеВОдОрОдОВ или низших али фатических ке тонов при (. 60 ) -(=50 ) С и затем при рН реакдионной смеси В-1,0 выделяют целевой продукт, который при желан яи очищаю т.

Реакпкю прОВОд я т meла тел ьно в а т мосфере зашитного газа. Протекание реакнии можно контролировать с помошью подходяших аналитических методов, на .б. приме р с помошью тонко сл Ойн ой х роматографии. Продолжительность реакдии зависит от природы применяемого спирта общей формулы (Я) и сос гавляет 2060 мин.

Полученный сырой продукт выделяют из реакпионной смеси. путем экстракпии и упаривания. Он может при этом содержать некоторое количество М -дезметильного или М -.дезметил-К-форми«льного производного, от которых его МоКНо отделить с помощью хроматографии. Б качестве вдсорбента предпочтительно применять частично дезактивированную окись алюминия или мелкодисперсный силикагель. Выделенный продукт при ж:елании можно подвергнуть очистке перекристаллизадией

Пример 1, H - =дезметил-Я-(метоксиметил)-винбластин. 1,0 r (1, 1 MQJIb) сульфа та BIII ««Hoc HHB рас ВОряЮт В ".ÌÅÑÈ 2!«0 МЛ ."-..6СОЛ«ОТНОГО, не содержашего примесей спирта> дихлор метана., 8,0 мл метанола . 25 мл ле-

ДЯНОй уКСУСт«ОЙ «I ICHO "i-I ОХЛажпаЮТ IIO лученный ра=твор д"; -Г;, "С. К рас вору

Винбг«астина добавляют В т :".Иие О MHH

В ТОКЕ СУХО«"О аэота > ПPИ BII !BHCHBHO>M>

> перемешивании охлажденный до -.55 С раствор 0,5 г «5,Е ммоп.) трехо;..Нси хрома В 10 мл уксусного "-«HãèïpèLIB.

«Е«тЬ я Чтобш >«BMIIC»а pD pBB >циониой

".меси повышалась при этом Выше

О» .- 50 С. Протекание окисления контролируют с помошью тОнкослОЙИОЙ х роматО™

;-Ота««1ИИ (адооттбЕНТ;а но»-Итт Е:=ая фОЛЬГа для тонкослойной хрома тографи - силикаель 60 Fgg >«Л г "« 5 i5 1-. „ЛОдвнжная фа >а> ГМЕ("Ь ДИ"> >" iIIIО>В««Г«т с",«т. > B . тан«ла

ОЭНЗОЛа И ДИЭТИЛа1"т>нпа В СООТНОШЕНИИ

10:0,5;0 т 5:0,5) . Оки«стк .ние заканчива етс"; т,=--.з 20--30 м«ин.., Осле этого к реакдпонной смеси добаВляют 1 80 мл, конпентрированного воп ного раствора аммиака I> 200 г IibBB UII>I >««эддержания йизкой темг«ературы, У>«ттмп«епатура смеси

3 1053757 поднимается по 0ОС (-10 С). Охлажпе- 1 ние прекрашают и смесь, рН которой ц1 равно 8,5 9 энергично перемешивают в са течение 10 мин. Фазы разпеляют, из т вопной фазы трижды проводят экстрак- 5 ко цию цихлорметаном, порциями но 30 мл. фи

Экстракты четырежды промывают разле бавленным 1:1 аммиаком, порциями по эл

25 мл, а затем дважды 30 мл воны, по высушивают над сульфатом магйия, 10 не фильтруют и фильтрат упаривают в ваи кууме. В результате получают 0,85 г пе сырого продукта, из которых 0,3 г

:ПО подвергают хроматографии на колонке, со

1 заполненной окисью алюминия активно- f 5 в сти 11-111, используя в качестве

Т. элюента пихлорметан. Сорбент фракции И1 по 6 мл, который анализируют с помо- (|пью тонкослойной хроматографии (адм сорбент: алюминиевая фольга для тонко- 20 1 сло1п1ой хроматографии - силикагель 7

60 F25, At" t 5554; одвижн я фаза; 1 смесь цихлорметана и метанола в соотношении 5:0,4; проявление с помошью -( паров иода или УФ-света с плиной вол- 25 и ны 252 нм).

gI л

Фракции, содержашие опии и тот же ис алкалоип, объециняют. Полученные

ЦО группы фракций упаривают по:отдельло ности, 11елевое соединение сопержится 50 и в фракциях 6-25, В результате получапр ют Я -цезметил-Я-(метоксиме тил)пн винбластин (хроматографическая чистосн

О j

TQ 64.6), т.пл, 205-210 С (этанол). сс (o{. =23 (c=l хлороформ), С

2О. „ р

Масс-спектрометрия 1т1 1е:840(М 100 %). 3

810, 809, 781, 751, 681, 651, 650, не

601, 499, 355, 282, 243, 241, 154, 140. м

Пример 2. N -цезметпл-{Ч-(изобутоксиметил)-винбластин. 0,5 г (0,55 ммоль) сульфата винбластина растворяют в смеси 120 мл абсолютного цихлорметана, 3,7 мл изобутанола и 12,5 мл ледяной уксусной кислоты и охлажцают полученный раствор по

- 55 С. К раствору цобавляют охлаж

О денный цо -55 С раствор 0,25 г (2,5 ммоль) трехокиси хрома в 40 мл уксусного ангидрида. Хоц реакции контро- 50 лируют с помошью тонкослойной хроматографии (апсорбент:пластиковая пленка цля тонкослойной хроматографии - силикагель 60 F254, Аг 5735; растворитель: смесь эфира, этанола, бензопа 55 и циэтиламина в соотношении 10:0,5: ,.:0,5:0,5) описанным в примере 1 спо» собом. Продолжительность .реакции

40 мнн. После Окончания реакции реакюнную смесь обрабатывают далее опинным в примере 1 способом. В резул1.ате получают 0,65 г сырого продукта, торый поцвергают очистке хроматограей на колонке, заполненной cttnt каге"м (А 1 t 938:) ), испол1 c»tt в к 1чостно

1сента дихлорэтан, Собира1от фрнкн1111

10 мл, В первь1х 330 мл элюента

/ ОЦЕГCллИТ< и лллл1<811ОИД<лВ 1Л1<лИРОллйн11<л

РОПОТОКа)ОТ пппОО 1ллкиОР1ЛРТОПОМ CO-» в кац111м,. к <л,:;:,:",о",а В ttofit!t,rc <10 мл лученного элюата содержится целевое ецинение, которое выделяют улар11 тянем элюата. Выход 169 мг (35" )., нл. 2 1 5-2 1 8 С.

< (КВч): 3400 (МН,ОИ }, 1730, СО СН ), 1605, 1220 см " (ОАс) аi.-O.„«»1Н, <ТллОл11: т-р1-;t 1лн,, 1 °;,-. -., „(, 00%), 864, 851, 823, 810, 779, 51,723, 651, 514, 355. 346, 329, 5 4.

Пример 3 . т1 -цезметил-111ГЕ П ТОКС И1л<Е ТНЛ )-ВИН бпаС ТИН. П РОДЕСС ророцят таким же Образом„KBê н в <.л,-:-. с примера 2, но в качестве реаге:1-Q пользуют 3,7 мл l-гептанола, Пролжнтельность реакции составляет око90 ми11. После переработки реаки11О11Ой смеси получают около 4 г сырого одукта, который растворяют в 30 мл хлорметана и вводят в занолненну1о лнкагелем 60 колонку. З11ю11рование ун1есиляют с номо1иью tItixnopMOIQIEQ. обнралот фракнпн но 10 мл, В первых

00 мл не содержится алкалоицов. L1Qnt йшое onto»poeа1111е Осушествля1от с по(Ъ:

Он1ь1о пихлорме тQtла., соперх<-,-. 1!Iего 3,6

ЕтаНОНа. B ПЕРВЫХ 120 Мл1 ПОЛуЧЕННОго э111оата содержится целевой продукт.

Вь1хоц 21 Ъ, т.пп. 200-20.:. лС (смесь ацетона н эфира).

ИК (КБч}; 3450, (ОНИ1-;), 3 7 f0 (СО СН ), 1610, 1220 см (ОАс).

Масс-спектрометрия IIE/е: (М, 100%), 906, 893, 865, 822, 810, 765, 751, 737, 651, 650, 649, 469, 455, 355, 282, 154, 135, 122, Пример 4 . 11 -незметил-Я-(бензилокс име тил )-в 1п1 блас тип. П роцес1 проводят таким же образом, как и в случае примера 2, с той разницей, что вместо изобутанола используют 4,3 мл бензилового спирта. Реакция продолжается в течение 45 мин. В результате получают 4 мл сырого продукта в вине маслянистой жидкости, который выделяют с помошью пренаративной xpolvtQtc (053757 графин на бумаге (адсорбент: силикагель 1" f-> - 366, pacTI)opII".i смесь

100 мл дихулопметана I.:: 8 мл мстапола), Быход: 75 г (15% o(теоретич.), 215- 18 С ((." Iec lvieTHIIeID()IOpl .ДЯ и эфира ) . MK (КБч): 3400 (ОН,(ЛН); 1740, (СО СНЗ), 1610, 1230 см- 1 (ОАс), Месс-спектрометрия,(()/е". 916 {М

100Vo), 885, 857, 822, 810, 796, 779,757., 751, 737, 651, 650, 649, 51.(. 355. 346, 329, 282, 154, 135.

Пример 5, ((-дезметил-Й-(метокс .метил)=-винбластин, 5 г (5,5 ммоль) сульфата винбластина растворяют в 150 мл воды. Добавлением к „ раствору концентрировау(ного раствора аммиака (pH 8) первоцят сульфат виябластипа и основание винбластина, которое экстрагирууст четырежды цихлорметяном порциями по 50 мл, Органическую фазу высушивают нац сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Б результате получают 4 г основания винбластина, которое растворяют в смеси 1000 мл не содержаше1 го примесеЙ спирта. цихлорметана, 120 мл уксуст(ой кислоты и 6 мл метанола и

lQ охлаждают погсучеууньуй раствор до -55 С.

Х этому раствору добавляют в течение Q примерно 5 мин охлажденны(до -5э С

1)аствор 2,5 г (25 ммоль) трехокиси

Крок(а в 470 мл уксусного ангицрица.

Реакциониу(О смесь перемешивают в теф ) чение 45 мин уу,зи -5 5 С и затем вли-ВОют ее в смесь 9 40 мл концентрууровау-;:. -ного раствора я(м(1(и(а и 940 мл ледя.но у в(е(bf, Пpt! этом ну)к(уo следить за пем, .чтоб),:: (емпе г:,с) тура c>!ecII не под= нималась Rbliile оО «..„.)Ятем о)азьу разде.

«Ц(ОТ И OOI ".i;,,:(. ИЕСК, (С (()ЯЗУ аС TP!(ХИВЯЮТ с

Дс)ЛИТЕЛЬНО((I;OPO КЕ C (. Л ta-IIOÃO г)ств=-.L, ам; (:::;.)ка, Зате. (o!Tails> уескую (E)a;-tу t-t Tg(t„ (t., i . у в(,(- tj;!(t talcò ia!) . tjl>(()в -,. ток(натрия,-:- )1(((ьту;) ..-:;. уууаривяют в

ПО"„;;,i(br() Х .:()Et(а(ТС . .ф:1„;-:::. Кеt(G)IKe .и. .С-.-.

rrOI с(у;-.. и:-.,:;Чя сот,,, - (у .;;-(" .(t „ ; л,;с-,,(ищпя

ЯК (ИВНС) ((1, с, .., (,(:,;,, -.(с(:. (с (((ду (.;у ((уВ.вЂ”..

iaI(С у)а ic С I(;:=no(IНсa!O t)eI%-1 iO )М (1(y, . (Пес IIyl(T pg Tgcptl)G 20,tj)l Със С(1 б дт

t, ЗОУ-,, Я И Х У)О Pr sj,,tc, Вма ВЗУ(;; (-Х В OO У-.; (ЦЕII I, И

8, с. (i зцуч(ва(о (подуя» нныЁ рacTÐop в

КОЛОН)1.(", ЗЛ(О((РОБЯ(УИЕ ОС1сц:eCTÂËt! IO-,(C ,я

Фраку(ии, cодерж и ." ;: (д!. :j""".- .к")вые веше.:-.:

I У

)Я

З с(0 ства, обьединяют и упяривяют (ад(-.op»* бент: силикагель; подвижная фаза;. cr- .ecü

ОензОля, этяноля, диэтиля (ипа и диэти лового эфира в соотноше(уиу(5:5:5: 100 ) .

Б результате получают 2,1 г продукта.

После IIC рек )истЯллизации из 6 мл этанола получают 1,5 г целевого про= цукта с такими же физическими константами, как и у продукта, полученного по способу в соответствии с примеро: 1.

П р и Ettl е р 6 f»»дезме тил"= Nt(-(,пропоксиме тип )-винбластин. Процесс проводят таким же образом, как это описано в примере 5, но вместо метанола берут 4,5 мл пропанола. Б гэзулу тате получают 0Ä6 ", цепевого продукта с т.пл. 200*-210 С. (6-) g = +31,2, с=1, хлороформ), 1И-1:(МР (СЯС1, 100 МРД);д 9,05 (9, 1н, с -Он), 8,06 6, 1н,и Ф, 7,.34 (En,1Н, С., -Н), 7,34-7,(.2 (гп, 3Н, С„, -С, -Н), 6,68 (5, iH, СЦ-Н), 6,55 (В, 1Н, С-уг-Н), 5,84 (g,Д ) Н tt Ну,э 36 (g !H ((с Н, 5,28 (С(, 1Й, С -Н), 4,75, 4,15 (2Н, дц10 Гц, $3a-сН -О-), 4,18 (з, 1H, C -H), 3,78 (5, ЗН, (0Z(-Hg)

3,75 (5, ЗН, С,g-ОСН„), 3,62 (Б, 3Н, c02CH3)!, 2,73 (Ь, 1Н, С.;д-н)., 2,09 (5, зн. Ососн ), 0,65 ".,ð 4 Ь.,9н, Сн;)-Группы) ..

П р и E t e p 7 „ t -=,(Ie;- (,(е тил-. ()(.=метоксимет 1)()-.винбластип. Процесс про1)оият таким )ке образо;, как э.TO описано в примере 1Д н".:;в "",качестве исхoцНОГО СОэдинения BM(=i тс c(t,t!!:ôaта виу(блас тина сljoj b YIOT в(п-,б;-,ест()ндиу-илрюу(лерид, Быход полученного -,родухтa сoc Являет о(2)8%. Физи(ческие ),"онста . ау о О такие

>Ке, КЯ1". И у(pGÄiÊI8-,Полj -leуу((ОГО Г(О (ПО

",обу в соо:.в = тствни с примером

П с и м е в 8 . М =.Позмети,)--м: у

=(метоксимэт -л)-вуунблгстин, Прсцесс проводят таким х<е обра.- о:л, кяк это

Сусу(с,- ()О р,с!>,ИМЕрС, ЧО В. (Я" e(- Tã ñú раС 1

СРИТ 1 В су Стс )У(ХГОР(г та la () PyT ," ОД1-,:,1)жаш ин i(o„.,!M(!i»,; спирта

)м, д(-)хлоре- a.;I или age TGI! . Бвуход 4050" со (1) завис.имости От пр(1;. i д, 1 исполь» зуемого p !CTDop ..iòe;!ë",. ").- :зчческие контас(ТЬ1 ПОЛУЧЯЕМОГО ПРОДУКТЯ ТЯКИЕ жЕ, } как и B cJI, чяе продук я B сэОтветствии с примером !,.

Пример 9 . Г-I -r!ee;:ëeòèjl-EW (-(метоксиме! «n:-20 -дс.зоксилеирозицин:

60 мг (0,.067 мм(оль) сульфата 20 вЂ”

=дезокси -ле."((эозидина (пъг, енного пут (,:: каталитиче(.кого гидрирования 3

105

Я-Дезметил-Я-(метоксиме тил)-винбластин н100

8-ДеэметиЛ-Я-(пропоксиметил)-винбластин 80

g-Дезметил-N- (изобутоксиме тил)-винбластин 60

Я-Деэметил-Я-(гептоксиме тил )-винбластин

К-Деэме тил-Й-(бензилI оксиметил)-винбласткн м60 70

4,2

Ыинкристин

В инбластин

7,6

4,0

ВиндецинЪ

4 -ангидро-винбластина с использованием палладия на угле в качестве катализатора, в cpeqe метанола и последующего неревопа продукта,восстановления в сульфат) растворяют в смеси 20 мл абсолютного дихлорметана, 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 мл метанола. Полученный раствор охлаждают до -65 С и смешивают его с охлажден-

0 ным по -55 С раствором 30 мг

О (0,3 ммоль) трехокиси хрома в 3,5 мл уксусного ангидрида. Реакиия заканчивается через 60 мин, после чего реакциоонную смесь вливают в смесь 12 мл . концентрированного раствора аммиака и 12 r льда. После разделения фаз водную фазу трижпы встряхивают в делительной воронке с 10 мл дихлорметана.

Объединенные органические фазы дважды промывают разбавленным (1:1 ) раствором аммиака, порциями по 10 мл, а затем дважды вЂ” водой, порциями по 5 мл.

После высушивания органическую фазу упаривают. В результате получают

48 мг сырого продукта, который подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке (апсорбент: силикагель с размером частиц 0,040-0,063 мм фирмы Мениск, Агt 9385; растворитель: пихлорметан и цихлорметан, содержащий 3% метаноле). В результате получают 18 мг (выход 32%) продукта, плавящегося при 185-190 С (с разло0

3757 Я жением), (4)g= 50 (с =1, хлороформ).

ИК (КВч): 3400 (КН), 1720 (СО СН )

1610, 1230 см " (OAg). В качестве побочного продукта при хроматографи5 ческой очистке можно получить 46 мг (22% от теоретич, выхода) М -пезметилИ-формил-201 -пезоксипейрозипина, т.пл. 205-210 С (с разложением), (с(.) > = +54 (c=l, хлороформ).

Преплагаемые соединения проявляют цитостатическое действие. Они однако менее токсичны, чем исходные вещества.

Острая токсичность соединений испытывалась на самцах швейпарских мышей весом 27-31 г. Каждая группа подопытных животных состояла из шестимышей. Из испытуемых соединений готовили путем добавки .к ним физиологического раствора поваренной соли и при необходимости нескольких капель Т х еер

80 раствором пля иньекпий. Полученные растворы вводили животным внутрибрюшинно в постепенно возрастающих позах, от не вызывающих смертность по вызывающих 100%-ную смертность.

Результаты испытаний, опенивавшиеся по методу Lief>f e Ии И6Рсохоп привеЗО цены в табл. 1 Ж (для сравнения с ней примеры также данные, полученные при использовании известных соединений, винблас тина, виндецина и винкристина ) . !

Габлипа 1

1 О,() 3 7 Г) 7

1.10зя!

ВЯЮ(ПЯЯ СИЛЬ

)) ное блокироСоединение

0,001

О,ОО) 0,003

Токсичность новых соединений таким образом в 15-25 раз ниже токсичности винкристина и винцецина и в 8-13 ряз ниже токсичности винбластина. В отличие от винкристиня и виндецина в случае

3 новых соецинений вплоть цо постижения срепней смертельной дозы не наблюдается побочного парализуюшего пействия.

Цитостатическое цействие новых соединений испытывалось на тканевых куль)Д турах и различных вицах трансплантированных опухолей, Испытуемые соединения растворялись в различных количествах (от пороговой дозы 1х10 мкг/мл по верхнего з ! прецела 100 мкг/мл в тканевой культуре (г1ег. Я--культура) и через 24 ч культуры 1п volvo исслецовались под микроскопом. С учетом зафиксированных В метафазе клеток были получены следуюшие .)О результаты, препставленные в табл. 2.

Г а б л и и а 2, М-Дезме тил-М- (ме ток симе тил )-винблас тин

М-Д езме тил-(ч- (п ропокс и- метил)-винбластин

Й-Дезметил- М-(изобутоксиме тил ) -вин блас тин

ЯД еэме тил-Й- (бензилсксиметил)-винблястин

Я-Дезме тил-(4- (бенз((лсксиметил)-винблястин

Б аналогичных условиях были прове=пены опыты с окрашенными ткяневь()м11 культурами! ЧтО цялО ВОзможность фиес:, .-ровать более тонкие различия. При етом. обнаруженное цействие можно разделять на пять стадий.

Первая стация характеризует дозу,, вызываюшую минимальное цействиевозрастание количества блокированных митоэ. Часть этих митоз, например трой:- ные митозы, вырожпается. Или нв полюсах появляется несколько отдег(ившихся хромосом, анафазы В большинстве случя8В !(РО((ЯДЯК2Т. (аа ВТО1)ОЙ С (В(:;ИИ ПРОИС хОд HT С И(I bH 08 6ЛОКИ !()BBH Ие )"(8 ТЯ(()аз, И

НСРМЯЛЬНЫЕ М(IТОЗЫ il(LBKTNЧЯСКП Не ЦЯбл(ог(я(отся. Х ромосомы рясполягя()т=я

В более гь(хлом клу{)ке..(101я клеток, няХОДЯШИХСЯ В ((итеРфЯЗЕ, Н8ЭНЯЧИТ8ЛЬНЯ.

1 1Я T p0 Г b8 Й с та д и и х 130(л О с Ол(.(с ку ч ив Я еотсЯ (кОЯлес)!НР5 (oT) В ВНВ8 Г(лОтнОЙ мЯс

Ы В Г{еп ГР8 КЛ8Т1, И -) ГО {){2{",СЯНИ8 ({О,, НО ОХЯ1ИКТО ()1(30)Г:,г.:ТЬ КЯК- Н(KI(Q(v(H70 j ИЛИ

HjBpQRB51 ti! P T";:) :. ВЯ „ lB (8 ГВР (Отой

СТЯПИИ ДРЙС ГВ!)8- С 0 -B(IH8(i((Й ((Я НЯХ 0((Я:ПЦР..

СЯ () ИН Те П!;:Я(В(8 K)!8 Т({(1 П ВОЯ ВХ(5(8 ТСЯ --3 ТОМ

iT0 ))-"- Iil =-:8 ся с pBВни )81(bH(j 601!ьш08( количество ба(0({5) г){)вяпных к;(8 QKi по= скольку OH!I уже не в сосTQBHHH Вхоцить

:-:: .:тито:-,;, 1Литог(лязмя клото г: ..:.- терфязе

;;::- с;)55(ряе гся, края ее стянОВя гся неоп;)8((С»нен((1-,(м(т, "бв; ВО "()(B T(1(.1((" 1{Л.- Т1 И Iяс то Ii p)IHHì(j (От В (> . тян",а т5"10 фиб ро б;(яс т

I (т)вкю Г )0(з(н j, 11, ИЯ({онед, }(Я п)а той стадии

Ц ((ТОЛЛЯ ЗМЯ СЯ I! ОЛНЯ8 ТСЯ ТОНКОЙ CB ТЧЯ"тОЙ ст13Укту" РОЙ, и на) ((циссЯ В HHTBP фазе клетки:-(Внс погиб:.-.:.От г) резу)(ьтя= те обработки, 5)кязянн(,(т) п((ть стадий;

Можн Q л-е 1-(со {Q T.(5(H i!I, jJ РУ(-. О г П О.;("Я, Р8ЗУ)1ЬТЯТ)-,i 5(СП";,1 Я((Я I j;je{) 0;1„=; IQТ ОДЕ

ЛЯТЬ Вь(ВОД Ч;) 0::"::602(80 ".KTHHIII-14 ЯЫляет{..я гептокси--прОИОВО-(((08, У)({8 пр:1 - .0HHeHTpB1jHH ег0 0 00 (:„(:-;-;:.,;.. I ni)Q(I "..=--IKON ÖÒ СИЛЬНСО б(50({ (1(10(зпн)!», )Р та фа -..I, 811(,ОБО(.(ИТОЗ НяблюдяЕ Тся j) p « Оа)! ij j(Т1)я дии 0, 1 мкга,(11. я деЙст(:(. 0 ня !(."к(1

НЯХ{)ЦЯЩИ8СЯ В ({Д1Т8Щ)ЯЗ8. - i!PH (((За(ДЯНТр)ЯК(5(и («.-10,(1{i-.- v!II, )" ейств((8 )-;т.)к{и с

Г(РО({ЗНОИ((ОГО НЯ ПОР(:;Д:":!. -i (2KB: ДЯ)КЕ ((Р;1 (5111((има(!ьн{2Й Онп =-:н г()=)д(IH О 00 (lgIKI /jjj(I(еше и Р .(с 5"(;с (:Вy({) 1 -0)2(„f g;I b:(i,,j8 ми 10зы. !!виоолее сла608 г ейст)ВI(8 Оказ(,(ВЯ(зт бенд((я!{)({с(-...((г)(-.I-I»-.0äH08 Г(и cB!Hз,-, - .; Ии)з (2)())СНТ) ..-j (JЯ Qj Q! )IPj " (j)j»8 jjj1,; (В(ЛР а)11 jiH!;!Bi(i НО )) 6»ю»РРТ я! 1(pьOQj-Qa личестВО Вь!а»0)кг(еннь(х м!(тоз 110 я)=в{а)я.-)ь(4

y2{8 Оасутству(0,;", 1(12и концепт-.а(п;,5-, 0 „О („м({г /)и ((6((01{ 5((20 ВЯН ((8 : (, (8 ре(((.„ос

cKIdjbHo8 блокирОВЯн -$8 ji чи „1 0%(.IH j Q; (i)we (0.! : j8cTo нри ксанпептряции 1 мкг/мл.,г(ействие пя В)путр((бг!)({)(((инн{2=

/ тРВ НСПЛЯ(ГГИ РУ8Ма ЬН О((У2{!»,"((1, Лейке ((ИЯ мышей 1 388 и Qlsjj,it8(" (ЛРЪоп)(Мф, ) о ределялссь следуюшим оорязом

Лейкемия Р 388 поддерживалась у мышеЙ (Б)3 1-:-гибриды ) . Подолы гн(,!м животным (по 8) мышей В группе) транс1(лян тировв л):. Вну T pHápio)U HHHî Но 1 О

=.)пухолевых клеток. Через 24 -;:послс тг)янсплаг(тяции начиня)?и лочен(ге (ежеп

1053757 невная внутрибрюшинная иньекция новых соецинений). При этом ежецневно контролировались вес и состояние поцопытных животных. Эффективность цействия соецинений выражали в процентах от процолжительности жизни животных из ,контрольной группь . i. Как вицно из табл. 3, зараженные лейкемией Р 388 и поцвергнутые лечению животные жили

5 значительно цольше контрольных. Таблица 3

10,3

139

181

10,3

18,7

8 8,0

217

21,3

9,9

13,0

126

8 0,4

18,3

8 4,0

5 8,0

9,9

8 0,4

10,3

133

13,7

8 4,0

10,3 208

8. 8,0

9,9

122

10,3

l2,7

10,5

18,7

178.16,8 10,5

19,0

8 ° 4,0

17,7

163

10,5

19,2

10,8

172

18,7

205

10,8

20,2

10,3

15,0

10,5

198

20,8

Я«Дезме тил-Й-(гептоксиме тил ) -винбластин

М-Дезметил-Й- (бензилоксиметил)-винбластин

Я-Дезметил-М-(изобутокси- метил)-винбластин

Й-Дезметил-М-(метоксиметил)-винбластин

Й-Дезме тип-1+(пропоксиметил)-винбластин

8 0,4

8.4,0

8 1,0

8 2,0

8 6,0

8-S,0

8 4,0

8 (2,0

20,0

20,5

10,3

1053757

Продолжи тябл. 3

Действие в%от

С седине контрольН61Х ЖИ»

ВОТНЫХ

8 ° 4,0, 19,0

8 ° 8,0

8-10

20,2

9,9

205

10,3

Q-Деэметил-Щ-(пропоксиметил)-винбластин при дозировке его 8.10 мг/кг оказывал токсичное цействие, так как при ввецении его погибли и животные, не зараженные опухолевыми клетками, .

Та бл ица ействие

% от онтроль

ых жиотных

1М-Дезме тил-Я-(метоксиме тип) -20 -цезоксилейрозидин

180

17,1

12,2

21,7

14,3

126

12,2

8-0,5

Аналогичные опыты были проведены с использованием М цезметил-44(метоксиметил) 20 -дезокси-лейроэицина, при1

Подопытным мышам (З иг9s- И/RIOR, неродственное разведение) транспланти ровали внутрибркмиинно по 5х10; опухо-. левых клеток aaciteg. Каждая иэ групп . включала по 10 подопытных животных.

Лечение начинали через 24 ч после .трансплантации, Соециненйя ввоцили веденные в табл. 4. При этом помимо дозировки варьировались также продолжительность лечения. с

:ежецневно в течение 5 дней. (редний

1 срок жизни животных контрольной группы составлял 15,7 цней. Эффективность соединеный проявляется в сушественном увеличении, как это видно иэ табл., 5, срока жизни.

3 053757

Таблица 5

10/10 7/10 3/10

10/10 10/10 7/10

Составитель И. Фецосеева

Редактор Г. Волкова Техрец "М.Надь Корректор 0, Тнгор, Подписное

Заказ 8912/60 Тираж 418

BHHHllH Государственного комитета СССР по целам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., ц. 4/5

Филиал ППП «Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, М-Везме тип-Я-(ген то ксиме тил ) вин блас тин

5) 6,0 мг/кг, (внутрибрюшинно) 41езме тил-И- (изобутоксиме тил)-винбластин 5 ° 4,0 мг/кг

Тормозяшее цействие новых соецинений на развитие опухолевой (Р 388

,иМК((,y) проявляется в цозах 4-8 мг/кг в цепь и такое же по величине, как, и в случае известных циинцоловых алкалодов. Однако новые соединении менее токсичны, чем с оединенил с 8НВ ll0гичной структурой и таким образом обладают преимуществами перед ними.