Способ получения гя?г-бутил-а-

 

Союз Соеетских

Социалистических

Республик I и

1 к БФ

Зависимый от патента №

Заявлено 22Х!.1966 (№ 1085681/23-4) Кл. 12р, 2

МПК С 07d 27/56

УДК 547.757.07 (088.8) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Соеете Министров

СССР

Опубликовано 28.|Х.1970. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 27.1.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Джордж Гал и Раймонд Армонд Фирестон (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк Энд Ко, Инк.э (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТ-БУТИЛ-а-(2-МЕТИЛ-5-Н ИЗШ И ЙАЛКОКСИ-3-ИНДОЛИЛ)АЦЕТАТА ИЛИ ЕГО а-Н И ЗШ ИХ-АЛ К ИЛЗАМ ЕЩЕ Н Н Ъ|Х

Известен способ получения трет-б; тил-а-(2метил-5-низший - алкокси-3 - индолил)ацетата или его а-низших-алкилзамещенных взаимодействием низшего алкоксифенилгидразинсульфоната щелочного металла с соляной кислотой, образовавшийся хлоргидрат фенилгидразина выделяют и очищают, а затем обрабатывают трет-бутиллсвулинатом или .соответственно его а-алкилзамещенным.

С целью упрощения процесса, предлагается низший алкоксифенилгидразинсульфонат щелочного металла в т ет-бутаполе подвергать взаимодействию с соляной кислотой с последующей обработкой образовавшегося хлоргидрата фенилгидразипа без выделения из реакционной массы трет-бутиллевулинатом или соответственно его и-алкилзамещенными и выделением целевого продукта известным способом.

Проведение процесса,в присутствии трет-бутанола,исключает стадию выделения и очистки промежуточного гидрогалоидида фенилгидразина, что позволяет во .время протекания реакции индолизации избежать реакции переэтерификации, которая приводит к смеси эфиров.

Пример 1. Трет-бутил а- (2-метил-5-метокси-3-индолил) ацетат.

2,5 г моногидрата натрий-и-метоксифенилгидразинсульфоната (0,01 лоль) смешивают с 10 ч. трет-бутанола. Смесь охлаждают

:ниже 10 С в атмосфере азота и по каплям прн хорошем перемешивании добавляют 1,70 лтл концентрата соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивàHèå 25 час. Затем добавляют концентрированную гидроокпсь аммония для установления рН 3,3 — 3,5. К реакционной смеси в атмосфере азота добавляют

10 1,98 г трет-бутнллсвулината и кипятят с обратным холодильником (82 — 83 С), хорошо перемешивая в течение 5 час.

Общее количество воды в этой реакции составляет 15 ноль на 1 лоль феннлгидразнн15 сульфоната.

Реакционную смесь охлаждают до 70 С и добавляют 3 л1л воды. Водный слой отделяют, а органическую фазу разбавляют дополнитель,но 12,5 лил воды. Смесь затравливают, охлаж20 дают, оставляют в холодильнике на 9 час и фильтруют. Продукт промывают 2 нл холодно,."о 50%-ного трет-бутанола и водой. Трет-оутил-2-метил-5-метокси-3-индолилацетат сушат под вакуумом. Его строение устанавливают

25 анализом,и сравнением с идентичным образцом.

Для получения трет-бутил-а- (2-диметил-5этокси-3-индолил) ацетата применяют калиевую соль и-этокси фенилгидразина с трет-буЗО тил-а-метиллевулинатом.

283064

В1 !

СНС00С(СНз) z

Моли воды в реакционной смеси на моль сульфоната

Температура для образования хлоргидрата, С

Температура кипения с обратным холодильником, С рН реакционной смеси для реакции с левулинатом и-Алкоксифенилгидразинсульфонат щелочного металла

Время последней стадии, час

Время реакции, Концентрированное водное основание

ПриНС1 мер час (Конц.

Конц.

Конц.

Конц.

Без води.

Na ОН

NH4OH (СН„)., NH

КОН

NH4 ОН

16

20

16

Na

Na

Na

Na*)

К":) 70

EtO

МеО

EtO

МеО

EtO

Н

Ме

Et

Рг

Вп

3

5

5,0

3,3

3,4

3,5 ) В безводной форме.

Тираж 480

Заказ 3604/15

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример ы 2 — б. В таблице приведены различные условия процесса, применяемые для получения указанных соединений.

Примеры 2 — 4 на первоначальных реакционных смесях, которые очищались поочередно азотом и под вакуумом, в,соответствии с методикой примера 1. В примерах 3 и б вакуумная ступень опущена.

Пример 7. Трет-бутлл-а-(2-метил-5-метокси-3-индолил) ацетат. 2,58 г натрий-и-метоксифенилгидразинсульфоната (0,01 лголь) смешив пот с 10 ч. безводного трет-бутаио-.а. Смесь охлаждают до 25 С и 2 лголь безводного хлористого водорода барботируют в смесь при перемешивании. Перемешивание продолжают

25 «ас и барботируют безводный аммиак для установления рН 3,0 (устанавливается проверкой 0,1 г пробы в воде). 1,98 г трет-бутиллевулината добавляют к реакционной смеси в атмосфере азота и смесь кипятят с обратным холодильником б «ас.

Продукт выделяют, как описано в примере 1.

Пример 8. Получение а-(1-и-хлорбензоил)2-метил-5-метокси — 3 - индолил-уксусной кислоты, К перемешанной суспензии 4,9 г гидрата натрия (500 -ная масляная суспензия) в 50 мл сухого бензола добавляют в атмосфере азота раствор 18 г трет-бутил-2-метил-5-метокси - 3индолилацетата в 200 игл сухого бензола.

Смесь кипятят с обратным холодильником (80 С) до выделения теоретического количества водорода, охлаждают до 10 С и приливают по каплям, хорошо перемешивая, 15 г хлористого и-хло|рбензоила. После старения смесь вливают в 1 л 5вгго-ной уксусной кислоты. Органический слой отделяют, тщательно перемешивают с водой, бикароонатом, насыщенной солью, сушат над сульфатом магния, обрабатывают древесным углем и выпаривают до получения остатка. Этот остаток встряхивают с эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают до остатка, который затвердевает после охлаждения в холодильнике в течение ночи. Сырой продукт, кипятят с 300 лгл Скеллизольва В, охлаждают до комнатной температуры, декантируют, обрабатывают древесным углем, концентрируют до 100 лгл и оставляют для кристаллизации, Смесь 1 г трет-бутилацетата, полученного

10 описанным способом, и 0,1 г порошкоооразной пористой пластинки нагревают,в масляной бане при 210 С с магнитной мешалкой под покровом азота в течение 2 «ас. После охлаждения в атмосфере азота продукт растворяют в

15 бензоле и эфире, фильтруют и экстрагируют бикарбонатом.

Водный раствор отфильтровывают с отсасыванлем, удаляя эфир, нейтрализугот уксусной кислотой и затем слабо подкисляют разбав20 ленной соляагой клслотой. Сырой продукт (0,4 г, 47",о) перекристаллизовывают из водного этанола и высушивают в вакууме при б5 С, т. пл. 151 С.

25 Предмет изобретения

Способ получения трет-бутил-а- (2-метил-5низший-алкокси-3-индолил) ацетата или его а-низший-алкилзамещенных взаимодействием

30 низшего алкоксифенплгидразипсульфоната щелочного металла с соляной кислотой с последующей обработкой образовавшегося хлоргидрата фенилгидразина трет-бутиллевулпнатом или соответственно его а-алкилзамещен35 ным и выделением целевого продукта,известным способом, отли«ающийся тем, что, с целью упрощения процесса, последний ведут в присутствии трет-бутанола.