Способ получения производных 1-фенил-2-аминоэтанола в свободном виде или в виде соли

 

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социаттистичесиих

Ресаубттн (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.01.80 (21) 2865804/23-04 (23) Приоритет - (32) (5I ) М. Кл.

C 07 С 93/06 (33) СССР

Опубликовано 07.07-82. Бюллетень J% 2g

Дата опубликования описания07.07.82 по делам кзевретеикк и-аткрытий (53) УДК 547. 233. .07(088.8) Иностранец

Джерайнт Джоунс (Великобритания) .(72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед - (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛ-2-АМИНОЭТАНОЛА В СВОБОДНОМ ВИДЕ

ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенил-2-аминоэтанола, обладающих противовоспалительным действием.

Известно, что некоторые 1-фенокси-3- (((ациламино} -алканоиламино1.-алкиламино )-пропан-2-оловые производные обладают фармакологическим действием (1 3.

Целью изобретения является расширение арсенала производных 1-фенил-2-аминоэтанола, обладающих фармакологическим действием.

Указанная цель достигается способом получения 1-фенил-2-аминоэта. нольных производных формулы

g СН(ОН} И,) АНСИ и А HH(C0 1ч"}и@) (I) где R - радикал Чбщей формулы го

Гесударетееквые кемктет (31) 2 где Ч(/" - алканоилокси с 1-12 углеродными атомами;

Ф и% - не могут быть одинаковыми и обозначают водород или алканоилокси с 2-12 углеродными атомами, А - прямая связь или метиленовый двухвалентный радикал, или же

R - фенил, 2-хлорфенил или 3,5-дихлор-4- аминофенил;

R+ и к - водород или алкильный радикал с 1-4 углеродными атомами, А" - алкиленовый двухвалентный радикал с 1-4 углеродными атомами, Y - алкиленовый двухвалентный радикал с. 1-4 углеродными атомами, возможно содержащий алкильный замести" тель (с 1-4 углеродными атомами) или бензильный заместитель; и - 1-4 а

Я вЂ” бензоил, фенилацетил или феноксиацетип возможно содержащий в кольц» заместитель, выбираемый из класса галоидов, алкилов с 1-4 углеродными атомами, алкоксилов с 1-4 углеродными атомами и трифторметила,при условии, что, в том случае, когда ть

3 942584 отлично от 1, значения в радикалах формулы COYNH могут быть одинаковы или различны, в свободном виде или в виде соли.

Способ получения соединений фор5 мулы (1 ) основан на известной реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений при комнатной температуре и pH — 4-6 f2) и заключается в обработке глиоксаля общей формулы а.со сио Я) амином общей формулы

gpss Q Д МН(СОЧМ )п < i(шо) в которой R, R, R, А, У, и и О

1 имеют указанные значения, в присутствии боргидрида щелочного металла с последующим выделением целевого про" го дукта в свободном виде или в виде соли. Восстановление проводят, например цианборгидридом щелочного металла, в частности цианборгидридом натрия, обычно в среде инертного растворителя или разбавителя, например ацетонитрила, метанола, этанола или 2-пропанола, и при температуре от -20 до 30 С. Процесс обычно проводят при величине рН, равной 4 зо или близкой к этому значению, например s присутствии уксусной кислоты.

Установлено, что соединения формулы (1 ) обладают противовоспалительным действием, вследствие чего их можно использовать для лечения местных воспалительных процессов или заболеваний, связанных с воспалением кожи у теплокровных животных.

Проти вовоспалител ьные свойства соединений формулы (! ) демонстриру- 4о ют путем проведения стандартных испытаний, включающих в себя ингибирование действия кротонового масла, индуцирующего воспаления уха мыши.

Активность индивидуальных соединений формулы (1 ) в ходе проведения этого испытания зависит от его химической структуры. Соединения формулы (1)проявляют заметную способность ингибировать воспаление при местном нане- 5о сении вещества в дозировке 0,30 мг/ухо или при значительно более низкой дозировке.

Другое стандартное иСпытание, в котором демонстрируют противовоспа- ss лительные свойства соединения формулы (1), включает в себя ингибирование контактной чувствительности уха

4 мыши, вызванное оксазолоном . Обычно соединения формулы (1 1 производят заметное. подавление воспаления в данном испытании при их нанесении на воспалительный участок в дозировке 0,6 мг/ухо или еще меньше.

Пример 1. Раствор 0,9 г 3,4-бис-(пивалоилокси)-фенилглиоксаля и 0 67 г й-(2-амино-2-метилпропил)1

-N-бензоилглицинамида в 2 мл уксусной кислоты и !0 мл ацетонитрила перемешивают 30 мин с последующей обработкой 0,34 г цианоборгидрида натрия. Затем эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего выпаривают в глубоком вакууме.

Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, и раствор 1промывают 20 мл водного раствора уксусной кислоты концентрацией 10 об.3. Водный слой экстрагируют двумя порциями по 50 мл этилацетата, а объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в диэтило" вом эфире, а затем отфильтровывают. фильтрат обрабатывают небольшим избытком свежеприготовленного раствора бромистого водорода в диэтиловом эфире.

Выпавший в осадок твердый продукт отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 0,3г 1- (3,4-бис -фивалоилокси)-фенип)-2- {2-((й -бенэоилгпицип )-ами° о1-1,1-диметипэтиламино1-этанолбоомида в виде твердого вещества с т.пл. 127-129ОС

Пример 2. Аналогично примеру

1, но с использованием соответствующего глицинамидного производства получают 1-(3,4-бис -(пивалоилокси)-фенил1-2-(2"((М-фенилацетилглицил)-амино)-l,l-pwMeTeaeTenaMwo)-этанолгидробромид с достижением 3 4-ного выхода продукта, т.пл. 145-150 С.

Найдено, 3: С 57,9; Н 6,7; И 6,1 °

С Щ4 0 ° НВг

Вычислейо, 3: С 57,8; Н 6,9; и 6,3.

Пример 3. Аналогично примеру

1, но с использованием соответствующего глицинамидного производного получают 1 -3,4-бис-(пивалоилокси)—

-фен ил)-2- (2- t (N-феноксиацетил глицил)-амино)-1, 1-диметилэтиламино -этанолгидробромид с достижением

22 -ного выхода продукта, т.пл. 124126 С.

РСО, сн

Rco<

5 94258

Найдено, ".: С 53,7; Н 7,1; Н 6,1, 4 ЗОВ НВг

ычислено, <о; С 53,6; H 6, 8; И 5, 9

Пример 4. Раствор 0,90 г 3,4-бис- (пивалоилокси) "фенилглиоксаля 5 и О, 86 г и - (2-амино-2-метилпропил)1

-й - (й- (фенилацетил ) - гли цил j - глиц и намида в 2 мл уксусной кислоты и 10 мл ацетонитрила перемешивают 30 мин, а затем обрабатывают 0,34. r цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем выпаривают в глубоком вакууме. Остаток растворяют в 60 мл этилацетата и раствор последоватепьно промывают

10/-ным по объему раствором уксусной кислоты (20 мл), 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем

20 мл насыщенного раствора хлористого натрия высушивают и выпаривают. . 20

Остаток растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором бромистого водорода по аналогии с изложенным в примере 1. Выпавшей в осадок 0,6 г сырой соли растворяют 25 в минимальном количестве метанола и очищают препаративной хроматографической обработкой на пластинках с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси метанола с хло- зо роформом в объемном соотношении 1:4„

Основной компонент, который содержит двуокись кремния, выделяют и экстрагируют метанолом. Затем экстракты фильтруют и выпаривают. Остаток раст-з воряют в диэтиловом эфире и раствор обрабатывают эфирным раствором бромис. того водорода. Полученную таким об4 6 примеру 1 за исключением того, что очистку соединения формулы(1)в виде свободного основания проводят хроматографичес кой обработкой сырого свободного основания (полученного выпариванием этилацетатных экстрактов) на хроматографическом силикагеле (с размерами частиц 0,04-0,063 мм) (80-100 вес. ч./ч. свободного основания) с использованием хлороформа, который содержит 1-5 об. ; метанола в качестве элюента. Полученное таким образом и очищенное свободное основание затем растворяют в минимальном объеме хлороформа и подкисляют эфирным раствором бромистого водорода (или хлористого водорода в зависимости от необходимости), а образовавшуюся смесь выпаривают с получением соединения формулы (1) в виде его гидробромида или гидрохлорида.

Характеристики полученных соединений сведены в таблицах 1-4.

В табл. 1 приведены примеры 5-14, где R" - 3,4-бис -(пивалоилокси)-фенил.

В табл. 2 приведены примеры 15-17, где R - 3,5-бис-(пивалоилокси)-фенил.

В табл. 3 приведены примеры 18-24, где К" - радикал общей формулы разом соль кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 0,1 г 1- (3,4-6ис -(пивалоилокси, -фенил)-2-(2-((й-бензоилглицил)-глициламино)-1,1-диметилэтиламино)-этанолгидробромида в виде твердого продукта, т.пл. 110-115ОС, Найдено, 3: C 55,8; H 7,3; М 7,6

С 4Н М 08-HBr

Вычислено, 3: С 55,8, Н 6,8; М 7,6.

Пример ы 5-30 ° С использованием соответствующего глиоксаля формулы (Ill ) и амина формулы 1 (A метилен; R и R - метилы ) аналогично l

В табл. 4 приведены примеры 25-30.

Пример 31. Аналогично примеру 4 получают 0,25 r 1-(3,4-6ис- (пивалоилокси) -фенил)-2- j2-((И -фенилацетилглицил -амино)-этиламино)-этанолгидробромида в виде твердого продукта т.пл. 146- 148 С.

Вычислено, 3: С 55,0; Н 6,7; И 6,4 .

Н и О HBr HqO айдейо, 3: С 54,6; H 6,5; Й6 4 °

Исходя из 0,9 г 3,4-бис пивалоилокси )-фенилгилоксаля и 0,636 г

М - (2-амино-этил)- 8+ (фенилацетил)-глицинамида ).

9 2584

Пример (СО Y° ИН)п

Таблица i

Физические характери стики

СО Ph

СОСН С Н йн (5-Ала нил ) ф -Аланил

СО Сн<Р1

СО СНСН ИН СО-Ph с -Аланил

СО-CH@Ph

g-Аланил

С0 CH<0Ph

10 о -Аланил

СО Ph

СО СН/CH Ph/ О. Р

/NH (cL"фенилаланил) 13

СОСН ИН-Сох снснфн (Глицил с(-аланил) СО Ph

14 СО CHCH@NH)(СО-Ph х СОСН1ИН (aL-аланил глицил) 1

12 (CQCH

Т. пл. 122-127 С

Вычислено, i:Ñ 58,4;

H 9; N 6,1

СЫН4 И 0 НВг

Найдено, 3: С 58,1;

H7,1, N5,8

T.nn 110 112ас

Вычислено, Ф: С 53,5;

H72, й5,8

С, 4Р О,. НВг . 2НоО

Найдено,

Н 6,5; N 5,7

Т.пл, 111-113 С

Вычислено, 3: С 50,4;

Н7,6; N5,3

C3 N,0, нвr-6н о

Найдено, 4: С 50,1;

Н 7,5; N 5,7.

Т.пл. 95-98 С

Вычислено, 4: С 52,9;

/pe ОВ ° НВ г 3Н О

Найдено, 4: С 52,3;

Н 7,2; 5,6

Т. пл. 158-162 С

Вычислено, В: С 54,7>

Н 7,1; И 6,4

С З 1зО, ° Нвг Н О аидейо, Ф: С 55, 1;

Н7,0; N6,3

Т. пл. 145-150о С

Вычислено, Ф: и 5,7

С ф и О.HBr

Найдено, В: и 5,4.

T. пл. 155-158оC

Т. пл. 145-155О С

Вычислено, 3: С 56,6;

Н 6,8 и 7,7

C+4>N+08 НВr

Найдено, 4: С 52,0;

Н6,7; И7,7

Т.пл ° 152-158 С

Вычислено Ф: С 48,7.

Н68, й66, Br143

ЩВИ40В-1, 5НВг.4Н О

Найдено, : С 48,2;

Н65. N64 ° Br141.

942584 (Со. НН1„

Пример

СО. Ph

Глицил

aL -Аланил

СО-CK OPh

СО.СН<Ра

СО-СН Р

СО Ph

Глицил и -Бутил

СО CH@Ph

21 ь -Бутил

d-Аланил

П -Бутил

Изопропил

Р -Аланил

6.-Ала нил

СО -CH@OPh

СО Ph

24

Изопропил

СО CQPh

Глицил х хгли ил

Пена

d. -Фенилаланил СО. Ph

Трет.бутил Глицил

Трет.бутил ф-Аланил

Т.а б л и ц а 2

Физические характеристики

Стекло.

T. пл. 190 1 95о С

T. ïë. 105-106 С.

Вычислено, 9". С 53,6

Н 7,2; N 5,7

° ° Н Й ОВ НВг-2, 5H@0 айдено, ф! С 53,4, 7,2, и 6,0.

Т.пл. 110-111 С

Вычислено, : С 58,8

Н 6,9; Й 5,4.

С ф М О., ° HB r .2H O

Найдено, Ф: С 58,8;

Н6,9; N5,6.

Т пл 75-79оС

Свободное основание

Т.пл. 76-80 С (гидрохлорид)

Вычислено, 3: С 60,5;

7,9, И 6,2

Найдено, 4: С 60,7

Н 7,8; М 6,0.

Т.пл. 101-104 С.

Вычислено, Ф; С 54 3;

Н 7,1; М6,0.

С 4 ф О HBr ° 2Н20

Наидено, 4: С 54,5;

Н7,0; К6,0.

T.ïë. 68-78 С.

Вычислено, Ф: С 57,5;

Н7,3; N5,9

С 14" зО, НВ Н о

Наидено, 3: С 57,1, Н7,4, N6,7.

Пена

Т.пл. 72-82 С.

Вычислено, Ф: С 57,2;

Н 6,8, "+У э НВ" айдейо, 3: С 57,4;

Н71 °

942584

12

Таблица4 (C0 YNH)n

Пример R

СОСН,2РП

25 Фенил

Глицил

СОСН, Р

COCHZOPh

2- Хлорфенил Гли цил

3,5-Дихлор- Глицил

-4 -а ми нофенил

Пена

Свободное основание

СО CH@OPh

СО - CHgOPh

C0 СНрРп

Формула изобретения

3,5-Дихлор- д-Аланил

-4-аминофенил

29 3, 5-Дихлор- р-Алан ип

-4- аминофенил

30 3, 5-Дихлор- Гли цил х

-4-аминофе- хглицил нил

Способ получения производных 1-фе-40 нил-2-аминоэтанола общей формулы 1

" Н(ОН)СН М Н CR Ð Й ИН(СОЧ NH) „Q, где .И - радикал общей формулы ДЙ

3

W N где W - алканоилокси с 1-12 углерод1 50 ными атомами; А — прямая связь или метиленовый двухвалентный радикал; один из ЮРи W - водород, а другойалканоилокси с 2-12 углеродными ато" мами; или R — фенил, 2-хлорфенил

55 или 3,5-дихлор-4-аминофенил, R и R3независимо друг от друга представляют собой каждый водород или алкил

Физические характеристики

Т. пл. 130-140о С

Вычислено, 4: С 47,7;

Н 5 8, и 7 6.

С„Н,ффЭ 2НВг 0,5Н О

Наидено, 3: С 47,8;

Н 6,0; N 8,1.

Т.пл. 72 75оС

Свободное основание

Т.пл., 120-125 С.

Вычислено, 4: С 38,7;

H 5,О, N 7,8

ЩОМ404С1 - 2НВг ЗН О

Найдейо, Ж: С 36,3;

H 4,7; и 7,4; Br 27 6.

Т.пл. 165-169ОС.

Свободное основание

Вычислено 4: С 54 5

H6,1 й11,1, (, Н®й40 С1 ° 0,25Н20

Найдено, 3: С 54,2;

Н60; и 108.

Т. пл. 105-108 С

Свободное основание с 1-4 углеродными атомами; А" - алкиленовый двухвалентный радикал с

1-4 атомами углерода; Y - алкиленовый двухвалентный радикал с 1-4 углеродными атомами, возможно содержащий алкипьный (с 1-4 углеродными атомами) или бензильный заместитель;

n - 1-4; Q — бензоил, фенилацетил или феноксиацетил, возможно содержащий заместитель в ядре, выбранный из класса.галоидов, алкилов с 1-4 углеродными атомами, алкоксилов с

1-4 углеродными атомами и трифторметила, и в том случае, когда значения и отличны от 1, значения Y в радикале -(C0YNH) могут быть одинаковыми или различными, в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, глиоксаль общей формулы П

Я СО. СНО, где значения радикалов соответствуют указанным, в присутствии боргид" рида щелочного металла с последуюСоставитель И. Андрианова

Редактор Л. Авраменко Техред С.Мигунова

Корректор Г. Решетник

52, . Тираж 5

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ одписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 13 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с амином общей Формулы ф

Hgl4 CR Q A ИН (СОЧ МН ) и й, 942584 14 щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. Заявка ФРГ и 2745222, кл. С 07 С 103/76, опублик. 1976.

2. Borch R.F. Lithium Cyanohydrfdoborate à veritlle llew Reagent.J. Am. chem. Soc. 91, М l4, 3996, в 1969.