Способ получения 3-бензил-3-азабицикло-(3,1,0)-гексана

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.07. 79 (21) 2783601/23-04 (23) Приоритет — (32) 06.07 ° 78 (51) М. Кл.

С 07 D 209/52

Государственный комнтет

СССР оо демам нзобретеннй н открытнй (33) США (31) .922407 (53) УДК547.759. .07 (088. 8) Опубликовано 23.10.82, Бюллетень№ 39

Дата опубликования описания 23.10.82

Иностранец

Вилли Дитрих Коллмейер (США) (72) Автор изобретения 4

Иностранная фирма

"Шелл Интернэшл Рисерч Маатсхапий Б.В." (Нидерланды) {7! ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-БЕНЗИЛ-3-АЭАБИЦИКЛО-(3.1.0)-ГЕКСАНА

Изобретение относится к спосо1бам получения нового производного

З-азабицикло-(3.1.0) -гексана, которое может найти применение в качестве промежуточного соединения в синтезе биологически активных веществ .

В литературе широко описана реакция восстановления кетонов алюминийгидридными агентами 1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 3-бензил-3-азабицикло(3.1.0)-гексана, заключающемуся в том, что на 3-бензил-3-азабицикло-(3.1.0)-гексан-2,4-дион действуют комплексным восстановительным реагентом на основе гидрида алюминия при температуре от 0-5оС до температуры кипения реакционной среды, в результате чего обеспечивается избирательное восстановление карбонильных групп.

При этом предпочтительными восстановительными реагентами являются литийалюминийгидрид и, в особенности, натрий-бис-(2-метоксиэтокси) алюминийдигидрид или натрийалюми нийдиэтилди гидрид, Кроме того, процесс ведут при 60110о С.

Как правило, используют избытоК восстановительного реагента на основе гидрида алюминия. В зависимости от конкретного восстановительного реагента может .использоваться избыток до шестикратного, предпочтительно двукратного количества. Предпочтительно используют избыток от 10 до

40%, например 20-40%. Возможно применение любого подходящего раствори-. теля, например ароматического углеводорода, такого как толуол или эфир.

Гидридные восстановительные реагенты зачастую поставляются в виде растворов или дисперсия в жидких углеводородах. Подобные продукты могут использоваться непосредственно, если углеводород не мешает протеканию требуемой реакции, или же углеводород может быть удален. Восстановление предпочтительно проводят смешиванием реагентов и нагревом перемешиваемой смеси до умеренно повышенных температур, например 50-120" С. B

969158 лового спирта. Смесь тщательно охлаждают и фильтруют с получением неочищенного продукта (2), т.пл.90150 С. Основной побочный продукт представляет собой нециклический материал, образованный из транс-иэомера кислоты Его отделение от продукта (2) весьма затруднено. Он не мешает проведению последующего вос1 становления продукта(2, но образовы-10 вает побочный продукт, от которого продукт (3) отделяется довольно легко, стадия В (а)..

В. 3-Бензил-З-азабицикло-(3.1.0)гексан (3).

15 а) 142,3 r (0,707 моль) продукта стадии Б добавляют порциями к охлаждаемой на льду и перемешиваемой суспензии 105,6 r (1,59 моль) дисперсии 57,2% литийалюминийгидрида/мине20 ральное масло в 2000 мл тетрагидрофурана, причем температуру смеси выдерживают на уровне 15ОС или ниже этой температуры. Смесь осторожно дог водят до температуры кипения с обратным холодильником и кипятят при этой температуре в течение

4 ч, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. На протяжении 3 ч добавляют 200 мл 503-ного раствора гидроокиси натрия, а затем

30 150 мл воды. Добавляют целит и смесь. фильтруют для удаления неорганических солей. Фильтрат осушают MgS!3„ растворитель отгоняют и остаток дистиллируют а присутствии несколь35 ких капель противовспенивателя марки "Дау морнинг Антифоум А" с получением продукта (3), т.кип.73-74 С (0,01 торр). б) 63,2Ъ (0,486 моль) продукта

40 (1) добавляют порциями к 150 мл .тионилхлорида. Смесь нагревают с обПример 1. А. Получение (цис, транс) -1, 2-циклопропанкарбо новой кислоты (1) ..

После. удаления влаги перемешиваемую смесь 43,3 кг (0,01 моль)

56%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 200 мл толуола обрабатывают 10-20 мл смеси 100,1 (1 моль) этилакрилата и 122,6 г (1 моль) этилхлорацетата с последующим добавлением нескольких капель этанола. По прошествии индукционного периода около 1 ч начинается устойчивое выделение газа и тепла.

Затем осторожно добавляют каплями при охлаждении на ледяной ванне остающийся смесевой эфирный реагент для поддержания температуры реакции на уровне 30-38 С. После окончания добавления (4 ч) смесь охлаждают, промывают водой и осушают MgSO4 .Дистилляция дает диэтил- цис(транс)-1,2цнклопропандикарбонат,(1A) B виде бесцветной жидкости, т.кип.78-89 С .(0,7 торр). (Значение из литературы: 50-90О С, 1 торр) .

Оьыление 190,1 г (1,02 моль) продукта (1A) обеспечивают добавлением

116,0 r (2,90 моль) гидроокиси натрия в 780 мл воды при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч.

После удаления этанола на центробежном испарителе остающийся раствор подкисляют небольшим избытком 12 н. хлористоводородной кислоты (268 мл, 3, 3 моль) ." Результирующую смесь разгоняют до сухого остатка. Твердый остаток экстрагируют горячим этилацетатом (ЗХ500 мл). Упаривание растворителя иэ осущенных (MgS04) экстрактов дает продукт (1), т.пл ° 108128 С (c выделением газа ) °

Б. З.-Бенэил-З-азабицикло-(3.1.0)—

-гексан-2,4 дион (2) .

Смесь 128,1 r (0,984 моль) продукта (1), 100 мп воды и 105,5 г (0,984 моль) бензиламина нагревают при 180 С в течение 2 ч при одновременной отгонке воды. Затем смесь несколько охлаждают и теплую смесь медленно подают в 1000 мл изопропи45

55 натрий-би с- (2-мето к си э ток си) алюминийгидрида в бензоле, разбавленный

600 мл эфира, обрабатывают 48,7 г

60 (0,25 моль) продукта (36). Смесь перемешивают при 0 С в течение получаса и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После стояния при комнатной температуре на протяжении

65 ночи избыток гидрида металла разруслучае необходимости реагенты могут,". быть смешаны первоначально при пониженной температуре,,например при

0-15 С, а затем вместе нагреты. Полученную смесь обрабатывают водой или водным раствором основания щелочного металла для разрушения избытка восстановительного реагента и производят фильтрацию для удаления неорганических солей, а растворитель отгоняют для получения сырого требуе мого продукта, иэ которого чистый продукт может быть выделен обычными методами ° В альтернативе может оказаться полезной стадия разделения

Фаз . ратным холодильником в течение часа, затем разгоняют. Остаток дистиллируют с получением ангидрида цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты (За), т..кип. 134ОC (10 торр) . 2,14 r (0,02 моль) бензиламина осторожно добавляют к 2,24 r(0,,02 моль) продукта (За) i реакция крайне. экзотермическая. Смесь нагревают до

180 С в течение 2 ч. После охлаждения остаток перекристаллизовывается из изопропилового .спирта с получением 3-бензил-3-азабицикло(3.1.0)-гексан-2,4-диона в виде белых игл, т.пл .90-91"С (36) . Осажденный (О С) раствор 305 мл (1,09 моль) 703-ного

969158 шают осторожным добавлением холодной воды. Смесь фильтруют после добавления диатомитового кремнезема (целит). Отделяют эфирный слой и водный слой экстрагируют эфиром. Скомбинированные органические слои осушаЮт

MgSO . Эфир и 2-метоксиэтанол отгоняют при пониженном давлении с получением .продукта (3) в виде масла.

Дистилляция дает продукт (3), т.кип.

79-80 С (0,01 торр) .

Г. 3-Азабицикло- (3. 1. О) -гексан (4).

Каталитическую гидрогенизацию (2,05 г, 10%-ный палладий на древесном угле) 40,5 г (0,234 моль) не- 15 продистиллированного продукта (3), методика (б), в 150 мл этанола проводят с помощью аппарата Парра (начальное давление 4,5 ати, комнатная температура) на протяжении ночи. 20

После отфильтровывания катализатора . этанол подвергают фракционной отгонке на колонке Вигре размера 40 см.

Продукт содержит идентифицируемые (ЯМР) количества этанола. Собирают две фракции: т.кип.104-110 С, 7,78 r, чистота 84% и т.кип.110-114 С, 9,00 г, чистота 94%. Относительные количества продукта (4) и примесного этанола в этих фракциях определяют, ЯМР-анализом.

Д. З-Азабицикло-(3.1.0)-гексана гидрохлорид (5) .

82,6 г (0,476 моль) продукта (3), методика (а), в 100 мл абсолютного спирта подвергают каталитической гидрогенизации (4 г, 10%-ный палладий на древесном угле) в аппарате

Парра в течение.5 сут при комнатной температуре, причем давление водорода поддерживают на уровне 4,5 ати.

Катализатор отделяют, добавляют

39,7 мл (0,476 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты и раствор концентрируют при пониженном давлении. Последние слои водя и эта- 45 нола удаляют азеотропной дистилляцией с бензолом с получением продукта (5), т.пл.158-161 С. Аналитический образец, т.пл.161-163 С (с выделением газа), получают растиранием указанного продукта с холодным изопропанолом.

Пример 2. A. Цис.— и трансдиэтилциклопропан-1,2-дикарбоксилаты.

50-литровый стеклянный реактор, 55 оборудованный мешалкой, делительной воронкой, гнездом для термопары и холодильником, заполняют азотом. Загружают гидрид натрия (6360 г,50% в масле, 132,5 М) и трижды проьывают 40 сухим толуолом (5, 2,5 и 3 л), причем растворитель последовательно уда ляют bio фильтровальной трубке. Вслед эа добавлением сухого толуола (6 л) вводят порцию (1 л) смеси этилхлор-, 45 ацетата (16,2 кг, 132,5 М), этилакрилата (13,25 кг, 132,5 М, стабилизированного добавлением О;02% гидрохинона) и сухого толуола (12 л).

Суспензию перемешивают н добавляют абсолютный этанол (3 мл) в качестве инициатора для минимизации ичдукционного периода. Реакция начинается спустя час.

Применение охлаждения смесью иэопропанол-твердая углекислота ведет к снижению внутренней температуры до

10 С. Добавление сырья (смесь эфировтолуол) продолжают при таком расхо де, чтобы температура кубового ос-. ,татка составляла 10-20 С в случае ис,пользования охладительной ванны от

-20 до 40 С. Полное время добавления составляет 11,5 .ч и по прошествии еще 2 ч реакция по существу заканчивается .

После перемешивания на протяжении ночи содержимое охлаждают до 5 С и медленно добавляют раствор ледяной уксусной кислоты (1,5 л, 26 М) в толуоле (3 л), доводя рН до приблизительно 6. Эту смесь затем медленно добавляют при интенсивном перемеши.вании в 100-литровый сосуд, содержащий воду (12,5 л), измельченный лед (10 кг) и концентрированную хлористоводородную кислоту (4,5 л)., На протяжении этой операции поддерживается высокая кислотность.

Для целей переноса используют дополнительную 25-литровую порцию воды.

-Фазы разделяются -и органический слой промывают деминерализованной водой (10 л). Скомбинированный водный раствор повторно экстрагируют толуолом (5 л). Толуол отгоняют на центробежном испарителе при 60 C/25 мм рт.ст. с получением неочищенного продукта (27,9 кг, цис/транс отношение 75: 25) . !

Дистилляция в аппарате Клайэена дает смесь цис- и транс-диэтилциклопропан-1, 2-дикарбоксилатов, т.кип. 75-90О С при О, 5-1 мм рт.ст. (18, 08 кг, цис/транс отношение

72:28); выход 73% в расчете на исходные эфиры.

Б. Ангидрид циклопропан- 1,2-дикарбоновой кислоты (6) .

Смесь диэтилциклопропан-1,2-дикарбоксилатов (28,3 кг, цис/транс отношение 72г28, 152,5 M), муравьиной кислоты (70 л 98%-ного продукта, 1818 М) и концентрированной серной кислоты (610 мл 98%-ного продукта, 11,2 М) доводят до кипения с обратным холодильником при перемешивании в 100-литровом стеклянном реакторе.

Отгоняют этилформиат. Реакцию прекращают и оставляют охлаждаться на ночь. Для нейтрализации сернокислотного катализатора добавляют муравьи969158

Формула изобретения

65 нокислый натрий (1,7 кг, 25 М) и муравьиную кислоту отгоняют в вакууме на центробежном испарителе. На этой стадии неочищенные смесевые кислоты содержацие сульфат натрия, весят

22,7 Kl" Неочищенные кислоты растворяют в уксусном ангидриде (40 л) при

40-50 С и осуществляют дегидратационную циклизацию добавлением этого раствора к перемешиваемому уксусному ангидриду (10 л), выдерживаемому при

135 С. На это требуется 1,5 ч и реакция была "доведена", в течение еще 1 ч при 125-140 С. После охлаждения до 20 С нерастворимяй материал (сульфат натрия) удаляют фильтрацией через слой целита. Уксусную кислоту и избыток уксусного ангидрида удаляют центробежным испарением в вакууме.

Дистилляция в аппарате Клайзена, после отгонки легкокипящих фракций, дает продукт (6), т.кип.105-120 С при 0,2-1,0 мм рт.ст. (10,4 кг, 92,9 M), который легко кристаллизуется при охлаждении, т.пл.60-55 С.

Выход по стадиям ацидилиза и дегидратации составляет 85% в расчете на цис-составляюцее циклопропандиэфира. Кубовый остаток имеет вес

5,19 кг и состоит из полимерного транс-ангидрида.

В. З-Бензил-3-азабицикло-(3.1.0)-гексан-2,4-дион (7), Перемешиваемую 10-литровую реакционную колбу загружают продуктом (6), 3,37 кг, 20, 1М, и повышают температуру до 75 С. Нагрев прекрацают и осторожно добавляют бензиламин (3,22 кг, 30,1 M).. Температура растет на протяжении часа до 160 С и в этот момент загружают 2 кг. Нагрев возобновляют для поддержания температуры на 155-1650С при одновременной отгонке воды в слабом токе азота с использованием ловушки

Дина-Старка.

Добавление бензиламина завершают спустя 2 1/4 ч и реакцию *дово дят" при 175-180 C в течение еще

1 5 ч. Содержимому реактора дают возможность охлаждаться до 110 С и добавляют его при перемешивании к изопропанолу (12,5 л). После охлаждения до 10 С продукт выделяют фильтрацией. Воздушная сушка дает продукт (7), 5,44 кг, 27, 1М, т.пл.

93-95 С, что составляет выход 90% по продукту (6 ) .

Г. 3-Бензил-3-азабицикло- (3. 1. 0)гексан (8).

Облицованный стеклом реактор на

250 л с мешалкой якорного типа про.дувают и заполняют азотом. Затем загружают.натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийдигидрид (63 кг, 61,5 л, 75 вес./об.Ъ в толуоле, 212,5 М) и сухой (азеотропный) толуол (25 л) и все это доводят до 60 С. В сухом толуоле при 60 С (85 л) растворяют продукт (7)(17,1 кг, 85 M) и добавляют на протяжении 3,5 ч к восстановительному агенту без нагрева извне.

Температура растет от 60 С до .110 С за это время. Реакцию "доводят" в течение получаса при .110 С. После охлаждения до 10 С медленно вводят

10 раствор гидроокиси натрия (8,5 кг, 212,5 М) в воде (80 л); После введения первых 1,5 л выделение водорода прекращается и температуре легко регулируется на уровне 15-25 С с охлажо 5 дением водой; полное время добавления щелочи составляет 1,5 ч.

Органический слой проьывают деминерализованной водой (30 л) и скомбинированные водные слои повторно

20 экстрагируют с толуолом (10 л). Отгон растворителя на центробежном испарителе дает ьеочиценный продукт (15,48 кг).

Дистилляция в аппарате Клайзена

25 дает продукт (8), т.кип. 95-100 С при 0,2-0,5 мм рт.ст. (13,57 кг, 78,4 И), при выходе 92%.

Д. 3-Азабицикло-(3 .. 1..0)-гексан (9) °

З0 5%-ный палладий на угле (250 г) суспендируют с метанолом (1,2 л), который охлажден до . -70 С. В 10-литровый автоклав из нержавеющей стали с мешалкой якорного типа загружают продукт (8), 2,6 кг, 15,0 М, суспензию катализатора и дополнительнув порцию метанола (.4 л). Реактор закрывают, трижды продувают азотом, дважды — водородом и, наконец, доводят давление водорода до 18 ати. По прошествии 4 ч давление доводят до

28 атн и выдерживают его на этом уровне в течение ночи. Спустя 21 ч конверсия исходного материала составляет 95%.Дополнительные 4 ч реакции (всего 25 ч) дают полное исчезновение продукта (8).

Катализатор удаляют фильтрацией и промывают метанолом. Отгоняют толуол-метанольный азеотроп. Продукт (9) получают с выходом 95%. Все это, время обеспечивают атмосферу азота;

1. Способ получения 3-бензил-3-азабицикло-,(3.1.0)-гексана, о тл и ч а ю шийся тем, что 3-бензил-3-азабицикло(3.1.0)-гексан-2,4-дион восстанавливают комплексным алюминийгидридным агентом при температуре от 0-5 С до температуры кипения реакционной среды.

2. Способ по п.1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве комплексного алюминийгидридного агента используют литийалюминийгидрид, 969158

Составитель И.Бочарова

Редактор Л.Лукач Техред A.À÷ Корректор Г.Решетннк

Эакаэ 8212/82 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государствеиного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул .Проектная,4. натрий-бис- (2-метоксиэтокси) алюмннийдигидрид,, натрийалюмннийдиэтилдигидриде

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут при

60-110® С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиэе

1. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. М., Иэд-во иностр. лит., 1959, с.176177.