Способ получения r,s-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2,1- @ /-тиазола

 

Союз Соввтсних

Соцналнстнчвсинх республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗО6РЕТЕ Н ИЯ

К . АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

< 11 922109 (89) 24864(НРБ) (61) Дополнительное к авт. свяд-ву (22) Заявлено 059778 (21) 7770241/23-04 (51) M. Кл.

С 07 а 513/О4, (23) Приоритет - -. (32) 06. 07, 77 равуааретаеаыа кеепет

CCCP аа даааи язеаретекк1 к атхрытвЯ (31) 37908 (ЗЗ) НРБ (5З) У ®547,789, .. 1(088,8) Опубликовано 23. 04. 82Зюллетень _#_s 15

Дата опубликовайия описания 230432 (72) Авторы Иностранцы изобРЕтеиия атанас Георгиев Георгиев . Христо Петров Даскалов, {54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ R,S-2 3,5,6-TETPA%3PO..-6-фЕНИЛИИИДА30.t2,1-blTNA30llA

:

Изобретение кЖается способа полу чения R,S -2,3.,5,6-тетрагидро-6-фенилимидаэол 2.1-Ь) тиазола (тетрамиэол), имеющего формулу а также и его фармакологически пере . носимых солей с неорганическими и IO органическими кислотами.

Известно, что тетрамизол имеет фармакологические свойства, из-за че : го используется как мощное.антигель. минтное средство широкого спектра. ;.15

В последнее время значительно возрос . интерес к нему в. связи с открытием иммунорегулирующих свойств препарата, и его применением в терапии неоплазменных заболеваний. 20

Описаны антидепрессивное и антинергическое действия R,S""2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидаэо12,1-Ь)тиазола и его фармакологически активных солей. И

Известен ряд методов синтеза тетрамизола, где чаще всего образование тетрагидроимидазотиаэоловой систе- мы производится посредством создания связи между атомом углерода в положении 6 и атомом азота в положении 7 (формула I),.т.е. образова" . ние связи С(6). Это производится пос редством элиминирования ХУ в соедине нии с общей формулой где Х - ОН, - .Cl1 ВГ1

- NHS0 СаНi1 CH -P

- NV<. -КНСОК;

Y - водород. но может быть и

RC0 - или алкиловым радикалом

Иетод синтеза исходных соединений с общей формулой (!I) - это пятиэтап ные синтезы, для которых используются такие реагенты, как стирол, окись сти" рола, фенацилбромид, этаноламин, ази"

3 92210 ридин, боргидрид натрия. хлорангидриды неорганических кислот. тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и др.

Эти методы не имеют преимущества . перед рассматриваемыми. так как их более многоэтапная схема получеНия конечного продукта включает и неко торые соединения. которые труднодоступны. Имея ввиду укаэанные выше осам ложнения и тот факт, что раскрытие 10 азиридинового цикла в соединении, имеющем формулу

Н

I происходит не только посредством разрывания связи и (7) - С(5) (формула

I11). но и связи И(7) - .С(6) (фор- зо мула III) °

Известен метод синтеза, в котором тетрагидро-6-фенилимидазотиаэоловая система создается посредством одновременного образования связей и (4) -С(5) И и С(6) - М(7) (формула I) при взаимодействии 1-фенил- 1.2-дибромэтана и

2-аминотиазолина-2.

Недостаток этого метода - невозможность образования„ 5-фенильного зр производного рассматриваемой двукольце вой гетероциклической системы и низкий выход целевого продукта.

Известен также способ построения тетрагидроимидазотиаэоловой кольцевой системы посредством надстройки пер; воначально созданной имидазоловой кольцевой системы, Второй гетероцикл-тиазолидиновая часть молекулыполучается посредством одновременно- 4 го создания связей S(1)-С(2) и С(3)М (4) (формула 1), Недостатки этой синтетической схемы следующие: трудная доступность исход ного ключевого продукта 4-фенилимида«, 5 золидин-2-тиона; дорогой и опасный при работе амид лития - конденсирующий: агент, низкий выход конечного продукта особенно при использовании .карбо2 ната натРин под видом конденсиРУющего5в агента.

Описано 2создание тетрагидроимидазо .тиаэоловой .системы посредством цикли" зации С(3) - N (4) (формула I).

К синтетическому способу построения ; тетрагидроимидазотиазоловой:системы относится метод где гетероцикл получается посредством создания связи (1) - С(2) (Формула I). Единственной целью этого метода является использование R,S -(+)-2,3,5,6-тетрагидро-6фенилимидазо С2.1-Ь3тиаэола-посторон» него продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола.

Это осуществляют посредством превращения, физиологически неактивного

R,S -(+)-2,3,5,6-тетоагидро-б-фенилимидазо (2,1-Ь|тиазола в рацемический

R,S- 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-2-тион (Vl ) посредством многостадийной сложной и технологически трудноосуществимой схемы под воздействием тионилхлорида R 5- 1-(2-гид-.

1Ф, роксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион(Ч11)снова циклизируют до рацемической смеси тетрамиэола, Выход при этом процессе - 404 теоретичес-, кого, Ключевым промежуточным продуктом . при получении R,S-2,3,5, 6-тетрзгид"роц-6-4eHvnMe paaot:2,1-bj тиазола (I) ,является соединение RS- 1-(2-гидрокси этил)-4-фенилимидазолидин-2-тион(УП).

Метод почти неприменим в производст-.. венных условиях из-за указанных причин, Однако невозможно получение соединения R, S - 1- (2- гидрокси э тил) " 3-фенилимидазолидин-2-тиона (УП) без, предварительного получения тетрамиэола по какой- нибудь из известных схем, способ,,получения физиологически неактивных стереоизомера КЬ-(+)2,3,5,6-тетоагидро-б-фенилимидазо (.2,1-Ь1тиаэола не дает никакого рационального решения проблемы создания тетрагидроимидазотиазоловой структуры.

Белью изобретения является созда ние нового метода получения R,S-2,3

5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо- 2. 1-Ь|тиазола(тетрамизола) который бы был технологически легко осуществимым,. удобным для применения в промйшленных условиях и в то же время основывался на использовании более доступных исходных веществ(сырья), прежде всего R,S- -(2."гидроксиэтиламиноме» тил).-бензиламина (1Ч) наименование с соединения IV дано согласно номенклатурным правилам, то же самое сое-. динение может быть названо еще и

R,R-2- 12-гидроисиетиламиио)-1-фенил-этиламин), который получается из основных продуктов органического синтеза.

5 92210

11етод получения К,5-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-Ь)тиазола осуществляется при взаимодействии

R,S-L-(гидроксиэтиламинометил)-бензиламина. имеющего формулу (IV), с сероуглеродом.в водной или водно-органической среде. При этом взаимодействии получается соединение R.S-N-(2)2-гидроксиэтиламино(- 1.-фенилэтйл амид дитиоугольной кислоты, имеющее формулу

С К вЂ” СН- 1 Н2 — СН2- СН2- ОК—

1%H С уt — Сф5-СЕ-СН 7ЧН-СН2 СН2 Н д щ

l Н- =S-З

1 Н S

С,Н, СН2 "Н2 ОН вН5 ЕН -СНЯ ХНЯ СНЯ СН2 ОК

NH-С.

W ц

15 которое со своей стороны превращается в Rp -1" (2-гидроксиэтил)-4-фенил- ° имидазолидйн-2-тион,имеющий формулу

С,Н, . X- СН2-СН2-ОН

1одним из следующих способов: а) посредством термической циклизации соединения (Va) при расплавлении или в среде инертных растворителей, б) посредством химически индуциробанной циклизации соединения (Ча) с реагентами, имеющими общую формулу

В, где R обозначает низший алкиловы 1 остаток, а Х - кислотный остаток. Такими реагентами могут быть метилйодид, диметилсульфат, диэтилсульфат, бутилбромид, алкиловые сложные эфиры р.-толуолсульфоновой, метансульфоновой и фторсульфоновой кислот, в) посредством превращения соединения .(Ча) в R,S-Ч- 2-(гидр. оксиэтиламино)-1-фенил)амид-Я-алкило4О вые сложные эфиры дитиоугольной кислоты, имеющие формулу

СвН - СН вЂ” СН2-СН2-ИН-СН2СН2-ОН

ЖН С

8-R в которой R представляет алиловый, бензиловый или динамиловый остаток и последующим расплавлением соедине- 50 ния (Чб) до соединения (VII).

Этим способом, согласно варианту (в), соединение (Чll) синтезируется из соединения (IЧ) согласно следующей схеме 55

СвНз СН СН2 МН СН2 СН2 ОН+СИ2

Н2

Под видом алкилирующих агентов

R X, имеющих формулу (Чl), лучше- всего использовать алилбромид„ бензилбромид пропаргилбромид и циамилбро> мид. Предпочтительно указанные выше реакции осуществлять в водной, водноалкогольной или алкогольной среде. Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединения (Vl1) с различными кислотными агентами, такими как полифосфорная кислота или ее сложные эфиры, двупятиокись

Фосфора, концентрированная серная кислота, соляная кислота или смесь указанных уже веществ, при повышенной температуре получается R,S --2,3,(,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-Ь) тиазол, имеющий формулу (1) Согласно предпочтительному варианту тетрамизол получается при взаимодействии соединения (IV) с сероуглеродом, расплавлении полученного соединения (Va), превращении его в

R, S -1- (2- гидроксиэтил) - 4-фенилимида- . золидин-2-тион (Vll) и его циклизации, в среде соляной кислоты. Так,предлагаемый метод дает возможность новым незнакомым и очень простым

1 способом непосредственно получить физиологически применимую соль R,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазол (2,1-btтиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид), Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевого промежуточного продукта Р,S- 1-(2-гидроксиэтил )-4-фенилимидазолиди2-тиона (Чll), который получается со значительно лучшими качественными показателями, например температура плавления, согласно изобретению на

10 выше, чем отмеченная в указанном

7 92210, выше методе. Это существенное преимущество объясняет и количествен-. ный выход тетрамизола, а также и его очень, высокие качественные показатели ° Таким способом отпадает необходимость применения специальных методов. очистки целевого продукта.

Метод, согласно изобретению представляет новый рентабельный способ превращения Я,З - 1-(2-гидр- 10 оксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тионв (VIl) в тетрамизол. Посредством его осуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза R,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 1з

";2,1-Ь1тиаэола (I).

Il р и м е р 1. R,S-N- l2(2-Гидр-, оксиэтиламино)-1-фенил-этил1амид дитиоугольной кислоты (Ча).

При механическом перемешивании 2в смешивают 18 г (0,10 моль) R S - -(2гидроксиэтиламинометил}-бенэиламино (IV) и 60 мл 963-ного этилового алкоголя. После получения гомогенного раствора, при температуре 40 С по 2s каплям прибавляют 11,4 г (0,15 моль ,сероуглерода . После четырехчасового кипения с обратным лабораторным холодильником отделенный осадок фильтруют и промыварт 10 мп этило- зв вого алкоголя. Выход R,Ь-Й - 2-(2-гидроксиэтиламино}-1-ôåíèëýòèë)амида дитиоугольной кислоты (Ча)-18,1 г (703 теоретического), т.пл, l36-138 С (с разложением).

Элементный анализ (И=256,38), Вычислено.Ф: С 51.52. Н 6;29.

N 10,93; S 25,01, С«Н ь М206у

Найдено,З: C 51,95; H 6,35.

)Ч 10,70; S 24,80, Пример 2. Я,5-1-(2-Гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (VlI). .Циклизация посредством расплавленного соединения (Ча).

Нагревают на масляной бане при

150 С 97 г (0,38 моль) R,S+-(2-гидроксиэтиламино)- 1-фенилэтил),амида дитиоугольной кислоты в продолжение

4 ч. После этого к охлажденному до

204 C расплаву прибавляют l20 мл метиленхлорида, Полученный раствор фильтруют, Фильтрат экстрагируют 120 мл

103-ной гидроокисью калия, промывают

120 мл соляной кислоты(1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают водой до рН=5 и сушат над сульфатом натрия, После отгонки растворителя получают 42 r Я.S-1-(2-гидроксиэтил;. °

9 8 -4-фенилимидазолидин-2-тиона (Vll) с т,пл. 91 934С Выход - 503 теоретического.

Пример 3. R,S-1-(2-Гидроксиэтил )-4-фенилимидазолидин-2-тион (Vll )

Циклизация с диметилсульфатом, К 100 мл 53-ного водного раствора едкого натра прибавляют 25,6 r (О, 10 моль) RP -:4- 2-(2- гидроксилтилвмино)-1-фенилэтил амида дитиоугольной

Кислоты (Ча). -После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную . поверхность, фильтрат охлаждают до температуры " 54С. при которой по каплям при" бавляют 13 г (0,10 моль) диметилсульфата, причем реакционную смесь перемешивают механически. Получают смолистообразную массу и верхний водный слой. Водный слой отдекандируют, а смолистообразную массу растворяют в метиленхлориде, После сушки ме»иленхлоридного раствора сульфатом натрия и полной отгонки метиленхлорида получают 10, 4 г R,S - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона (Vill).

После перекристаллизации сырого продукта из бутилацетата получают R.S-.-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидаэолидин-2-тион (Vll). с т.пл. 91-93 С.

Выход - 474 теоретического.

Пример 4. R.S-l-(2-гидрокси" этил) -4" фенилимидазолиди н- 2-тион (Ч1 I )

Циклиэация с н-бутилбромидом.

В 100 мл воды суспендируют 25,6 г (0,10 моль) R.S -И -(2-(2-гидроксиэтиламино)- 1-фенилэтил) амида дитиоуголь:ной кислоты (Ча). Суспензию прибавляют к .159 мл 53-ного водного раствора едкого натра, Полученный раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату добавляют 16,5 г (0,12 моль) бутилбромида при 50 С. После четырехчасового перемешивания добавляют 100 мл метиленI хлоридный слой отделяют, сушат, после чего растворитель полностью отгоняют. Полученный, сырой RP - 1-,(2-гидр,оксиэтил -4-фенилимидазолидин-21

-тион (VII)-10. 7 г перекристаллизо-!

4 вывают иэ бутилацетата. Т.пл. 91-93 C

Выход -48.2Ф теоретического.

Пример 5, R,S - Ч-Ã2-(2-Гидроксиэтиламино1-1-фенилэтил) амид-S-алилэфир дитиоугольной кислоты (Чб)

Суспензию прибавляют к 150 мл

53-ного водного раствора едкого натра, Полученный раствор фильтруют через

9 .10 ляют сульфат натрия для сушения.. После испарения мезитилена при пониженном давлении . получают 12 г R,S2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо,2, 1-Ь1тиазола (1). Т.пл. перекристаллизованного иэ циклогексана про1 дукта - 90-92 С. Выход - 58 53 теоретического.

Пример 10. R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-б-фенилимидазоР,1-bjтиазол гидрохлорид (1). Циклодегидратация с серной кислотой.

К 196 г (2 моль)охлажденной до

-5oC серной кислоты добавляют 22,2 г (0,10 моль) R,S-1-(2-гидроксиэтил"4-фенилимидаэолидин-2"тиона (Vill), 9 92210 асбестово-целлюлозную поверхность, К фильтрату прибавляют 14,5 г(0.12 моль) алилбромида. Смесь перемешивают в продолжении часа при комнатной температуре. После этого к ней прибавляют

100 мл, метиленхлорида, при этом выделяют кристаллы, которые фильтруют.

Полученный k,S-N (2-(2-гидроксйэтил-: амино)- 1-фенилэтил)амид«Ь-алилэфир дитиоугольной кислоты - 8,7 г имеет -10 т.пл. 124-126 С. Выход -323 теоретического

ИК-.спектр: суспензия в нуйоле kiCH=CHg.) 1625 см " .

Элементный анализ (И 282.42) 1э

Вычислено. Ь С 55,31;.Н 6,38; и 9,92;.5 22,69. С Н,!!, Му(6, Йайдено, 3: С 55,01 H 6,70! М 10.20; S 22.93 ° .

Пример 6. R,S- 1-(2-Гидроксй- 2в этил)-4-фенилимидазолидин-2-тион (Vl1), Циклиэация посредством расплавления .соединения (Чб). . В продолжении 2 ч нагревают 8,7 r .. (0>032 моль) R.S Ч - (2-(2-гидроксиэтили амино) - 1-фенилэтил) амид-5 -алилэфира - дитиоугольной кислоты (Чб) при 150 С.

После охлаждения смеси до комнатной температуры прибавляют 50 мл.метиленхлорида и раствор фильтруют через. j!! асбестово-.целлюлозную поверхность. фильтрат промывают. первоначально 25 йл

103-ного водного раствора едкого.натра,после этого .25 мл водного раствора. . соляной кислоты (1: 3) и в конце 50. мл „: з воды до раб. Иетйленхлоридный..wctракт сушат сульфатом натрия..После отгонки метилвнхлорида получают 2 47 г сырого !1,Ь - 1-.(2-гидроксиэтил -4-фенилимидаэолидин-2-тиона (Ч!1),ò.ïë. 91-.

93 С. Выход - 3М теоретического.

Пример . 7.:R S -2.3,5.6-Тетрагидро-б-фенилимидазоr2,1-Ь1тиазол гидрохлорид. Циклодегидратация с соляНоА кислотой, .. . : : лз

При механическом перемешиванйи растворяют 11,2 r.(0,05 моль) R.S - .

-1-,(2-гидроксиэтил) 4-фенилимидазол-. .идин-2-тиона .(Vll). в 100 мл соляной кислоты. Реакционную смесь нагрева-: ют при кипении с обратным холодиль« ником в продолжении 3 ч,после .чего растворителЪ отгоняют под уменьшен-.. ным давлением. Полученный .сырой про дукт суспендируют в 40 мл изопропанола и фильтруют, Выход R,S --2,3,5,6 SS -тетрагидро-6-фенилимидазо 2, 1-b1 тиазол гидрохлорида- 11,6 г с т ° пл.

256-258 С количественный, Пример 8. R,S-2,3,5,6-Тетрагидро-6-фенилимидаэо 2, 1-Ь) тиазол (l).

Циклодегидратация с полифосфорной кислотой.

К 8,9 r (0,04 моль) мелко размельченного R,S 1-(2-гидроксиэтил)-4»

-фенилимидазолидин-2-тиона (Vll) добавляют 200 мл полифасфорной кислоты. Реакционную смесь нагреваютпри 150 С в продолжение 6 ч, после чего выливает на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды.. Кислую смесь алкализируют 453-ным водным раствором едкого натра до рН 11,1 !!!елочный раствор экстрагируют в 3 раза каждый раз 200 мл метиленхлорида. После отгонки растворителя получают 2 r R,S- 2.3.5.6-тетрагидро-б-.фенилимидазо(2, 1-b)тиазола (.t.). Т.пл, перекристаллизованного продукта - 90-92 С. Выход - 245 теоретического.

Пример 9. R,S -2,3,5,6-Тетрагидроб-фенилимидазо 2,1-Ь)тиаэол (I), Циклодегидратация с двупятиокйсью фосфора.

При механическом перемешиаании растворяют 22,2 r (0,10 моль) R,S-.1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-.2-тиона (Vl!) в 250 мл мезитилена. После добавления 28,4 r (0,20 моль) двупятиокиси фосфора суспензию перемешивают при ИО С в продолжение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 100 мл 30ф-ного водного раствора едкого натра и органический слой отделяют от щелочного раст«.. вора. Органический слой промывают два . раза водой до нейтральной реакции. К . промытому органическому слов добав-9 12

N S

СвН5

50

11 92210

После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в продолжение 10 ч, Кислую смесь алкализируют 303-ным водным раствором едкого натра до рН=11,5, Шелочную смесь S экстрагируют 3 раза, каждый раз

100 мл метиленхлорида. Иетиленхлоридный экстракт промывают водой до нейтральной реакции, после чего сушат сульфатом натрия. После полной от- (О гонки метиленхлорида получают R,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо (2,1-Ь1тиазол ((). Сырой R,S-2,3,5,6тетрагидро-б-фенилимидазо(2,l-b) тиазол растворяют в ацетоне и осажда- 15 ют 203-ным раствором хлористого водорода в изопропаноле. Полученный R,S 2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо (2,1-Ь)тиазол имеет т,пл, 254-256.С, Формула изобретения

1, Способ получения R,S-2,3,5,6 тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-Ь1тиазола формулы

„Л или его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а- зв ю шийся тем, что R,S -aL- (2-гидроксиэтиламинометил) бензиламин формулы

СвН - СН СН -ЗН вЂ” СНг-СН2-ОН

1чН, 3S подвергают взаимодействию с сероуглеродом с образованием R,S-N-(2-(2-гидроксиэтиламино.- 1-фенилэтил) амида дитиоугольной кислоты формулы

E 40

СеНь сН-СН>-БН2- СН -СН -ОЕ

I . g

NH-С

W 1— который подвергают циклизации до

R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-.2-тиона формулы

И еНь

М вЂ” СН2- СН2-ОН который циклодегидратируют до R,S2,3,5.6-тетрагидро-б-фенилимидазо . (2,1-Ь)тиазола.

2. Способ no n.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие

R,S- (;(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина с сероуглеродом осуществляют в водной или водно-органической среде

3 ° Способ по п.2, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс осуществляют при кипении в среде этилового спирта.

4. Способ по п.i о т л и ч а юшийся тем. что R,S -Ч - (2- (гидроксиэтиламино) -1-фенилэтил|амид дитиоугольной кислоты подвергают циклизации до Р,S-1-(2-гидроксиэтил)-4фенилимидазолидин-2-тиона при нагревании, 5. Способ по и. 11 о т л и ч а ю шийся тем, что R,S+ -Р-(2-гидроксиэтиламино)- 1-фенилэтил)амид дитиоугольной кислоты циклизуют до

R,S- 1-(2-гидроксиэтйл) -4-фенилимидазолидин-2-тиона при нагревании в среде органических растворителей.

6. Способ по и 1, о т л и ч а юшийся тем, что R,S Ne (2-(7--гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил1амид дитиоугольной кислоты циклизуют до

R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона посредством промежуточного S-алкилирования в щелочной среде с алкилирующими агентами формулы RX, где R обозначает низший алки ловый радикал с количеством углеродных атомов 1-4, Х - кислотный остаток, 7. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что Р,S-Й- 2-(2гидроксиэтиламино) -1-фенилиэтил(амид дитиоугольной кислоты алкилируют, алкилирующими агентами формулы R X, где R - углеводородный радикал алилового, пропаргилового или бензилового типа, X - галоген до получения

R,S É -(2-(2»гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил)амид-S -алкилэфиров дитиоуголь ной кислоты, которые при нагревании циклизуют до R,S- 1-(2-гидроксиэтил—

-4-фенилимидазолидин-2-тиона, 8, Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что циклодегидратация R,S - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилими дазолидин-2-тиона до тетрамизола происходит при кипении в среде соляной кислоты,.причем непосредственно выделяется тетрамизол-гидрохлорид.

9. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что циклодегидратацию R,S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде полифосфорной кислоты или ее сложных эфиров.

10,Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что циклодегидра13 922109 14 тацию,R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-ФЬ- мизола осуществляют в среде коннилимидазолидин-2-тиона до тетрами- центрированной серной кислоты. зола осуществляют при нагревании в 12, Спосо6 по и; 1, о т л и ч а юсреде ийертных органических раствори. ш „ и с я тем, что циклодегидратацию телей в присутствии двупятиокиси Фос- 3 R S s (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидафора. золидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде сме

11. Способ по и. 1, о т л и ч а- сей циклодегидратирующих агентов, ю шийся тем, что циклодегидра- . например полифосфорной кислоты и со, тацию R,S- I-(2-гидроксиэтил)-4- . ляной кислоты, концентрированной сер фенилимидазолидин-2-тиона до тетра- чой кислоты и двупятиокиси фосфора, Составитель Г.Жукова

Редактор Г.Волкова .Техред H. Тепер Корректор С.Шекмар

Заказ 2496/32 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва,N-35, Раушская наб.,д.4/5

ФЮ Ю ° В

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4